TOIMENPITEET
Vähemmän kuin beetasalpaajia on tutkittu vuosien varrella yhtä laajasti eri sydän- ja verisuonitautipotilailla. Viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana ne ovat mullistaneet kardiologian alan, ja laaja näyttö vahvistaa niiden tehon neljässä yleisimmässä sydän- ja verisuonitautien ryhmässä: sydämen vajaatoiminta (HF), hypertensio, rytmihäiriöt ja iskeeminen sydänsairaus. Samaan aikaan on edelleen löydetty uusia BB-lääkkeiden vaikutusmekanismeja, jotka auttavat selittämään paremmin niiden selvien hyötyjen syitä.1 Nämä uudet löydöt laajentavat entisestään BB-lääkkeiden mahdollisia, mutta toistaiseksi tunnistamattomia sovelluksia kliinisissä tilanteissa.
Tässä esitellään olemassa oleva näyttö BB-lääkkeiden hyödyistä eri kliinisissä tilanteissa, näiden hyötyjen taustalla olevat vaikutusmekanismit ja nykyiset suositukset.
BETA-SALPAIMET SYDÄNVAIHEESSA
Negatiivisten inotrooppisten ominaisuuksiensa vuoksi BB-lääkkeitä pidettiin pitkään täysin vasta-aiheisina HF-potilailla. Alalla tapahtui käsitteellinen vallankumous, kun otettiin huomioon, että vallitsevan käsityksen vastaisesti BB:t voivat paradoksaalisesti olla hyödyllisiä. 2000-luvun ensimmäisellä vuosikymmenellä näillä lääkkeillä osoitettiin olevan erittäin myönteisiä vaikutuksia HF-potilailla. Sittemmin niistä on tullut kulmakivi sellaisten potilaiden HF-hoidossa, joilla on systolinen toimintahäiriö (vasemman kammion pienentynyt ejektiofraktio, ≤ 40 %; tunnetaan myös nimellä pienentynyt ejektiofraktio ). Sydämen vajaatoiminta on kuitenkin ymmärrettävä koko laajuudessaan, oireettomista potilaista, joilla on kuitenkin HF-riski – American College of Cardiology/American Heart Associationin (ACC/AHA)2 mukainen A-vaihe – oireisiin potilaisiin, joiden LVEF-arvo vaihtelee, ja jopa sairaalahoitoon joutuneisiin potilaisiin tai potilaisiin, joilla on vaikeita HF-oireita.
Sydämen vajaatoiminta, jossa on pienentynyt ejektiofraktio
Näyttö osoittaa vakuuttavasti, että BB-lääkkeet pienentävät kuolemanriskiä potilailla, joilla on HFrEF. Niiden käyttö on laajalti tunnustettu Euroopan kardiologiyhdistyksen (ESC) hiljattain antamissa kliinisiä käytäntöjä koskevissa ohjeissa.3Taulukossa 1 esitetään tärkeimmistä satunnaistetuista tutkimuksista4-10 saadut tiedot, jotka tukevat BB:iden käyttöä, sekä niiden kyky vähentää tärkeimpiä päätetapahtumia. Vaikka metoprololiin, bisoprololiin ja karvediloliin liittyy merkittäviä edullisia vaikutuksia, yhteys ei ole yhtä johdonmukainen bucindololin ja nebivololin osalta. SENIORS-tutkimuksessa (ikä > 70 vuotta, 64 %:lla rEF) nebivololi liittyi pienempään kuoleman ja sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman sairaalahoidon yhdistetyn päätetapahtuman riskiin, mutta ei pelkän kuoleman tai muiden päätetapahtumien riskiin.4 Bukindololi ei vähentänyt kuolemantapauksia BEST-tutkimuksessa, vaikka se vähensi sydän- ja verisuonitautien vuoksi tehtyjä sairaalahoitoja.5 Kolme BB-lääkettä, joista on vahvin näyttö tässä populaatiossa (metoprololi, bisoprololi ja karvediloli), liittyvät taudin etenemisen vähenemiseen, mikä käy ilmi eri tutkimuksissa havaituista alhaisemmista suoraan tautiin liittyvien kuolemantapausten (äkillinen kuolema ja HF) ja HF-sairaalahoitojen määristä.6-8
