KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Darifenasiini on kilpaileva muskariinireseptoriantagonisti. Muskariinireseptoreilla on tärkeä rooli useissa tärkeissä kolinergisesti välitetyissä toiminnoissa, kuten virtsarakon sileän lihaksen supistumisessa ja syljen erityksen stimuloinnissa.
In vitro -tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen rekombinantteja muskariinireseptorin alatyyppejä, osoittavat, että darifenasiinilla on suurempi affiniteetti M3-reseptoriin kuin muihin tunnettuihin muskariinireseptoreihin (9- ja 12-kertainen affiniteetti M3:een verrattuna M1- ja M5-reseptoreihin ja 59-kertainen affiniteetti M3:een verrattuna M2:een ja M4:ään). M3-reseptorit osallistuvat ihmisen virtsarakon ja ruoansulatuskanavan sileän lihaksen supistumiseen, syljen tuotantoon ja iiriksen sulkijalihaksen toimintaan. Haitalliset lääkevaikutukset, kuten suun kuivuminen, ummetus ja epänormaali näkö, saattavat välittyä vaikutuksista näiden elinten M3-reseptoreihin.
Farmakodynamiikka
Kolmeen kystometriseen tutkimukseen, jotka suoritettiin potilailla, joilla oli tahdosta riippuvaisia detrusorin supistuksia, lisääntynyt virtsarakon kapasiteetti osoitti lisääntynyttä volyymikynnystä epästabiileille supistuksille ja epästabiilien detrusorin supistusten vähentynyttä esiintymistiheyttä Enablexin hoidon jälkeen. Nämä havainnot ovat johdonmukaisia virtsarakon antimuskariinisen vaikutuksen kanssa.
Elektrofysiologia
Enablexin 15 mg:n ja 75 mg:n kuuden päivän hoidon vaikutusta QT/QTc-väliin arvioitiin moniannoksisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkkeellä ja aktiivisella aineella (moksifloksasiini 400 mg) kontrolloidussa rinnakkaislääkkeellä (moksifloksasiini 400 mg) suunnitellussa rinnakkaisasetelmallisessa tutkimuksessa, johon osallistui 179 tervettä, aikuista henkilöä (44 % miehiä, 56 % naisia), jotka olivat iältään 18-65 vuotiaita. QT-väli mitattiin vuorokauden ajan sekä ennakoivassa että vakaassa tilassa. 75 mg:n Enablex-annos valittiin, koska sillä saavutetaan altistuminen, joka on samankaltainen kuin CYP2D6:n huonoilla metaboloijilla, joille annettiin suurinta suositeltua darifenasiiniannosta (15 mg) voimakkaan CYP3A4:n estäjän läsnä ollessa. Tutkituilla annoksilla Enablex ei johtanut QT/QTc-intervallin pidentymiseen missään vaiheessa vakaan tilan aikana, kun taas moksifloksasiinihoito johti QTcF-intervallin keskimääräiseen pidentymiseen lähtötilanteesta noin 7,0 sekunnin verran lumelääkkeeseen verrattuna. Tässä tutkimuksessa darifenasiinin 15 mg:n ja 75 mg:n annoksilla sydämen sykkeen keskimääräinen muutos oli 3,1 ja 1,3 bpm verrattuna lumelääkkeeseen. Kliinisissä teho- ja turvallisuustutkimuksissa sydämen sykkeen mediaanin muutos Enablex-hoidon jälkeen ei kuitenkaan eronnut lumelääkkeestä.
Farmakokinetiikka
Absorptio
Enablexin oraalisen annostelun jälkeen terveillevapaaehtoisille darifenasiinin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noinseitsemän tuntia moninkertaisen annostelun jälkeen, ja tasaantuneet pitoisuudet plasmassa saavutetaan kuudentena päivänä annostelusta. Enablex 7,5 mg:n ja 15 mg:n depottablettien keskimääräinen (SD) vakaan tilan aikakäyrä on esitetty kuvassa 1.
