VAROITUKSET
Sisältyy osana VAROITUKSET-osiota.
VAROITUKSET
Sikiötoksisuus
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käyttö raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana heikentää sikiön munuaistoimintaa ja lisää sikiön ja vastasyntyneen sairastuvuutta ja kuolemaa. Tästä johtuvaan oligohydramnioniin voi liittyä sikiön keuhkojen hypoplasiaa ja luuston epämuodostumia. Mahdollisia vastasyntyneiden haittavaikutuksia ovat kallon hypoplasia, anuria, hypotensio, munuaisten vajaatoiminta ja kuolema. Kun raskaus todetaan, lopeta Edarbyclor mahdollisimman pian .
Chlorthalidone
Tiatsidit läpäisevät istukan esteen ja esiintyvät napanuoraveressä. Haittavaikutuksia ovat sikiön tai vastasyntyneen keltaisuus ja trombosytopenia.
Hypotensio tilavuus- tai suolavajeessa olevilla potilailla
Potilailla, joilla on aktivoitunut reniini-angiotensiinijärjestelmä, kuten tilavuus- tai suolavajeessa olevilla potilailla (esim. potilailla, joita hoidetaan suurilla diureettiannoksilla), voi esiintyä symptomaattista hypotensiota sen jälkeen, kun hoitoa on ryhdytty aloittamaan Edarbyclor-hoidolla. Tällaiset potilaat eivät todennäköisesti ole hyviä ehdokkaita aloittamaan hoitoa useammalla kuin yhdellä lääkkeellä; sen vuoksi tilavuus on korjattava ennen Edarbyclorin antamista. Jos hypotensiota esiintyy, potilas on asetettava makuuasentoon ja tarvittaessa annettava suonensisäinen infuusio normaalia suolaliuosta. Ohimenevä hypotensiivinen vaste ei ole vasta-aihe jatkohoidolle, jota voidaan yleensä ongelmitta jatkaa, kun verenpaine on vakiintunut.
Haitallinen munuaistoiminta
Edarbyclor
Valvo munuaistoiminnan heikkenemistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Harkitse Edarbyclorin käytön pidättämistä tai lopettamista, jos etenevä munuaisten vajaatoiminta ilmenee.
Azilsartan Medoxomil
Reniini-angiotensiinijärjestelmän eston seurauksena munuaistoiminnan muutoksia voidaan odottaa herkillä henkilöillä, joita hoidetaan Edarbyclorilla. Potilailla, joiden munuaistoiminta voi olla riippuvainen reniini-angiotensiinijärjestelmän toiminnasta (esim. potilaat, joilla on vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisvaltimoiden ahtauma tai tilavuusvaje), hoitoon angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjillä ja angiotensiinireseptorin salpaajilla on liittynyt oliguriaa tai etenevää atsotemiaa ja harvoin akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja kuolemaa. Samanlaisia tuloksia voidaan odottaa Edarbyclorilla hoidetuilla potilailla.
AKE:n estäjillä tehdyissä tutkimuksissa potilailla, joilla on yksi- tai molemminpuolinen munuaisvaltimoiden ahtauma, on raportoitu seerumin kreatiniinin tai veren ureatypen nousua. Atsilsartaanimedoksomiilia ei ole käytetty pitkäaikaisesti potilailla, joilla on yksi- tai molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma, mutta samankaltaisia tuloksia on odotettavissa.
Klortalidoni
Munuaissairautta sairastavilla potilailla klortalidoni saattaa saostaa atsotemiaa. Jos etenevä munuaisten vajaatoiminta tulee ilmeiseksi, kuten veren ureatypen lisääntyminen osoittaa, harkitse diureettihoidon pidättämistä tai lopettamista.
Serumin elektrolyyttitasapainon häiriöt
Tiatsididiureetit voivat aiheuttaa hyponatremiaa ja hypokalemiaa. Reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkkeet voivat aiheuttaa hyperkalemiaa. Hypokalemia on annoksesta riippuvainen haittavaikutus, joka voi kehittyä klortalidonin käytön yhteydessä. Digitaliksen samanaikainen käyttö voi pahentaa hypokalemian haittavaikutuksia. Seerumin elektrolyyttejä on seurattava säännöllisesti.
Edarbyclor lieventää klorthalidoniin liittyvää hypokalemiaa. Potilailla, joiden kaliumarvot olivat lähtötilanteessa normaalit, 1,7 % Edarbyclor-hoitoa saaneista potilaista, 0,9 % atsilsartaanimedoksomiilihoitoa saaneista potilaista ja 13,4 % klorthalidonia saaneista potilaista siirtyi alhaisiin kaliumarvoihin (alle 3.4 mmol/l).