Betasalpaajien tärkeimpien kliinisten tutkimusten rakenne ja tulokset sydämen vajaatoiminnan hoidossa
| Tutkimus (y, potilaita) | Lääke, keskiarvo (mg/d) | NYHA | LVEF | Iskeeminen | Mean follow-up, mo | NYHA-luokka III/IV | NNT1 elämä1 v | kuoleman riskin väheneminen | sairaalahoidon riskin väheneminen | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Yhteensä | CV | Yksinkertainen | HK:n vuoksi | Yhteensä | HK:sta johtuen | Yhteensä | HK:sta johtuen | |||||||||||||
| KIBIS-II6 (1999, n=2647) | Bisoprololi 7.5 mg/d | III-III-IV | ≤35% | 50% | 15 | 100% | 23 | 34% | 29% | 44% | 26% | 20% | 36% | |||||||
| MERIT-HF7 (1999, n=3991) | Metoprololi 159 mg/d | II-IV | ≤40 % | 65 % | 12 | 59 % | 27 | 34 % | 38 % | 38% | 41% | 49% | 18% | 35% | ||||||
| US karvediloli10 (1996, n=1094) | Karvediloli 45 mg/d | II-IV | ≤35% | 48% | 6 | 60% | 15 | 65% | 65% | 55% | 79% | 27% | – | |||||||
| COPERNICUS8 (2002, n=2289) | Karvediloli 37 mg/d | III-IV | 25 % | 67 % | 10 | 100 % | 15 | 35 % | – | – | – | 20% | 33% | |||||||
| COMET9 (2003, n=3029) | Karvediloli 42 mg/d vs metoprololi 85 mg/d | II-IV | 35% | 51% | 58 | 51% | – | 17% | 20% | 3%, NS | ||||||||||
| BEST5 (2001, n=2708) | Bucindolol 152 mg/d | III-IV | ≤35% | 59% | 24 | 100% | – | 10%, NS | 14%, NS | 12%, NS | 15%, NS | 8%, NS | 22% | |||||||
| SENIORS4 (2005, n=2128) | Nebivololi 7.7 mg/d | II-IV | * | 68% | 21 | 40% | – | 12%, NS | 16%, NS | – | – | 4%, NS | – | |||||||
CV, kardiovaskulaarinen; HF, sydämen vajaatoiminta; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; NNT, hoitoon tarvittava määrä; NS, ei merkitsevä; NYHA, New York Heart Association.
Kaikki tutkimukset analysoivat beetasalpaajia vs. lumelääke, paitsi COMET (karvediloli vs. metoprololitartraatti). Kaikki riskin pienenemiset ovat merkitseviä, ellei toisin mainita.
LVEF ei ollut sisäänottokriteeri, mutta 36 %:lla potilaista LVEF> oli 35 %; mukaan otetut potilaat olivat yli 70-vuotiaita.
COMET-tutkimuksessa, ainoassa tutkimuksessa, jossa verrattiin suoraan kahta BB-valmistetta – karvedilolia ja metoprololitartraattia – todettiin, että kuolleisuus oli alhaisempi karvedilolin käytön yhteydessä; lyhytaikaisen metoprololin käyttö, toisin kuin MERIT-HF-tutkimuksessa7 käytetyn formulaation käyttö, saattaisi kuitenkin jossain määrin selittää näitä eroja.9 Laajassa meta-analyysissä, joka perustui pääasiassa BB-lääkkeisiin, joilla oli todistetusti eloonjäämishyötyjä, ei havaittu eroja eri BB-lääkkeiden välillä, jotka yhdessä vähensivät 12 kuukauden kuolleisuutta 31 prosenttia ilman hoidon ja alaryhmän välisiä vuorovaikutuksia11.Kuvassa 1 on esitetty meta-analyysin tuloksiin perustuva suhteellinen riskin pieneneminen ja niiden potilaiden määrä, joita on tarpeen hoitaa 1 vuoden kuluttua eri tapahtumien vähentämiseksi.11
Betasalpaajien hyödyt potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja alentunut LVEF. A: Suhteellinen riskin pieneneminen ja 95 %:n luottamusväli. B: NNT 1 vuoden kuluttua. LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; NNT, hoitoon tarvittava määrä.
