Rationale for electrical stimulation of the carotid baroreflex for hypertension therapy
Kliiniset tutkimukset, jotka tehtiin 1960-luvulla, kyseenalaistivat käsityksen, jonka mukaan keskushermoston resetointi on tärkeä mekanismi, joka vähentää sympaattisen aktiivisuuden tukahduttamista verenpaineen kroonisen nousun aikana. Tällä vuosikymmenellä suunniteltiin erilaisia lääkinnällisiä laitteita, jotka aktivoivat kaulavaltimon barorefleksin stimuloimalla sähköisesti baroreseptorien afferentteja tarkoituksenaan alentaa valtimopainetta potilailla, joilla oli vaikea verenpainetauti ja joiden verenpaine ei ollut riittävästi hallinnassa lääkityksellä (Schwartz ym., 1967; Tuckman ym., 1968; Lohmeier ym., 2005a). Vaikka näistä varhaisista tutkimuksista saadut tulokset eivät olleet yhtä tarkkoja kuin nykyiset kliiniset tutkimukset, ne viittasivat siihen, että kaulavaltimon barorefleksin pitkäaikainen sähköinen stimulaatio saattaisi kroonisesti lieventää verenpainetaudin vakavuutta. Näistä rohkaisevista havainnoista huolimatta tästä lähestymistavasta verenpainetaudin hoidossa kuitenkin luovuttiin, koska tekniikka oli liian karkeaa luotettavan kestävän barorefleksiaktivaation ja kroonisen verenpainetaudin vasteen aikaansaamiseksi, erityisesti ilman haittavaikutuksia, kuten ulkoista lihas- ja hermostimulaatiota, kipua ja dysfoniaa. Lisäksi tämä oli myös ajankohta, jolloin useita uusia verenpainelääkkeitä oli tulossa lääkäreiden saataville verenpainetaudin hoitoon.
Sen jälkeen, kun nämä varhaiset tutkimukset tehtiin yli 50 vuotta sitten, verenpainetaudin hoitoon on kehitetty lukuisia lääkeryhmiä, joilla on erilaisia vaikutuksia. Kun otetaan huomioon farmakologisen hoidon todistettu menestys verenpaineen alentamisessa ja verenpainetautiin liittyvien kardiovaskulaaristen haittavaikutusten vähentämisessä, näyttäisi epäjohdonmukaiselta, että kiinnostus karotisbarorefleksin aktivointiin verenpainetaudin hoidossa on herännyt uudelleen. Tältä osin kolme tekijää on antanut sysäyksen edetä nykyisissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetään karotisbarorefleksin aktivointia verenpainetaudin hoidossa. Ensinnäkin farmakologisten hoitojen saatavuudesta huolimatta riittävän verenpaineen hallinnan saavuttavien potilaiden prosenttiosuus on edelleen sietämättömän alhainen (Chobanian ym., 2003; Calhoun ym., 2008). Riittävän verenpaineen hallinnan epäonnistuminen johtuu suurelta osin asianmukaisen lääkehoidon riittämättömyydestä ja siitä, että potilaat eivät noudata lääkehoitoa, mutta joillakin potilailla verenpaine on edelleen hallitsematon, vaikka he noudattavatkin optimaalista lääkehoitoa. Näillä potilailla on resistentti hypertensio (Chobanian ym., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun ym., 2008). Vaikka erilaisia määritelmiä on käytetty, American Heart Associationin tuoreessa lausunnossa resistentti hypertensio määritellään seuraavasti: ”verenpaine, joka pysyy tavoitteen yläpuolella huolimatta kolmen eri lääkeryhmään kuuluvan verenpainelääkkeen samanaikaisesta käytöstä”. ”Ihannetapauksessa yhden näistä kolmesta aineesta tulisi olla diureetti ja kaikki aineet tulisi määrätä optimaalisilla annosmäärillä (Calhoun ym., 2008).” Vaikka resistentin hypertension todellista esiintyvyyttä ei tunneta, se ei ole harvinaista. Tämä on verrattavissa nykyiseen parhaaseen arvioon, jonka mukaan resistentin verenpainetaudin esiintyvyys Yhdysvalloissa on 9 prosenttia (Persell, 2011). Näin ollen näillä potilailla on tarvetta uudelle hoitovaihtoehdolle verenpaineen alentamiseksi, kuten barorefleksiaktivaatiolle.
