Kaksi riippumatonta arvioijaa suoritti riippumattoman haun PubMed-tietokannasta 20. heinäkuuta 2018 käyttäen hakusanoja ”cgrp” AND ”cardiovascular system” OR ”cardiovascular” AND ”system”. Tämä haku tuotti 1585 tiivistelmää, jotka tarkistettiin riippumattomasti, ja artikkelit valittiin sen perusteella, että ne olivat merkityksellisiä tämän aiheen kannalta. Tutkijoiden väliset erimielisyydet tarkistettiin uudelleen ja tarvittaessa keskusteltiin kolmannen tutkijan kanssa, kunnes päästiin yhteisymmärrykseen. Jokainen kirjoittaja lisäsi tarvittaessa lisäartikkeleita omaan osioonsa. Lopullinen lähdeluettelo laadittiin omaperäisyyden ja tämän katsauksen aiheen kannalta merkityksellisyyden perusteella.
Kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi ja CGRP-reseptorit
CGRP, peptidi, jossa on 37 aminohappojäännöstä, esiintyy ihmisillä kahtena isoformina, α- ja βCGRP:nä, jotka tunnetaan myös nimillä CGRP I ja II. CACL1-geenin (kalsitoniinigeenin) vaihtoehtoinen pilkkoutuminen tuottaa, merkittävimmin keskus- ja ääreishermostossa, αCGRP:tä . CACLII-geenin transkriptio johtaa βCGRP:hen, jota esiintyy runsaimmin suolistoaistijärjestelmässä . αCGRP:llä ja βCGRP:llä on > 90 %:n homologia ihmisessä (vain kolme aminohappoa eroaa) . Siksi on loogista, että niiden biologinen aktiivisuus on samanlainen. CGRP:tä ilmentyy ääreishermostossa ohuissa myelinoimattomissa C-kuiduissa ja lukuisissa kohdissa keskushermostossa .CGRP:n synteesi ja vapautuminen voidaan laukaista aktivoimalla ohimenevän reseptoripotentiaalin vanilloidien alaryhmän jäsen 1 (TRPV1). Yksi TRPV1:n ligandeista, kapsaisiini, käytettiin ensimmäisenä osoittamaan CGRP:n vapautuminen aistineuroneista . CGRP:n synteesiä ja vapautumista välittävät kuitenkin monet tekijät, joita tutkitaan edelleen.
CGRP vaikuttaa aktivoimalla useita reseptoreita . Toimiva CGRP-reseptori koostuu kolmesta komponentista: kalsitoniinin kaltaisesta reseptorista (CLR), reseptorikomponenttiproteiinista (RCP), joka määrittelee G-proteiinin, johon reseptori sitoutuu, ja reseptorin aktiivisuutta muokkaavasta proteiinista 1 (RAMP1) . RCP yhdistää reseptorin solunsisäiseen C-proteiinivälitteiseen signaalireittiin, joka lisää syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) määrää . Kalsitoniini/CGRP-perheen peptidien ja reseptorien ajantasaistettu luokittelu ja nimikkeistö on esitetty taulukossa 1. CGRP-reseptoreita on myös ihmisen kallo- ja sepelvaltimoiden sileissä lihassoluissa . On edelleen epäselvää, onko CGRP-reseptorien ilmentymisessä eroa kraniaali- ja sepelvaltimoiden välillä, mutta toiminnalliset tutkimukset viittaavat siihen, että CGRP-reseptorien ilmentyminen on suurempaa kraniaalisissa valtimoissa. CGRP:n reseptorikomponentteja on tunnistettu myös kolmoishermosolmukkeessa, aivokuoressa, hippokampuksessa, talamuksessa, hypotalamuksessa, aivorungossa, selkäytimessä ja pikkuaivoissa . Näin ollen CGRP:llä on todennäköisesti sekä neuraalisia että vaskulaarisia vaikutuksia.