Viime vuosina erilaisissa meta-analyyseissä on käsitelty BB-lääkkeiden hyötyjen suhdetta sydämen lyöntitiheyteen potilailla, joilla on rEF. Korkeamman syketaajuuden ja huonomman ennusteen välinen yhteys on vakiintunut. Tästä huolimatta HF-ACTION-tutkimuksen osa-analyysi osoitti, että hyöty on suurempi suurilla BB-annoksilla sykkeestä riippumatta.12 Toisaalta muut viimeaikaiset meta-analyysit ovat osoittaneet, että BB-lääkkeiden sykkeen alenemiseen liittyvä hyöty saavutetaan vain potilailla, joilla on sinusrytmi, tai se on ainakin vähäisempi potilailla, joilla on eteisvärinä (AF).13 AF-CHF-tutkimuksen osa-analyysi osoitti kuitenkin, että BB-lääkkeet paransivat kuolleisuutta myös potilailla, joilla on AF ja rEF.14
Erityinen ongelma ovat potilaat, joilla on oireeton rEF. Näillä potilailla BB:t teoriassa ehkäisevät haitallisia kammion remodeling-prosesseja, jotka edistävät oireisen HF:n kehittymistä. REVERT-tutkimus, ainoa tutkimus, jossa satunnaistettiin oireettomia potilaita, jotka kuuluivat New York Heart Associationin (NYHA) I-vaiheeseen ja joilla oli rEF (ACC/AHA:n B-vaihe),1 osoitti, että metoprololisukkinaattiin liittyi tilavuuksien pienentyminen ja LVEF:n lisääntyminen vuoden kuluttua.15 CAPRICORN-tutkimuksessa (infarktin jälkeinen LVEF
40 %) todettiin vähäisempi eteneminen oireisiin ja parantunut remodeloituminen sekä parantunut sydämen ja sydämen kammion toiminta.16 Havainnointitutkimuksessa BB:n käyttö vähensi oireisen sydämen vajaatoiminnan jaksoja 60 %.17 Sydämen vajaatoiminta, jossa systolinen toiminta on keskitasoa tai säilynyt
Prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia on vähän, ja niissä on tyypillisesti epäsuoria päätetapahtumia, kuten kaikukardiografisia parametreja, tai pieniä otoskokoja, jotka mahdollistavat vain vaikutuksen arvioinnin kliinisiin päätetapahtumiin. Havainnointitutkimus, joka perustui propensity score -korjaukseen suurella sairaalahoitopotilaspopulaatiolla, ja useat meta-analyysit osoittavat, että BB:t voivat vähentää kuolleisuutta potilailla, joiden LVEF > 40 %.18 Hiljattain TOPCAT-tutkimuksen osatutkimus (LVEF > 45 %) osoitti, että BB:t, erityisesti potilailla, joilla ei ollut aiempaa infarktia, liittyivät lisääntyneisiin haitallisiin sydän- ja verisuonitapahtumiin.19 Sen jälkeen, kun uusimmissa eurooppalaisissa ohjeissa suositeltiin, että potilaat, joiden LVEF on keskitasoa (40-49 %), olisi pidettävä erillisenä alaryhmänä, yksittäinen meta-analyysi, jossa otettiin huomioon kunkin potilaan LVEF keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa, osoitti kuitenkin, että potilaat, joilla on sinusrytmi, voivat todellakin hyötyä BB-hoidosta kuolleisuuden kannalta20 .
vaikea akuutti tai dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta
REF:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla potilailla BB-hoidon jatkaminen sairaalahoidon aikana vähentää kuolemanriskiä 40 %, kun taas BB-hoidon aloittaminen BB-naivilla potilailla vähentää riskiä lähes 60 %.21 Sitä vastoin BB-hoidon lopettaminen sairaalahoidon aikana kaksinkertaistaa kuolleisuuden.22 COPERNICUS-tutkimuksessa arvioitiin potilaita, joilla oli vaikea HF (NYHA-luokka III-IV ja LVEF
25 %), mukaan lukien sairaalahoitoon joutuneet tai dekompensoituneet potilaat, jotka käyttivät suonensisäisiä diureetteja. Karvedilolin käyttö vähensi kokonaiskuoleman riskiä 35 %.7 Lisäksi BB:n aloittaminen sairaalahoidon aikana helpotti BB-hoitoon sitoutumista seurannan aikana.23 MERIT-HF-tutkimuksen toisessa osa-analyysissä, johon osallistui potilaita, joilla oli pahempi kliininen tilan heikkeneminen (NYHA-luokka III-IV ja LVEF 25 %), metoprololin hyöty oli selvä ja jopa suurempi.24BETA-SALPAIMET HYPERTENSIOSSA
Plaseboon verrattuna BB-lääkkeiden ei ole osoitettu vähentävän kokonaiskuolleisuutta tai kardiovaskulaarikuolleisuutta komplisoitumatonta essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla.25-27 Ne voivat kuitenkin vähentää kardiovaskulaarisia tapahtumia, lähinnä aivohalvausta. Diureetteihin verrattuna BB-lääkkeet eivät vähennä sydän- ja verisuonitapahtumia, ja niihin saattaa jopa liittyä suurempi aivohalvauksen ilmaantuvuus.28 Tämä aivohalvauksen suuri ilmaantuvuus näyttää olevan yhteydessä ikään, joka lisää BB-lääkkeiden riskiä yli 60-vuotiailla.29 Verrattuna kalsiumantagonisteihin tai angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjiin/angiotensiinireseptorin salpaajiin, BB-lääkkeisiin liittyy suurentunut aivohalvausriski.26,27 Tulokset BB-lääkkeiden käytöstä ensilinjan lääkkeinä verenpainetaudin hoidossa verrattuna muihin lääkeryhmiin on esitetty kuviossa 2.