Kuva 1 : Keskimääräinen (SD) vakaan tilan darifenasiinin plasmapitoisuus-aikaprofiili Enablex 7.5 mg ja 15 mg terveillä vapaaehtoisillaSisältää sekä CYP2D6 EM:t että PM:t*
*Sisältää 95 EM:tä ja 6 PM:ää7.5 mg:n osalta; 104 EM:ää ja 10 PM:ää 15 mg:n osalta.
Yhteenveto Enablex 7,5 mg:n ja 15 mg:n depottablettien keskimääräisistä (keskihajonta, SD) vakaan tilan farmakokineettisistä parametreista CYP2D6:n EM:ssä ja PM:ssä on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3: Keskimääräiset (SD) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Enablex 7.5 mg ja 15 mg Extended-Release Tablets Based onPooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Plasmapitoisuuden ja aikakäyrän alapuolinen pinta-ala 24h:n aikana; Cmax = Suurin havaittu pitoisuus plasmassa; Cavg = Keskimääräinen pitoisuus plasmassa vakiintuneessa tilanhetkessä; Tmax = Cmax:n esiintymisaika; t½ = Lopullinen eliminaation puoliintumisaika.EM:n ja PM:n osalta . |
|||||||||||
Enablexin keskimääräisen oraalisen biologisen hyötyosuuden EM:ssä vakiintuneessa tilassa arvioidaan olevan 15 % ja 19 % 7,5 mg:n ja 15 mg:n tablettien osalta.
Ruoan vaikutus
Enablexin kerta-annoksen antamisen jälkeen ruoan kanssa darifenasiinin AUC:iin ei vaikuttanut, kun taas Cmax-arvo suureni22 % ja Tmax-arvo lyheni 3,3 tunnilla. Ruoalla ei ole vaikutusta Enablexin moninkertaisen annoksen farmakokinetiikkaan.
Jakaantuminen
Darifenasiini sitoutuu noin 98-prosenttisesti plasman proteiineihin (pääasiassa alfa-1-happo-glykoproteiiniin). Vakaan tilan jakautumistilavuudeksi (Vss) arvioidaan 163 L.
Aineenvaihdunta
Darifenasiini metaboloituu laajasti maksassa suun kautta annostelun jälkeen.
Metaboliaa välittävät sytokromi P450-entsyymit CYP2D6ja CYP3A4. Kolme tärkeintä metaboliareittiä ovat seuraavat:
- monohydroksylaatio dihydrobentsofuraanirenkaassa;
- dihydrobentsofuraanirenkaan avautuminen;
- N-dealkylaatio pyrrolidiinitypessä.
Hydroksylaatio- ja N-dealkylaatioreittien alkutuotteet ovat tärkeimmät kiertävät aineenvaihduntatuotteet, mutta ne tuskin vaikuttavat merkittävästi darifenasiinin kliiniseen kokonaisvaikutukseen.
Metabolian vaihtelevuus
Asiakkaiden osajoukko (noin 7 % valkoihoisia ja2 % afroamerikkalaisia) on CYP2D6:n metaboloivien lääkkeiden huonoja metaboloijia (poor metabolizers, PM).yksilöitä, joilla on normaali CYP2D6:n aktiivisuus, kutsutaan laaja-alaisiksi metaboloijiksi (extensivemetabolizers, EM). Darifenasiinin metabolia PM-ihmisillä välittyy pääasiassa CYP3A4:n kautta. Darifenasiinin Cmax- ja AUC-suhteet (PM vs. EM) olivat darifenasiinia 15 mg kerran vuorokaudessa annettaessa vakiintuneessa tilassa 1,9 ja 1,7.
Ekskretoituminen
Terveille vapaaehtoisille henkilöille suun kautta annetun 14C-darifenasiiniliuoksen jälkeen noin 60 % radioaktiivisuudesta palautui virtsaan ja 40 % ulosteeseen. Vain pieni osa erittyneestä annoksesta oli muuttumatonta darifenasiinia (3 %). Darifenasiinin arvioitu puhdistuma on 40 l/h EM:lle ja 32 l/h PM:lle. Darifenasiinin eliminaation puoliintumisaika kroonisen annostelun jälkeen on noin 13-19 tuntia.