Hyperurikemia
Klorthalidoni
Hyperurikemiaa voi esiintyä tai avoin kihti voi saostua tietyillä klorthalidonia tai muita tiatsididiureetteja saavilla potilailla.
Potilasohjeet
Katso FDA:n hyväksymät potilasmerkinnät (POTILASTIETOJA).
Kerro potilaille, että jos he unohtavat ottaa annoksen, heidän tulee ottaa se myöhemmin samana päivänä, mutta ei tuplata annosta seuraavana päivänä.
Raskaus
Kerro hedelmällisessä iässä oleville naispuolisille potilaille raskaudenaikaisen altistumisen seurauksista Edarbyclorille. Keskustele hoitovaihtoehdoista raskautta suunnittelevien naisten kanssa. Kerro potilaille, että heidän on ilmoitettava raskaudesta lääkärilleen mahdollisimman pian.
Oireinen hypotensio
Varoita potilaita ilmoittamaan huimauksesta. Neuvo potilaita, jos pyörtymistä esiintyy, pyytämään jotakuta soittamaan lääkärille tai hakeutumaan lääkärin hoitoon ja lopettamaan Edarbyclor-valmisteen käyttö.
Kertokaa potilaille, että liiallisesta hikoilusta, oksentelusta tai ripulista johtuva nestehukka voi johtaa liialliseen verenpaineen laskuun. Kerro potilaille, että heidän on neuvoteltava terveydenhuollon ammattilaisen kanssa, jos näitä oireita ilmenee.
Nonkliininen toksikologia
Karsinogeenisuus, mutageenisuus, hedelmällisyyden heikentyminen
Atsilsartaanimedoksomiilin ja kloortalidonin yhdistelmällä tai pelkällä kloortalidonilla ei ole tehty karsinogeenisuus-, mutageenisuus- tai hedelmällisyystutkimuksia. Näitä tutkimuksia on kuitenkin tehty atsilsartaanimedoksomiilille, atsilsartaanille ja M-II:lle.
Azilsartan Medoxomil
Karsinogeneesi
Azilsartaanimedoksomiili ei ollut karsinogeeninen, kun sitä arvioitiin 26 viikkoa kestäneissä siirtogeenisillä (Tg.rasH2) hiirillä tehdyissä 26 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa ja 2 vuotta kestäneissä rotilla tehdyissä tutkimuksissa. Suurimmat testatut annokset (450 mg atsilsartaanimedoksomiilia/kg/vrk hiirellä ja 600 mg atsilsartaanimedoksomiilia/kg/vrk rotalla) tuottivat atsilsartaanille altistumisen, joka on 12- (hiiret) ja 27-kertainen (rotat) ihmisen keskimääräiseen atsilsartaanialtistukseen verrattuna, kun otetaan huomioon suurin suositeltu ihmisannos (MRHD, 80 mg atsilsartaanimedoksomiilia/vrk). M-II ei ollut karsinogeeninen, kun sitä arvioitiin 26 viikkoa kestäneissä Tg.rasH2-hiirillä ja 2 vuotta kestäneissä rotilla tehdyissä tutkimuksissa. Suurimmat testatut annokset (noin 8000 mg M-II/kg/vrk (urokset) ja 11 000 mg M-II/kg/vrk (naaraat) hiirillä ja 1000 mg M-II/kg/vrk (urokset) ja jopa 3000 mg M-II/kg/vrk (naaraat) rotilla) aiheuttivat altistumisen, joka on keskimäärin noin 30- (hiiret) ja 7-kertainen (rotat) keskimääräiseen altistumiseen M-II:lle ihmisillä MRHD:n mukaisesti.
Mutageenisuus
Klortalidoni ei osoittanut potentiaalia mutageenisiin vaikutuksiin ei-sytotoksisissa pitoisuuksissa, eikä sen katsota aiheuttavan mutageenista riskiä ihmiselle.
Azilsartan medoxomil, atsilsartaani ja M-II olivat positiivisia rakenteellisten aberraatioiden suhteen kiinalaisen hamsterin keuhkojen sytogeneettisessä määrityksessä. Tässä määrityksessä rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia havaittiin aihiolääkkeellä, atsilsartaanimedoksomiililla, ilman metabolista aktivaatiota. Aktiivinen osa, atsilsartaani, oli myös positiivinen tässä määrityksessä sekä metabolisen aktivoinnin kanssa että ilman sitä. Myös ihmisen tärkein metaboliitti M-II oli positiivinen tässä määrityksessä 24 tunnin määrityksessä ilman metabolista aktivointia.