Betasalpaajien vertailu muihin lääkkeisiin, joita käytetään essentiaalisen hypertension hoidon ensilinjan strategioina. Riskisuhteet on piirretty yhdessä niiden 95 prosentin luottamusvälien kanssa (suluissa). ACEI, angiotensiinikonvertaasin estäjät; AMI, akuutti sydäninfarkti; ARB, angiotensiini II -reseptorin salpaajat; CV, sydän- ja verisuonitauti; RR, riskisuhde. *Tapahtumat, joiden riskisuhteella ja vastaavalla luottamusvälillä on matala varmuustaso GRADE-työryhmän todisteiden tasoluokitusten mukaan. Tiedot perustuvat Wiysongen ym. meta-analyysiin.27
Koska BB-lääkkeet ovat heterogeeninen lääkeryhmä, meta-analyyseistä johdettuihin johtopäätöksiin on yleensä suhtauduttava varauksella. Taulukossa 2 esitetään tulokset tärkeimmistä kliinisistä tutkimuksista, joissa on analysoitu eri BB-lääkkeiden roolia verenpainetaudin hoidossa.30-45
Tärkeimmät kliiniset tutkimukset, joissa analysoitiin beetasalpaajia essentiaalisen hypertension hoidossa
| Tutkimus | Populaatio | Beta-blocker | Vertailu | Tulos |
|---|---|---|---|---|
| Berglund ja Andersson30 | 47-54 v | Propranololi | Tiatsidi | Ei eroa kuolleisuudessa |
| VA COOP31 | 21-65 v | Propranololi | Tiatsidi | Ei eroa kuolleisuudessa, AMI tai aivohalvaus |
| MRC32 | 35-64 v | Propranololi | ThiatsidiPlacebo | Matalampi aivohalvausriski vs. placebo; ei eroa AMI:ssä tai kuolleisuudessaKorkeampi aivohalvausriski vs. tiatsidi |
| Coope ja Warrender33 | 60-79 v | Atenololi±tiatsidi | Paikkalääke | Matalampi aivohalvausriski vs. placebo; ei eroa AMI:n tai kuolleisuuden suhteen |
| HAPPHY34 | 40-65 v (vain miehet) | MetoprololiAtenololi | Tiatsidi | Tendenssi vähemmän aivohalvauksia vs. diureetitEi eroa kuolleisuudessa tai AMI:ssä |
| MAPHY35 | 40-64 v (vain valkoiset miehet) | Metoprololi | Tiatsidi | Vähentää kokonaiskuolleisuutta, AMI ja aivohalvaus |
| STOP-Hypertension36 | 70-84 v | PindololiMetoprololiAtenololi | Placebo | Vähentää kardiovaskulaarikuolleisuutta, AMI, ja aivohalvaus |
| MRCOA37 | 65-74 v | AtenololiDiureetit | Placebo | Ei eroa kardiovaskulaarisessa kuolemassa, aivohalvauksessa, tai AMI vs. lumelääke (diureetti vs. lumelääke vähensi näitä tapahtumia) |
| UKPDS38 | Diabeetikkopotilaat | Atenololi | Kaptopriili | ei eroa kokonaiskuolleisuudessa, AMI tai aivohalvaus |
| STOP-239 | 70-84 v | PindololiMetoprololiAtenololi | Enalapriili Lisinopriili Felodipiini Isradipiini | Ei eroa kuolleisuudessa, AMI, tai aivohalvauksessa |
| CAPPP40 | 20-66 v | MetoprololiAtenololi | Kaptopriili | Taipumus korkeampaan kardiovaskulaarikuolleisuuteenEi eroa AMIL Pienempi aivohalvausriski |
| ELSA41 | Karotis-ateroskleroosi | Atenololi | Lasidipiini | Vaikutti ateroskleroottisen plakin etenemiseen |
| LIFE42 | 55-luokan80 v | Atenololi | Losartaani | Sama kardiovaskulaarikuolleisuusSama AM-kuolleisuusRiskiSama aivohalvausriskiMoninkertainen aivohalvausMoninkertainen DM |
| INVEST43 | ≥50 vSeeminen sydänsairaus | Atenololi±tiatsidi | Verapamiili±trandolapriili | Ei eroa kuolleisuudessa, AMI tai aivohalvaus |
| CONVINCE44 | ≥ 55 vuotta 1 CVRF | Atenololi | Verapamiili | Ei eroa kuolleisuudessa, AMI, tai aivohalvaus |
| ASCOT-BPLA45 | 40-79 vKorkea kardiovaskulaarinen riski | Atenololi±tiatsidi | Amlodipiini±perindopriili | Taipumus suurempaan AMI-riskiinKorkeampi aivohalvausriskiKorkeampi kardiovaskulaarikuolleisuusKorkeampi DM-riski |
AMI, akuutti sydäninfarkti; CVRF, kardiovaskulaariset riskitekijät; DM, diabetes mellitus.