Toiseksi, nykyiset kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan barorefleksiaktivaatiohoidon (BAT) tehoa ja turvallisuutta resistentin verenpainetaudin hoidossa, eivät olisi olleet mahdollisia ilman nykyaikaisen barorefleksiaktivaatiolaiteteknologian kehittämistä. Kuten aiemmin on tarkasteltu yksityiskohtaisemmin (Lohmeier ym., 2005a), tämä nykyaikainen tekniikka on poistanut tekniset rajoitukset, joita kohdattiin varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin kaulavaltimon barorefleksin sähköistä stimulaatiota. Nykyisessä lähestymistavassa, jossa barorefleksi aktivoidaan Rheos-järjestelmällä (CVRx, Inc.), stimulaatioelektrodit istutetaan perivaskulaariseen tilaan kunkin kaulavaltimon sinuksen ympärille eikä kaulavaltimon sinushermon ympärille, kuten joissakin varhaisissa tutkimuksissa. Tämä eliminoi olennaisesti karotis-sinushermon vaurioitumisen mahdollisuuden ja todennäköisyyden aktivoida karotisrungon kemoreseptorisia afferentteja, jotka yhdessä baroreseptorikuitujen kanssa ovat läsnä karotis-sinushermossa. Sytostaattisten afferenttien aktivoitumisen odotetaan lisäävän sympaattista aktiivisuutta ja hengitystaajuutta, mikä rajoittaa barorefleksiaktivaation terapeuttista tehoa ja sekoittaa barorefleksivasteiden tulkintaa. Lisäksi varhaisissa tutkimuksissa raportoidut ongelmat, jotka liittyivät ulkopuoliseen hermo- ja lihasstimulaatioon, on ratkaistu elektrodien suunnittelussa tapahtuneilla teknisillä edistysaskelilla, jotka mahdollistavat kaulavaltimon baroreseptorien paikallisen stimulaation. Toinen rajoitus varhaisissa tutkimuksissa oli se, että barorefleksiaktivaation tasoa ja ominaisuuksia ei voitu kontrolloida johdonmukaisesti ja yksilöllisesti, koska sähkövirran syöttö elektrodeihin oli joko sisäisesti kiinteä tai ulkoinen kontrolli oli epäluotettava. Nykyisessä Rheos-järjestelmässä sisäisesti implantoitava pienoispulssigeneraattori on täysin ohjelmoitavissa ulkoisesti radiotaajuusohjauksella. Tämä mahdollistaa kontrolloidun virransyötön koko vuorokauden ajan, mukaan lukien barorefleksin aktivoitumisen räätälöityjen päivä- ja yömallien tarjoaminen. Rheos-järjestelmän toivottava ominaisuus on myös se, että verenpainereaktiot ovat annosriippuvaisia ja helposti hallittavissa. Lopuksi, implantin luonteen vuoksi tämä laitepohjainen lähestymistapa verenpainelääkehoitoon takaa potilaan noudattamisen.
Kolmanneksi, viimeaikaiset pitkäaikaiset kokeelliset tutkimukset, jotka on tehty kroonisesti instrumentoiduilla eläimillä, ovat tarjonneet vahvat fysiologiset perusteet nykyisten kliinisten tutkimusten jatkamiselle barorefleksiaktivaation tehokkuuden arvioimiseksi verenpainelääkehoidossa (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). 1900-luvun loppuun asti pääasiassa akuutteihin tutkimuksiin perustuva dogma oli, että barorefleksillä ei ole merkitystä valtimopaineen pitkäaikaisessa hallinnassa, koska se palautuu täysin vallitsevaan valtimopaineen tasoon (Cowley, 1992). Vuosisadan vaihteen tienoilla tehtiin kuitenkin useita kokeellisia havaintoja kroonisesti instrumentoiduilla eläimillä, jotka kyseenalaistivat tämän paradigman. Merkittävimmin nämä tutkimukset osoittivat barorefleksivälitteisen munuaisten sympaattisen hermoaktiivisuuden (RSNA) kestävän tukahduttamisen ja siihen liittyvän munuaisten erittymistoiminnan lisääntymisen verenpainetaudin kokeellisissa malleissa (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Kuten jäljempänä käsitellään, tällaiset pysyvät neuraalisesti välitetyt munuaisten erittymistoiminnan lisääntymiset ovat johdonmukaisia sen hypoteesin kanssa, että barorefleksin luonnollinen aktivoituminen on pitkäaikainen kompensaatiomekanismi, joka lieventää verenpainetaudin vakavuutta. Lopuksi, mikä on BAT-kysymyksen kannalta tärkeämpää, useat prekliiniset tutkimukset, joissa on käytetty Rheos-järjestelmää, ovat osoittaneet vaikuttavia pitkäaikaisia valtimopaineen alenemisia barorefleksin pitkäaikaisen aktivoinnin aikana (Lohmeier ym., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Jäljempänä käsitellään viimeaikaisista kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia sekä kliinisiä tutkimuksia edeltäneitä ja niiden aikana laajennettuja kokeellisia tutkimuksia. Kokeelliset tutkimukset ovat erityisen tärkeitä, koska niiden avulla voidaan ymmärtää perusmekanismeja, jotka välittävät paitsi barorefleksiaktivaation kroonisia verenpainetta alentavia vaikutuksia myös kardiovaskulaarisia reaktioita sympaattisen keskushermoston ulosvirtauksen tukahduttamiseen yleensä. Lisäksi selvittämällä olosuhteet, joissa voidaan saavuttaa optimaaliset verenpainevasteet BAT:lle, nämä tutkimukset ovat arvokkaita tunnistettaessa niitä potilaita, joilla on vastustuskykyinen verenpainetauti ja joilla on suurin todennäköisyys hyötyä BAT:sta.