Azilsartaanimedoksomiililla, atsilsartaanilla ja M-II:lla ei ollut genotoksista potentiaalia Amesin käänteismutaatiomäärityksessä Salmonella typhimuriumilla ja Escherichia colilla, in vitro Kiinan hamsterin munasarjasolujen eteenpäin suuntautuvassa mutaatiomäärityksessä, in vitro hiiren lymfooma (tk) -geenin mutaatiokokeessa, ex vivo suunnittelemattomassa DNA-synteesikokeessa ja in vivo hiiren ja/tai rotan luuytimen mikrotumakokeessa.
hedelmällisyyden heikentyminen
Klooritalidonilla annoksella 100 mg/kg ei ollut vaikutusta rottien hedelmällisyyteen. Atsilsartaanimedoksomiililla ei ollut vaikutusta uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen oraalisilla annoksilla, jotka olivat enintään 1000 mg atsilsartaanimedoksomiilia/kg/vrk . Rottien hedelmällisyyteen ei myöskään ollut vaikutusta annoksilla, jotka olivat enintään 3000 mg M-II/kg/vrk.
Käyttö erityisryhmissä
Raskaus
Riskien yhteenveto
Edarbikloori voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käyttö raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana heikentää sikiön munuaistoimintaa ja lisää sikiön ja vastasyntyneen sairastuvuutta ja kuolemaa (ks. Kliiniset näkökohdat). Useimmissa epidemiologisissa tutkimuksissa, joissa on tutkittu sikiön poikkeavuuksia sen jälkeen, kun sikiö on altistunut verenpainelääkkeille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ei ole erotettu reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä muista verenpainelääkkeistä.
Kun raskaus havaitaan, Edarbyclor-valmisteen käyttö on lopetettava mahdollisimman pian.
Suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitua taustariskiä ei tunneta ilmoitettuun väestöön nähden. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisen epämuodostuman, keskenmenon tai muun haitallisen lopputuloksen taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnistetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.
Kliiniset näkökohdat
Sairauteen liittyvä äidin ja/tai alkion/sikiön riski
Raskauden aikainen hypertensio lisää äidin riskiä sairastua preeklampsiaan, gestationaaliseen diabetekseen, ennenaikaiseen synnytykseen ja synnytyskomplikaatioihin (esim, keisarinleikkauksen tarve ja synnytyksen jälkeinen verenvuoto). Hypertensio lisää sikiön riskiä kohdunsisäiseen kasvun rajoittumiseen ja kohdunsisäiseen kuolemaan. Raskaana olevia naisia, joilla on verenpainetauti, on seurattava huolellisesti ja hoidettava sen mukaisesti.
Sikiön ja vastasyntyneen väliset haittavaikutukset
Oligohydramnio raskaana olevilla naisilla, jotka käyttävät reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkeaineita toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella, voi johtaa seuraaviin seurauksiin: heikentynyt sikiön munuaistoiminta, joka johtaa anuriakäyttäytymättömyyteen ja munuaisten vajaatoimintahäiriöihin, sikiön keuhkojen hypoplasiaan, luuston epämuodostumiin, mukaan luettuna kallonpohjahypoplasia, verenpainehäiriöihin ja kuolemaan.
Tehdään sarjaultraäänitutkimuksia lapsiveden sisäisen ympäristön arvioimiseksi. Sikiötutkimukset voivat olla aiheellisia raskausviikon perusteella. Potilaiden ja lääkäreiden on kuitenkin oltava tietoisia siitä, että oligohydramnio saattaa ilmaantua vasta sen jälkeen, kun sikiö on kärsinyt peruuttamattomia vaurioita. Lapsia, jotka ovat kohdussa altistuneet Edarbyclorille, on tarkkailtava tarkasti hypotension, oligurian ja hyperkalemian varalta. Jos vastasyntyneillä, jotka ovat aiemmin altistuneet kohdussa Edarbyclorille, oliguriaa tai hypotensiota esiintyy, verenpainetta ja munuaisperfuusiota on tuettava. Vaihtosiirtoja tai dialyysihoitoa saatetaan tarvita hypotension kumoamiseksi ja/tai häiriintyneen munuaistoiminnan korvaamiseksi.
Klortalidoni
Tiatsidit läpäisevät istukan, ja tiatsidien käyttöön raskauden aikana liittyy sikiön tai vastasyntyneen keltaisuuden, trombosytopenian ja mahdollisten muiden aikuisilla esiintyneiden haittavaikutusten riski.