Uudet eurooppalaiset verenpainetaudin hoitosuositukset46 sulkevat BB:t pois komplisoitumattoman verenpainetaudin ensilinjan lääkehoidosta.
BETA-SALPAIMET JA KARDIALLISET ARRHYTMIAT
β1-reseptorit muodostavat 80 % sydämen adrenergisistä reseptoreista. Estämällä näitä reseptoreita BB-lääkkeet kumoavat sympaattisen toiminnan sydänlihakseen kohdistuvan proarytmisen vaikutuksen.47 BB-lääkkeiden antiarytminen vaikutus johtuu toisaalta niiden suorasta sydämen elektrofysiologisesta vaikutuksesta, joka välittyy eri tavoin: vähentämällä sydämen lyöntitiheyttä, vähentämällä ektooppisten tahdistimien spontaania aktivoitumista, hidastamalla sähköisten impulssien johtumista tai pidentämällä eteis-kammiosolmun tulenkestoaikaa. Toisaalta niiden rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin vaikuttavat muut mekanismit, jotka, vaikkei niillä olekaan suoraa elektrofysiologista sydänaktiivisuutta, auttavat ehkäisemään sydämen rytmihäiriöitä sympaattisen aktiivisuuden estämisen, sydänlihaksen iskemian vähentämisen, barorefleksin toimintaan kohdistuvan vaikutuksen ja mekaanisen rasituksen vähenemisen kautta. Nämä vaikutukset erottavat BB:t muista rytmihäiriölääkkeistä, jotka vaikuttavat suoraan kardiomyosyyttien ionikanaviin. BB-lääkkeillä on vain vähän proarytmisiä vaikutuksia, joten niiden teho- ja turvallisuusprofiili on erinomainen.
Eteisvärinä
BB-lääkkeet ovat ensisijaisia lääkkeitä sykkeen hallintaan AF:n yhteydessä potilailla, joilla ei ole vasta-aiheita.48 Vaikka sykkeenhallintalääkkeillä on perustavanlaatuinen merkitys AF:n hoidossa, sympaattisella aktiivisuudella on yhteys sekä AF:n käynnistymiseen että ylläpitoon.49 Tästä huolimatta BB-lääkkeiden rooli rytminhallinnassa on toissijainen, vaikka onkin totta, että satunnaistetussa tutkimuksessa verrattuna lumelääkkeeseen metoprololi vähensi AF:n uusiutumista 11 %.50 Lisäksi HF-potilailla tai akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla BB-lääkkeet voivat vähentää AF:n esiintyvyyttä.51
Kammioperäiset rytmihäiriöt
BB-lääkkeet ovat erityisen käyttökelpoisia sympaattiseen aktiivisuuteen liittyvien kammioperäisten rytmihäiriöiden, kuten perioperatiivisten rytmihäiriöiden ja stressiin, AMI:hen ja HF:hen liittyvien rytmihäiriöiden, hallinnassa.52 Ne ehkäisevät äkillistä sydänkuolemaa vähentämällä pahanlaatuisia kammioperäisiä rytmihäiriöitä erilaisissa yhteyksissä, lähinnä akuuteissa iskeemisissä, systolisissa toimintahäiriöissä ja kanavahäiriöissä. AMI:n yhteydessä BB:t nostavat kammiovärinän kynnystä akuutin iskemian aikana.53,54 Vakaammassa vaiheessa ne ovat erityisen käyttökelpoisia estämään arpiin liittyviä kammioperäisiä rytmihäiriöitä vahvistetun AMI:n jälkeen, jotka ilmenevät yleensä jatkuvana monomorfisena kammiotakykardiana. Potilailla, joilla on rEF, on osoitettu noin 2-3 prosentin absoluuttinen vähennys äkillisissä sydänkuolemissa (∼40 prosentin suhteellinen vähennys lumelääkkeeseen verrattuna).55 Potilailla, joilla on kanavapatioita, erityisesti potilailla, joilla on pitkän QT:n oireyhtymä ja katekolaminerginen kammiotakykardia, BB-lääkkeet ovat ensisijainen lääke. Takautuvassa tutkimuksessa, johon osallistui 233 potilasta, joilla oli pitkän QT:n oireyhtymä ja joilla oli aiemmin ollut synkopee, todettiin, että BB-lääkkeet pienensivät kuolleisuutta huomattavasti lumelääkkeeseen verrattuna.56 Katekolaminergistä polymorfista kammiotakykardiaa sairastavilla potilailla BB-lääkkeet ovat valintalääke, erityisesti nadololi.57 Kliiniset tilanteet, joissa BB-lääkkeistä on osoitettu olevan hyötyä kammioperäisten rytmihäiriöiden aiheuttaman äkillisen sydänkuoleman ehkäisyssä, on esitetty kuvassa 3.