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
Muiden lääkeaineiden vaikutukset darifenasiiniin
Darifenasiinin metaboliaa välittävät ensisijaisesti sytokromi P450-entsyymit CYP2D6 ja CYP3A4. Siksi CYP3A4:n induktorit tai jommankumman näistä entsyymeistä estäjät voivat muuttaa darifenasiinin farmakokinetiikkaa .
CYP3A4:n estäjät: Lääkeaineinteraktiotutkimuksessa,kun 7,5 mg:n kerran vuorokaudessa annettava Enablex-annos annettiin tasaiseen tilaan ja sitä annettiin samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin 400 mg:n kanssa, meandarifenasiinin Cmax-arvo nousi 11,2 ng/ml:iin EM-henkilöillä (n = 10) ja 55,4 ng/ml:iin yhdellä PM-henkilöllä (n = 1). Keskimääräinen AUC nousi 143 ja 939 ng-h/ml:iin EM:llä ja yhdellä PM-koehenkilöllä. Kun Enablexin 15 mg:n vuorokausiannos annettiin ketokonatsolin kanssa, darifenasiinin keskimääräinen Cmax-arvo nousi 67,6 ng/ml:iin ja 58,9 ng/ml:iin EM-tautia sairastavilla (n = 3) ja yhdellä PM-tautia sairastavalla (n = 1). Keskimääräinen AUC nousi1110 ja 931 ng-h/ml:iin EM:llä ja yhdellä PM-koehenkilöllä.
Darifenasiinin keskimääräinen Cmax- ja AUC-arvo 30 mg:n päivittäisen annostelun jälkeen tasaantuneessa tilassa oli 128 % ja 95 % korkeampi keskivaikean CYP3A4:n estäjän, erytromysiinin, läsnä ollessa. Keskivaikean CYP3A4:n estäjän, flukonatsolin, ja 30 mg:n annos darifenasiinia kerran vuorokaudessa samanaikaisena annosteluna vakaassa tilassa lisäsi darifenasiinin Cmax-arvoa 88 % ja AUC-arvoa 84 % .
Darifenasiinin keskimääräinen Cmax- ja AUC-arvo 30 mg kerran vuorokaudessa annosteltuna vakiotilassa oli 42 % ja 34 % korkeampi, kun läsnä oli simetidiini, joka on sekamuotoinen CYP P450 -entsyymin estäjä.
CYP2D6-estäjät: Darifenasiinialtistus 30 mg:n kerran vuorokaudessa tapahtuvan tasaisen tilan annostelun jälkeen oli 33 % suurempi voimakkaanCYP2D6-estäjän paroksetiinin 20 mg:n läsnäollessa.
Darifenasiinin vaikutukset muihin lääkkeisiin
In vitro -tutkimukset: In vitro ihmismikrosomitutkimusten perusteella Enablexin ei odoteta estävän CYP1A2:ta tai CYP2C9:ää kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa.
In Vivo -tutkimukset: Enablexin kliinisten annosten potentiaalia toimia CYP2D6- tai CYP3A4-substraattien estäjinä tutkittiin tietyissä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksissa.
CYP2D6-substraatit: CYP2D6:n substraatin, imipramiinin, keskimääräinen Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 57 % ja 70 %, kun läsnä oli vakaan tilan darifenasiinia 30 mg kerran vuorokaudessa. Desipramiinin, imipramiinin aktiivisen metaboliitin, keskimääräiset Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 260 %.
CYP3A4-substraatit: Darifenasiini (30 mg vuorokaudessa)yhdessä midatsolaamin 7,5 mg:n oraalisen kerta-annoksen kanssa annettuna johti midatsolaamialtistuksen 17 %:n lisääntymiseen.
Oraaliset yhdistelmäehkäisyvalmisteet: Darifenasiinilla (10 mg kolme kertaa vuorokaudessa) ei ollut vaikutusta levonorgestreelia (0,15 mg) ja etinyyliestradiolia (0,03 mg) sisältävän yhdistelmäehkäisyvalmisteen farmakokinetiikkaan.