Tiedot
Tiedot eläimistä
Edarbyclor
Atsilsartaanimedoksomiilin ja klooritalidonin monoterapian turvallisuusprofiilit on määritetty erikseen. Edarbyclorin toksikologisen profiilin luonnehtimiseksi tehtiin 13 viikon toistuvan annoksen toksisuustutkimus rotilla. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että atsilsartaanimedoksomiilin, M-II:n ja kloortalidonin yhdistetty anto johti lisääntyneeseen altistumiseen kloortalidonille. Farmakologisesti välitetty toksisuus, mukaan lukien urosrottien painonnousun estyminen ja ruoankulutuksen väheneminen sekä veren ureatypen lisääntyminen molemmilla sukupuolilla, voimistui atsilsartaanimedoksomiilin, M-II:n ja klorthalidonin samanaikaisen annon yhteydessä. Näitä havaintoja lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa ei ollut toksikologisesti synergistisiä vaikutuksia.
Rotilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa ei havaittu teratogeenisuutta tai sikiökuolleisuuden lisääntymistä niiden emojen pentueissa, jotka saivat atsilsartaanimedoksomiilia, M-II:ta ja kloortalidonia samanaikaisesti emolle toksisilla annoksilla.
Azilsartan Medoxomil
Reproduktiivinen toksikologia
Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa havaittiin haitallisia vaikutuksia pentujen elinkelpoisuuteen, viivästynyttä etuhampaiden puhkeamista ja munuaisaltaan laajentumista yhdessä hydronefroosin kanssa, kun atsilsartaanimedoksomiilia annettiin tiineenä oleville ja imettäville rottia annoksina, joiden annos oli mg/m²:n tarkkuudella laskettuna 1,2-kertainen MRHD-arvoon verrattuna. Lisääntymistoksisuustutkimukset osoittivat, että atsilsartaanimedoksomiili ei ollut teratogeeninen, kun sitä annettiin oraalisesti enintään 1000 mg atsilsartaanimedoksomiilia/kg/vrk tiineille rotille (122 kertaa MRHD mg/m²:n perusteella) tai enintään 50 mg atsilsartaanimedoksomiilia/kg/vrk tiineille kaneille (12 kertaa MRHD mg/m²:n perusteella). M-II ei myöskään ollut teratogeeninen rotilla tai kaneilla annoksilla, jotka olivat enintään 3000 mg M-II/kg/vrk. Atsilsartaani läpäisi istukan ja sitä todettiin tiineiden rottien sikiöissä ja sitä erittyi imettävien rottien maitoon.
Klortalidoni
Reproduktiotoksikologia: Lisääntymistoksisuustutkimuksia on tehty rotilla ja kaneilla annoksilla, jotka ovat jopa 420-kertaisia ihmisannokseen verrattuna, eikä niissä ole ilmennyt viitteitä sikiölle aiheutuvista haitoista. Tiatsidit läpäisevät istukan esteen ja niitä esiintyy napanuoraveressä.
Laktointi
Riskien yhteenveto
Atsilsartaanin esiintymisestä ihmismaidossa, vaikutuksista rintaruokittavaan lapseen tai vaikutuksista maidontuotantoon on vain vähän tietoa. Atsilsartaania esiintyy rotan maidossa. Tiatsidien kaltaiset diureetit, kuten klortalidoni, erittyvät ihmismaitoon. Imettävään lapseen kohdistuvien mahdollisten haittavaikutusten vuoksi neuvo imettävää naista, että imetystä ei suositella Edarbyclor-hoidon aikana.
Pediatrinen käyttö
Edarbyclorin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla lapsipotilailla ei ole osoitettu.
Geriatrinen käyttö
Edarbyclor
Iäkkäillä potilailla ei tarvita annoksen mukauttamista Edarbyclorilla. Kaikista Edarbyclorilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa olleista potilaista 24 % oli iäkkäitä (65-vuotiaita tai vanhempia); 5,7 % oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa, mutta joidenkin iäkkäiden henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.
Munuaisten vajaatoiminta
Edarbyclor
Edarbyclorin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 :n pinta-ala), ei ole vahvistettu. Annoksen mukauttamista ei tarvita potilailla, joilla on lievä (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²) tai keskivaikea (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta.
Klortalidoni
Klortalidoni voi saostaa atsotemiaa.
Maksan vajaatoiminta
Azilsartan Medoxomil
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Azilsartaanimedoksomiilia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta .
Klortalidoni
Neste- ja elektrolyyttitasapainon vähäiset muutokset voivat saostaa maksakoomaa potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta tai etenevä maksasairaus.