Kliiniset tilanteet, joissa beetasalpaajista on osoitettu olevan hyötyä kammioperäisten rytmihäiriöiden aiheuttaman äkkikuoleman ehkäisyssä. AMI, akuutti sydäninfarkti; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; VT, kammiotakykardia.
BETA-BLOCKERIT ISKEEMISEN SYDÄNSAIRAUDEN HOIDOSSA
BB-lääkkeitä on käytetty useiden vuosikymmenien ajan iskeemisen sydänsairauden hoidossa esimerkiksi AMI:n aikana (laskimonsisäisesti annosteltuna), kroonisessa annostelussa AMI:n jälkeen tai sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut AMI:tä. Useissa preperfuusiota edeltäneissä tutkimuksissa tutkittiin BB-lääkkeiden suotuisaa vaikutusta AMI:n yhteydessä, ja ne osoittivat pitkäaikaiskuolleisuuden vähentyneen selvästi.58
Suonensisäisesti annettavat beetasalpaajat infarktin akuuttivaiheessa
Ami-infarktin aikana esiintyy katekoliamiinivälitteistä sympaattista aktiivisuutta vasteena kipuun, ahdistuneisuuteen ja pienentyneeseen sydämen tehoon. Tällä sympaattisen tonuksen lisääntymisellä on kielteisiä seurauksia, kuten kohonnut sydänlihaksen hapentarve, joka kiihdyttää sydänlihaksen nekroosia, ja alentunut kammiovärinäkynnys, joka lisää äkillisen sydänkuoleman riskiä. Lisääntynyt sympaattinen aktiivisuus aktivoi myös erityyppisiä verenkierron soluja, kuten verihiutaleita ja neutrofiilejä. Jälkimmäiset vaikuttavat merkittävästi reperfuusiovaurioksi kutsuttuun ilmiöön.59
Useimmissa preperfuusiota edeltävänä aikana tehdyissä tutkimuksissa verrattiin suonensisäisten BB-lääkkeiden käyttöä välittömästi AMI-diagnoosin jälkeen ja sen jälkeen suun kautta annettavia BB-lääkkeitä lumelääkkeeseen.58 Suonensisäisten BB-lääkkeiden varhaista aloittamista tutkittiin interventioksi, jolla pystyttäisiin rajoittamaan nekroosin laajuutta, mutta tulokset eivät olleet yksiselitteisiä. Koska reperfuusiota ei ole tapahtunut, on vaikea löytää hyötyä nekroosin laajuuden rajoittamisesta. Farmakologisen reperfuusion (fibrinolyysi) aikakaudella suonensisäinen atenololi oli satunnaistetussa tutkimuksessa tehoton infarktin koon pienentämisessä.60 Eräässä toisessa ei-satunnaistetussa tutkimuksessa osoitettiin kuitenkin, että suonensisäinen metoprololi oli yhteydessä pienempään infarktikokoon.61 Ensimmäinen kliininen tutkimus, joka koski tätä kysymystä potilailla, jotka reperfusoitiin primaarisen pallolaajennuksen avulla, oli espanjalainen METOCARD-CNIC-tutkimus.62 Tässä tutkimuksessa metoprololin antaminen liittyi pienempään infarktikokoon53 ja korkeampaan pitkäaikaisen LVEF:n arvoon.63 Toisessa myöhemmässä tutkimuksessa, EARLY-BAMI-tutkimuksessa, ei onnistuttu vahvistamaan varhaisen metoprololin antamisen sydäntä suojaavia vaikutuksia potilailla, joilla oli primaarinen angioplastia ja joilla oli AMI.64 Ero näiden kahden tutkimuksen välillä näyttää johtuvan metoprololin antoajankohdasta (paljon aikaisemmin METOCARD-CNIC-tutkimuksessa), sillä