Varfariini: Darifenasiinilla ei ollut merkittävää vaikutusta protrombiiniaikaan, kun varfariinin 30 mg:n kerta-annos annettiin samanaikaisesti varfariinin (30 mg vuorokaudessa) kanssa vakaassa tilassa.
Digoksiini: Darifenasiini (30 mg vuorokaudessa) yhdessä digoksiinin (0,25 mg) kanssa tasaisessa tilassa johti 16 %:n lisäykseen digoksiinialtistuksessa .
Farmakokinetiikka erityisryhmissä
Ikä: Potilastietojen populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti suuntauksen darifenasiinin puhdistuman pienenemisestä iän lisääntyessä (6 % vuosikymmenen välein suhteessa mediaani-ikään 44 vuotta). Kun Enablexia annettiin 15 mg kerran vuorokaudessa, darifenasiinialtistus vakaassa tilassa oli noin 12-19 % suurempi 45-65-vuotiailla vapaaehtoisilla verrattuna nuorempiin 18-44-vuotiaisiin vapaaehtoisiin.
Pediatriset: Enablexin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsiväestössä.
Sukupuoli: PK-parametrit laskettiin 22 miespuoliselle ja 25 naispuoliselle terveelle vapaaehtoiselle. Darifenasiinin Cmax- ja AUC-arvot vakaassa tilassa olivat naisilla noin 57-79 % ja 61-73 % korkeammat kuin miehillä.
Renaalinen vajaatoiminta: Tutkimus, jossa tutkittaville, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10-136 ml/min)annettiin Enablexia 15 mg kerran vuorokaudessa tasaiseen tilaan, ei osoittanut selkeää suhdetta munuaisten toiminnan ja darifenasiinipuhdistuman välillä .
Maksan vajaatoiminta: Enablexin farmakokinetiikkaa tutkittiin henkilöillä, joilla oli lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan toiminnan heikkeneminen ja joille annettiin Enablexia 15 mg kerran vuorokaudessa tasaiseen tilaan.Lievä maksan toiminnan heikkeneminen ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan.Keskivaikea maksan toiminnan heikkeneminen vaikutti kuitenkin darifenasiinin proteiinisidontaan. Kun plasman proteiineihin sitoutuminen oli korjattu, sitoutumattoman darifenasiinialtistuksen arvioitiin olevan 4,7-kertainen potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta, verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavia henkilöitä ei ole tutkittu.
Kliiniset tutkimukset
Enablex-tablettien depotvalmistetta arvioitiin sellaisten potilaiden hoitoon, joilla oli yliaktiivinen virtsarakko ja joiden oireina olivat kiireellinen virtsankarkailu, virtsankarkailuinkontinenssi ja tihentynyt virtsaamistiheys, kolmessa satunnaistetussa, kiinteäannoksisessa, plasebokontrolloidussa, monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa kaksoissokkoutetussa, 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (tutkimukset 1, 2 ja 3) ja yhdessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, annossäätöä tukevassa tutkimuksessa, joka toteutettiin usean keskuksen kesken ja jossa annostusta säädeltiin monikeskustutkimuksessa (tutkimus 4). Kaikkien neljän tutkimuksen tutkimuskelpoisuuden edellytyksenä oli, että potilailla, joilla oli ollut yliaktiivisen rakon oireita vähintään kuuden kuukauden ajan, oli vähintään kahdeksan virtsaneritystä ja vähintään yksi virtsankarkailukohtaus päivässä sekä vähintään viisi virtsankarkailuinkontinenssia viikossa. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (94 %) ja naisia (84 %), ja heidän keski-ikänsä oli 58 vuotta, vaihteluväli 19-93 vuotta. Kolmekymmentäkolme prosenttia potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Nämä ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa eri hoitoryhmissä. Tutkimusjoukkoon kuului sekä naiiveja potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa yliaktiiviseen rakkoon (60 %), että potilaita, jotka olivat saaneet (40 %).