Endoteelin toimintahäiriö ja CGRP migreenipotilailla
Vaihtelevia verisuoniperäisiä mekanismeja on kuvailtu selittämään CGRP:n roolia perifeeristen verisuonikerrosten verisuonten verisuonten laajenemisessa. Useimpien kudosten sileissä lihassoluissa on havaittu NO:sta ja endoteelista riippumaton reitti, joka johtaa verisuonten relaksaatioon . CGRP:llä on kuitenkin myös kyky stimuloida NO:n tuotantoa vaikuttamalla endoteelissa sijaitsevan reseptorin kautta. Tämä endoteelista riippuvainen rentoutumisreitti johtaa cAMP:n kertymiseen ja NO:n tuotantoon endoteelin proteiinikinaasi A/endoteelin NO-syntaasi (PKA/eNOS) -signaalin välityksellä. Lopulta NO diffundoituu viereisiin sileisiin lihassoluihin ja aktivoi guanylaattisyklaasia. Tämä johtaa lopulta cGMP:n tuotantoon ja verisuonten rentoutumiseen . Endoteelin rooli migreenin patofysiologiassa on edelleen kiistanalainen. Joidenkin tutkimusten mukaan migreeniä sairastavien valtimoiden ja endoteelin toiminta on heikentynyt verrattuna muihin kuin migreeniä sairastaviin . Päinvastoin, tuoreessa tutkimuksessa on esitetty, että endoteelin osuus CGRP:n aiheuttamassa vasodilataatiossa ei ehkä ole merkittävä . Itse asiassa ihon mikrovaskulaarinen herkkyys endoteelin ja muiden kuin endoteelin luovuttajille, mukaan lukien CGRP, ei osoittanut eroa migreenipotilaiden ryhmän ja kontrollien välillä . On spekuloitu, että endoteelitasolla tapahtuvat muutokset voivat osaltaan vaikuttaa useiden sydän- ja verisuonitautien, kuten iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen, angina pectoriksen ja sydäninfarktin, lisääntyneeseen riskiin (noin 50 %), joka on havaittu useissa tutkimuksissa, joissa verrattiin migreeniä (auran kanssa) sairastavia migreeniä sairastamattomiin .
CGRP:n fysiologinen ja patologinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään
CGRP:n vapautuminen indusoi sileiden lihassolujen relaksaatiota cAMP:n lisääntymisen vuoksi ja johtaa proteiinikinaasi A:n aktivoitumiseen, joka fosforyloi ja avaa kaliumkanavat . Verisuonissa CGRP toimii erittäin voimakkaana vasodilataattorina verrattuna useisiin tunnettuihin vasodilataattoreihin, kuten histamiiniin, prostaglandiini E2:een ja substanssi P:hen . Silti CGRP:llä ei näytä olevan keskeistä roolia systeemisen verenpaineen fysiologisessa säätelyssä. Esimerkiksi CGRP:n estäminen ei vaikuta systeemiseen verenpaineeseen terveillä vapaaehtoisilla . Sydämessä CGRP paikallistuu sensorisiin hermosäikeisiin ja perifeeristen valtimoiden ympärille . CGRP:lle on erityisiä sitoutumiskohtia, jotka liittyvät adenylaattisyklaasiaktiivisuuden stimulaatioon, joka on keskittynyt enemmän eteiseen . Sekä rotilla että ihmisillä on osoitettu, että laskimonsisäinen CGRP:n anto aiheuttaa verisuonia laajentavan vaikutuksensa lisäksi positiivisia inotrooppisia ja kronotrooppisia vaikutuksia sydämeen . Fysiologisissa olosuhteissa CGRP saattaa vaikuttaa paikallisemmalla tasolla säätelemällä verisuonten reagointikykyä ja suojaamalla elimiä vaurioilta. Näin ollen CGRP:llä voi olla sydän- ja verisuonitauteja suojaava rooli. Patofysiologisissa tilanteissa, kuten hypertensiossa, on tehty ristiriitaisia havaintoja. Essentiaalista verenpainetautia sairastavilla potilailla on havaittu sekä alentuneita, kohonneita että muuttumattomia CGRP:n pitoisuuksia plasmassa. Vaikka CGRP ei näytä osallistuvan verenpaineen fysiologiseen säätelyyn, sillä on suojaava rooli verenpainetaudin kehittymistä vastaan. Se vaikuttaa pääasiassa suoraan sileisiin lihassoluihin verisuonten seinämässä, merkittävimmin mikroverisuonistossa, joka on vastuussa suurimmasta osasta perifeeristä verisuoniresistanssia ja siten verenpaineesta .