mitä pidempi aika metoprololin laskimonsisäisen annon ja reperfuusion välillä on, sitä suurempi on metoprololin kardioprotektiivinen vaikutus.65 Mekanismi, joka on taustalla metoprololin kyvyssä pienentää infarktin kokoa, kun se annetaan suonensisäisesti varhain ennen reperfuusiota, näyttää liittyvän suoraan vaikutukseen verenkierrossa oleviin neutrofiileihin ja niiden aggregaatioon verihiutaleiden kanssa, jolloin reperfuusiovaurio vähenee ja mikrovaskulaarinen obstruktio supistuu.66
Mekanismi, joka on taustalla metoprololin kyvyssä pienentää infarktin kokoa, kun se annetaan laskimonsisäisesti varhain ennen reperfuusiota. Tämä huoli perustuu COMMIT-tutkimuksen tuloksiin.54 Tässä tutkimuksessa metoprololin varhaiseen antamiseen AMI-potilaille liittyi kammiovärinän merkittävä väheneminen, mutta sokin lisääntyminen. COMMIT-tutkimukseen osallistui kuitenkin potilaita, joiden tauti oli pitkälle edennyt. Lisäksi puolelle potilaista ei tehty reperfuusiota. Lisäksi potilailla, joille kehittyi kardiogeeninen sokki, oli selviä akuutin HF:n merkkejä sekä takykardiaa ja hypotensiota. Sitä vastoin meta-analyysi, johon sisältyi kaikki tutkimukset, joissa annettiin suonensisäistä BB:tä varhaisessa vaiheessa (yli 73 000 potilasta), osoitti, että tämä strategia on turvallinen, jos sitä sovelletaan potilaisiin, joilla ei ole merkkejä HF:stä, ja että se myös vähentää merkittävästi kammiovärinän esiintymistiheyttä.67 COMMIT-tutkimusta54 lukuun ottamatta, jonka seuranta-aika oli vain yksi kuukausi, ainoa kliininen tutkimus, jossa on tutkittu suun kautta annettavien ylläpitobalpaajien merkitystä AMI:n jälkeen, on CAPRICORN-tutkimus.16 Tässä tutkimuksessa 1950 AMI:n jälkeistä potilasta, joiden LVEF oli ≤ 40 %, satunnaistettiin karvediloliin tai lumelääkkeeseen. BB:n käyttöön liittyi kokonaiskuolleisuuden väheneminen.16 Koska monissa HFrEF:iin keskittyvissä tutkimuksissa (taulukko 1) oli mukana AMI:n jälkeistä aikaa sairastavia potilaita, katsotaan vakiintuneeksi, että kaikilla AMI:n läpikäyneillä potilailla, joiden LVEF on ≤ 40 %, on indikaatio BB:lle. Näyttöä BB:n hyödyistä AMI:n jälkeen sairastuneilla potilailla, joiden LVEF> 40 %, ei kuitenkaan ole riittävästi. Lukuisissa havainnointitutkimuksissa on pyritty valottamaan tätä kysymystä, mutta kaikissa niissä on merkittäviä rajoituksia, eivätkä ne näin ollen tarjoa lopullista tietoa (Ibáñez ym. ovat tarkastelleet tätä näkökohtaa1).
Kaiken edellä esitetyn perusteella ESC:n kliinisiä käytäntöjä koskevissa ohjeissa, jotka koskevat AMI-potilaita, suositellaan vahvasti (luokka IA) BB:n käyttöä aina, kun LVEF-arvo on ≤ 40 %, riippumatta siitä, onko potilailla ST- tai muu kuin ST-heilahdusnousu AMI.
Betasalpaajien nykytila akuutin sepelvaltimo-oireyhtymän eri vaiheissa. AMI, akuutti sydäninfarkti; IV, laskimonsisäinen; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio.
