Downin oireyhtymää aiheuttava ylimääräinen kromosomi 21:n materiaali voi johtua Robertsonian translokaatiosta. Kromosomi 21:n pitkä varsi on kiinnittynyt toisen kromosomin, usein kromosomi 14:n tai itse kromosomin pitkään varteen, kuten translokaatiokaryotyyppikuvassa näkyy.
Translokaatio Downin oireyhtymä voi olla de novo eli ei periytyvä, vaan se esiintyy yksilön hedelmöityshetkellä, tai se voi periytyä vanhemmalta, jolla on tasapainossa oleva translokaatio. Tasapainotetun translokaation kuvassa on 14/21 translokaatio kromosomien 14 ja 21 pitkien varsien välillä; muita kromosomeja ei ole esitetty. Yksilöllä on kaksi kopiota kaikesta kromosomissa 14 olevasta materiaalista ja kaksi kopiota kaikesta kromosomin 21 pitkän varren (21q) materiaalista. Johdannainen kromosomi 21, joka sisältää vain heterokromatiinia, häviää, joten yksilöllä on vain yksi kopio kromosomin 21 lyhyen varren materiaalista (21p), mutta tällä ei näytä olevan havaittavaa vaikutusta. Yksilöillä, joilla on tämä kromosomijärjestely, on 45 kromosomia ja he ovat fenotyyppisesti normaaleja. Meioosin aikana kromosomijärjestely häiritsee kromosomien normaalia erottumista. Mahdollisia kromosomijärjestelyjä ovat (ks. translokaatiokaryotyyppikuvio):
Kun ne yhdistetään toisen vanhemman normaaliin sukusoluun, ensimmäinen, neljäs ja viides sukusolu ovat letaaleja ja johtavat spontaaniin aborttiin. Toinen yhdistettynä toisen vanhemman normaaliin sukusoluun synnyttää tyypillisen lapsen. Kolmas johtaa Translokaatio Downin syndrooma -lapseen. Viimeisestä tulee translokaation kantaja, kuten vanhemmastaan.
Translokaatio-Downin oireyhtymästä käytetään usein nimitystä familiaalinen Downin oireyhtymä. Se on syynä noin 4,5 prosenttiin havaituista Downin oireyhtymistä. Siinä ei näy äidin ikävaikutusta, ja se on yhtä todennäköisesti peräisin isiltä kuin äideiltä.