Lisäksi CGRP:n antaminen suonensisäisesti potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta, paransi sydänlihaksen supistumiskykyä ilman johdonmukaista muutosta verenpaineessa tai sydämen sykkeessä . CGRP aiheuttaa suotuisia vaikutuksia fysiologiseen sydämen hypertrofiaan auttaen sydäntä erottamaan fysiologiset, liikunnan aiheuttamat ja patologiset rasitukset toisistaan .
Lisäksi CGRP:llä voi olla tärkeä rooli iskeemisen prekonditionaation välittämisessä, ilmiössä, jossa kudos tehdään vastustuskykyiseksi pitkittyneen iskemian haitallisille vaikutuksille. Kapsaisiinin, joka saa aikaan CGRP:n vapautumisen aistihermoista, on raportoitu suojaavan sydänlihasvaurioilta iskemian ja reperfuusion seurauksena eristetyssä perfusoidussa rotan sydämessä . Lisäksi CGRP:n esikäsittely 5 minuutin ajan tuottaa merkittävän suojaavan vaikutuksen iskeemiseen sydänlihakseen, mikä näkyy sydänlihaksen parantuneena iskemian jälkeisenä toimintana, vähentyneenä kammioperäisten rytmihäiriöiden esiintyvyytenä ja heikentyneenä kreatiinifosfaattikinaasin vapautumisena . Joissakin tutkimuksissa on myös esitetty, että CGRP:n suojaava vaikutus iskemiaa vastaan voi johtua indusoidusta vasodilataatiosta . Aivojen iskemiassa se saattaa vähentää infarktialueen laajuutta, kun taas subaraknoidaalivuodon yhteydessä on näyttöä siitä, että CGRP suojaa aivojen vasospasmilta. CGRP saattaa olla suojaava myös kroonisen aivoverisuonisairauden (kuten molemminpuolisen kaulavaltimoiden ahtauman aiheuttama) ja sitä seuraavan hermovaurion ja kognitiivisen heikentymisen yhteydessä.
Sukupuolierot ja CGRP:n patofysiologia
CGRP:n plasmapitoisuudet ovat korkeammat naisilla kuin miehillä . CGRP:n kardiovaskulaarisiin hyötyihin, kuten verisuonia laajentaviin ja verenpainetta alentaviin vaikutuksiin valtimoissa ja positiivisiin inotrooppisiin vaikutuksiin sydänlihaksessa, vaikuttavat voimakkaasti naisten sukupuolihormonitasojen vaihtelut . Lisäksi sukupuolihormonireseptoreita löytyy trigeminovaskulaarisesta ja kardiovaskulaarisesta järjestelmästä, ja siksi on todennäköistä, että naispuolisten sukupuolihormonien ja CGRP:n välillä on vuorovaikutusta, mutta tarkkaa mekanismia ei vielä täysin tunneta . Eläinmalleissa naaraiden CGRP-tasot olivat korkeammat medullassa ja CLR:ää, RAMP1:tä ja RCP:tä koodaavan mRNA:n ilmentyminen kudoksissa oli vähäisempää kuin urosten, mikä viittaa siihen, että naispuolisten sukupuolihormonien vaihtelu saattaa säädellä CGRP-reseptorin synteesiä, ilmentymistä tai vapautumista trigeminovaskulaarisessa järjestelmässä. Lukuisat eläin- ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että munasarjahormonien (lähinnä estrogeenin) sykliset vaihtelut muokkaavat CGRP:tä sekä perifeerisessä että keskushermostossa . Siksi on perusteltua ajatella, että erityisesti naaraat ovat herkkiä CGRP:n salpauksen terapeuttisille vaikutuksille mutta myös haittavaikutuksille. Kliinisessä käytännössä olisi hyödyllistä tietää, onko naispuolisilla migreenipotilailla suurempi kardiovaskulaarinen lisäriski, jos heille määrätään CGRP:n monoklonaalisia vasta-aineita migreenin hoitoon. Tulevissa tutkimuksissa olisi arvioitava mahdollisia sukupuolieroja CGRP:hen ja sen reseptoriin vaikuttavien lääkkeiden hyödyissä ja haitoissa.
CGRP:n salpaaminen
CGRP-järjestelmän salpaaminen on saatu aikaan eri molekyyleillä: ei-peptidiset CGRP-antagonistit, jotka tunnetaan myös nimellä ”gepantit” (olcegepantti, telcagepantti, ubrogepantti, atogepantti), monoklonaaliset vasta-aineet CGRP:tä vastaan (eptinezumabi, fremanezumabi, galcanezumabi) ja monoklonaaliset vasta-aineet CGRP-reseptoria vastaan (erenumabi).