Taulukossa 4 esitetään 7 tai 14 päivän tyhjennyspäiväkirjoista kerätyt tehotiedot kolmessa kiinteäannoksisessa lumekontrolloidussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 1059 potilasta, joita hoidettiin lumelääkkeellä, 7,5 mg:lla tai 15 mg:lla kerran vuorokaudessa Enablexillä 12 viikon ajan. Ensisijaisen päätetapahtuman, keskimääräisten viikoittaisten virtsankarkailuinkontinenssiepisodien väheneminen lähtötilanteesta havaittiin merkitsevästi kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Tiedot esitetään myös kahdesta toissijaisesta päätetapahtumasta, muutoksesta lähtötilanteesta keskimääräisten virtsaamistapahtumien määrässä vuorokaudessa (virtsaamistiheys) ja muutoksesta lähtötilanteesta keskimääräisessä tyhjennystilavuudessa virtsaamistapahtumaa kohti.
Taulukko 4: Ero Enablexin (7.5 mg, 15 mg)ja lumelääkkeen välillä viikon 12 muutoksessa lähtötasosta (tutkimukset 1, 2 ja 3)
| Tutkimus 1 | Tutkimus 2 | Tutkimus 3 | ||||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |||
| Ei. Potilaiden määrä | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | ||
| Urge inkontinenssiepisodit viikossa | ||||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | ||
| Mediaanimuutos lähtötasosta | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||
| Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | -2.4* | – | ||
| Micturitions per Day | ||||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | |
| Mediaanimuutos lähtötasosta | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 | ||
| Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – | ||
| Virtsan tilavuus tyhjennettyä virtsamäärää kohti. (ml) | ||||||||||
| Keskimääräinen perusvirtsankuljetusmäärä | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | ||
| Mediaanimuutos lähtötilanteesta | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 | ||
| Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20.1* | – | ||
| *Merkitsee tilastollisesti merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen (p alle 0.05, Wilcoxonin rank-summatesti) | ||||||||||
Taulukossa 5 esitetään tehoa koskevat tiedot annostitraatiotutkimuksesta, johon osallistui 395 potilasta, jotka saivat aluksi 7,5 mg Enablexia tai lumelääkettä vuorokaudessa ja joilla oli mahdollisuus nostaa annos 15 mg:aan Enablexia tai lumelääkettä vuorokaudessa kahden viikon kuluttua.
Taulukko 5: Enablexin (7,5 mg/15 mg) ja lumelääkkeen välinen ero viikon 12 muutoksessa lähtötasosta (tutkimus 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | ||
| Ei. of Patients T reated | 268 | 127 | |
| Urge Incontinence Episodes per Week | |||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 | |
| Mediaanimuutos lähtötilanteesta | -8.2 | -6.0 | |
| Keskiarvoero lumelääkkeeseen | -1.4* | – | |
| Micturitions per Day | |||
| Keskiarvo lähtötilanteesta | 9.9 | 10.4 | |
| Mediaanimuutos lähtötasosta | -1.9 | -1.0 | |
| Mediaanimuutos lumelääkkeeseen verrattuna | * ,8 0. – | – | |
| Vieroitettua virtsamäärää tyhjennystä kohti (ml) | |||
| Medianarvo lähtötilanteessa | 173.7 | 177.2 | |
| Mediaanimuutos lähtötasosta | 18.8 | 6.6 | |
| Mediaanimuutos lumelääkkeeseen | 13.3 * | – | |
| *Merkitsee tilastollisesti merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen (p alle 0.05, Wilcoxonin rank-summatesti) | |||
Kuten kuvioista 2 a, 2b ja 2c nähdään, Enablex 7,5 mg:lla ja 15 mg:lla kerran vuorokaudessa hoidetuilla potilailla havaittiin kahden ensimmäisen viikon aikana vähenemistä viikoittaisten inkontinenssiepisodien määrässä lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi nämä vaikutukset säilyivät koko 12 viikon hoitojakson ajan.
Kuviot 2a, 2b, 2c. Mediaanimuutos lähtötilanteesta viikoilla 2, 6 ja 12 viikoittaisten inkontinenssiepisodien lukumäärän osalta (tutkimukset 1, 2 ja 3)