Gepantit ovat kliinisissä tutkimuksissa osoittaneet tehoa migreenin lievittämisessä, eivätkä ne aiheuta suoraa vasokonstriktiota. Olcegepant oli kuitenkin annettava suonensisäisesti sen vähäisen oraalisen biologisen hyötyosuuden vuoksi . CGRP:n salpaamisen tehokkuuden rohkaisemana migreenin hoidossa kehitettiin monoklonaalisia vasta-aineita, jotka pystyvät salpaamaan joko CGRP:tä tai sen reseptoria. CGRP-vasta-aineiden vaikutus alkaa hitaammin kuin CGRP-reseptoriantagonistien, mikä vastaa ajatusta niiden hitaammasta tunkeutumisesta verisuonten sileän lihaskudoksen interstitiaaliseen tilaan. Esto on ilmeinen viikon kuluttua annostelusta . Lisäksi CGRP-vasta-aineet saattavat haudata CGRP:tä jopa 1,5 kuukauden ajan .
CGRP:n eston lyhytaikaiset vaikutukset
Lyhytaikaisen CGRP:n eston kardiovaskulaarista turvallisuutta on tutkittu laajasti sekä CGRP-antagonistien että monoklonaalisten vasta-aineiden osalta. Eläinmalleissa useat ei-peptidisillä CGRP-R-antagonisteilla (olcegepant) tehdyt tutkimukset osoittivat, että lyhytaikaisella CGRP:n salpauksella ei ole vaikutuksia hemodynaamisiin parametreihin, kuten sykkeeseen, verenpaineeseen, sydämen minuuttitilavuuteen, sepelvaltimovirtaukseen tai sepelvaltimoverenvuon tai iskemian vaikeusasteeseen, havaittiin eri eläinlajeissa . CGRP-antagonismi on turvallista terveillä vapaaehtoisilla; eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että telkagepantin antaminen supraterapeuttisena annoksena ei aiheuttanut verisuonten supistumista sekä perifeerisissä että keskeisissä verisuonissa terveillä miehillä . Lisäksi tämä lääke ei vaikuttanut juoksumattoharjoitteluaikaan potilailla, joilla oli vakaa angina pectoris .
Kliiniset tutkimukset migreenin akuuttiin hoitoon annetuista suun kautta otettavista telkagepantin kerta-annoksista osoittivat, että migreenipotilailla ei ollut lainkaan kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia . Ainoastaan vähäisiä haittavaikutuksia rekisteröitiin (suun kuivuminen, uneliaisuus, huimaus, pahoinvointi, väsymys) .
Koska monoklonaalisten vasta-aineiden puoliintumisaika on pidempi (21-50 vuorokautta) kuin ei-peptidisten CGRP-antagonistien puoliintumisaika, CGRP:n salpauksen kesto on pidempi. Rotilla CGRP:tä estävät vasta-aineet estävät neurogeenistä vasodilataatiota, mikä vahvistaa näiden molekyylien roolin migreenin hoidossa, mutta vaikutusta sykkeeseen ja valtimoverenpaineeseen ei havaittu . Samanlaisia tuloksia saatiin fremanetsumabilla apinoilla, joilla arvioitiin yksittäisten tai useiden (kerran viikossa 14 viikon ajan) injektioiden vaikutusta sydän- ja verisuoniparametreihin. Merkittäviä muutoksia EKG-parametreihin, sykkeeseen ja systoliseen verenpaineeseen ei havaittu kummassakaan tilanteessa . Toisessa tutkimuksessa yli 40-vuotiaita terveitä naisia (keski-ikä 56 vuotta) seurattiin 24 viikon ajan fremanetsumabin kerta-annoksen antamisen jälkeen eri annoksina. EKG-parametreissa, sykkeessä tai verenpaineessa ei havaittu muutoksia .
Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot turvallisuudesta ja siedettävyydestä ovat rohkaisevia CGRP:n vastaisten monoklonaalisten vasta-aineiden osalta sekä episodisen että kroonisen migreenin hoidossa. Kaikissa tähän mennessä neljällä kehitetyllä monoklonaalisella vasta-aineella tehdyissä vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmennyt sydän- ja verisuonijärjestelmään liittyviä turvallisuusongelmia . On huomattava, että kliinisiin tutkimuksiin rekrytoidut potilaat olivat nuoria (ikähaarukka 18-65 vuotta, keskiarvo noin 40 vuotta), joilla ei yleensä ollut merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia. Tämän vuoksi tämän lääkeryhmän turvallisuusprofiiliin riskipotilailla on kiinnitettävä erityistä huomiota. Satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa tutkittiin erenumabin kardiovaskulaarista vaikutusta potilailla, joilla oli vakaa angina pectoris. Tutkijat arvioivat erityisesti lääkeannoksen (140 mg:n iv-infuusio) vaikutusta rasitusaikaan juoksumattotestin aikana. Juoksumattotesti ei lyhentynyt, joten he päättelivät, että CGRP-reseptorin esto ei pahenna sydänlihasiskemiaa . Yksi merkittävä kritiikki tätä tutkimusta kohtaan koskee valittua väestöä, joka koostui muista kuin migreenikuntoutujista; tiedot osoittavat, että migreenikuntoutujilla on riski sairastua sydän- ja verisuonitapahtumiin . Näin ollen CGRP:n monoklonaalisten vasta-aineiden turvallisuus migreeniä sairastavilla saattaa olla erilainen kuin väestössä yleensä. Lisäksi kyseisessä tutkimuksessa suurin osa potilaista (80 %) oli miehiä, vaikka migreeni on yleisempää naisilla. Kuten aiemmin on käsitelty, sukupuolihormonit vaikuttavat CGRP:n aktiivisuuteen verisuonten sävyyn, ja naispuolisilla migreenipotilailla on kohonnut sydäninfarktin riski , mikä mahdollisesti altistaa heidät erityiselle herkkyydelle CGRP:n salpaamiselle .
CGRP:n salpaamisen pitkäaikaisvaikutukset
Ensisäiset tutkimukset on useimmiten rajattu enintään kuuden kuukauden pituisiksi. Kun otetaan huomioon CGRP:n rooli kardiovaskulaarisessa fysiologiassa ja patofysiologiassa, tämä aikaväli ei välttämättä riitä sulkemaan pois eston vaikutuksia pitkällä aikavälillä. On vain yksi julkaistu artikkeli yli 6 kuukautta kestävästä tutkimuksesta, jossa on käytetty CGRP:n estolääkkeitä. Erenumabitutkimuksen (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) vuoden kestäneen avoimen laajennuksen jälkeen tehdyssä välianalyysissä, johon osallistui 383 koehenkilöä, joiden altistuminen oli kestänyt keskimäärin 575 päivää, raportoitiin yhdestä kuolemantapauksesta, joka koski 52-vuotiasta miestä, jolla oli jo ennestään sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöitä (verenpainetauti, hyperkolesterolemia, liikalihavuus, perinnöllinen perimätiedonantajuus), ja joka osoitti post mortem, että hän oli sairastanut vakavaa sepelvaltimoiden arteroskleroosia ja hänellä oli ollut hallusinaatioita. Juoksumattotestin aikana todettu ohimenevä liikunnan aiheuttama sydänlihasiskemia johtui sumatriptaanin käytöstä 4 tuntia ennen tapahtumaa. Kun otetaan huomioon sekoittavat tekijät, nämä haittavaikutukset eivät välttämättä liity hoitoon. Tutkimuksen rajoituksena on kuitenkin plaseboryhmän puuttuminen, mikä vaikeuttaa spontaanisti esiintyvien haittatapahtumien erottamista erenumabista johtuvista haittatapahtumista.
Kaikissa julkaistuissa lyhyt- ja pitkäaikaistutkimuksissa tutkijat eivät ole havainneet CGRP-lääkkeillä olevan verenpainetta kohottavaa vaikutusta, eikä negatiivisia vaikutuksia havaittu sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä tai pahenemisessa, vaikkakaan viimeksi mainittua asiaa ei käsitelty nimenomaisesti, erityisseurantaa ei ollut eikä ole selvää, hoidettiinko yhtään sydämen vajaatoimintapotilasta. Lisäksi aikaväli ei ehkä riitä havaitsemaan kliinistä vaikutusta elinten uudelleenmuodostukseen.
CGRP-lääkkeiden aivoverisuoniriskin osalta kaikissa tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa ei ole ilmennyt turvallisuuskysymyksiä.