Tämän todistusaineiston puutteen vuoksi näin tärkeästä päivittäisen kliinisen hoidon näkökohdasta on Euroopassa käynnissä kolme suurta pragmaattista kliinistä tutkimusta, joissa selvitetään BB:n roolia potilailla, joilla ei ole alentunutta LVEF:ää ja jotka ovat saaneet AMI:n. Espanjassa sijaitsevan kansallisen sydän- ja verisuonitutkimuskeskuksen (CNIC) johtamaan REBOOT-kliiniseen tutkimukseen (NCT03596385) osallistuu yli 70 espanjalaista ja italialaista keskusta. Tähän laajaan espanjalaiseen tutkimukseen otetaan mukaan noin 8500 AMIn jälkeistä potilasta, joiden LVEF> 40 %. Lisäksi Ruotsissa tehdään REDUCE-SWEDEHEART- (NCT03278509) ja Norjassa BETAMI-tutkimusta (NCT03646357), jotka ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin REBOOT-tutkimus. Näillä laajoilla kliinisillä tutkimuksilla on selvä vaikutus kliiniseen käytäntöön tässä tilanteessa.
Taulukossa 3 esitetään yhteenveto niiden eri kliinisten tutkimusten16,53,54,60,64,69-72 tuloksista, joissa on analysoitu BB-lääkkeiden roolia joko AMI:n akuuttivaiheessa tai akuutin tapahtuman jälkeisessä ylläpitovaiheessa.
Tärkeimmät tutkimukset beetasalpaajien käytöstä akuutissa sepelvaltimo-oireyhtymässä
| Tutkimus (v) | Reperfuusiotutkimus | Lääke | Nro. | Kriteerit | Tulokset | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Intravenoosinen anto akuutissa vaiheessa | ||||||
| ISIS-I69 (1986)* | Ei | Atenololi | 16 027 | Epäilty AMI missä tahansa | 15 %:n vähennys verenkierrossa. kuolleisuus | |
| MIAMI70 (1985)* | Ei | Metoprololi | 5778 | Epäilty AMI missä tahansa paikassa. | 29% kuolleisuuden väheneminen | |
| MILIS71 (1986) | Ei | Propranololi | 269 | Epäilty AMI missä tahansa | Epäilty AMI missä tahansa | Ei vähenemistä kuolleisuudessa tai AMI:n koossa |
| Van de Werf et al.60 (1993) | Kyllä (fibrinolyysi) | Atenololi | 292 | Epäilty AMI missä tahansa paikassa | Ei vähentänyt kuolleisuutta tai AMI:n kokoa | |
| METOCARD-CNIC53 (2013)* | Kyllä (angioplastia) | Metoprololi | 270 | Epäillään aiempaa AMI:tä | Vähenee AMI:n kokoa ja sen jälkeinen LVEF:n nousu | |
| VARHAIS-BAMI64 (2016) | Kyllä (angioplastia) | Metoprololi | 683 | Epäilty AMI missä tahansa | Ei infarktin koon pienenemistä | . |
| Krooninen anto infarktin jälkeen | ||||||
| BHAT72 (1982)* | Ei | Propranololi | 3837 | Infarkti missä tahansa | 26% kuolleisuuden väheneminen | |
| CAPRICORN16 (2001)* | Kyllä (fibrinolyysi) | Karvediloli | Karvediloli | 1959 | Infarkti missä tahansa paikassa ja LVEF ≤ 40 % | 23 % kuolleisuuden väheneminen |
| COMMIT54 (2005) | Fibrinolyysi: 54 % otoksesta; 46 % ei reperfuusioitu | Metoprololi | 45 852 | Infarkti missä tahansa paikassa ilman LVEF-rajoitusta | Ei kuolleisuuden vähenemistä.Uusinfarktin ja VF:n väheneminen | |
AMI, akuutti sydäninfarkti; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; VF, kammiovärinä.
Tutkimukset, joissa on positiivisia (suotuisia) tuloksia beetasalpaajilla.
Vakaa iskeeminen sydänsairaus
B-balpaattoreiden antianginaaliset vaikutukset ovat vakiintuneita, ja ne on sisällytetty kliinisen hoitokäytännön ohjeisiin.73 Kalsiumkanavasalpaajiin verrattuna BB:t lyhentävät anginaalisia jaksoja ja aikaa iskemian alkamiseen rasituskokeessa.74 Yhdessäkään kliinisessä tutkimuksessa ei kuitenkaan ole tutkittu satunnaistetusti ja riittävällä tilastollisella voimakkuudella, parantavatko BB:t stabiilia sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden, joilla ei ole AMI:tä tai rEF:ää, selviytymistä. Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä niiden käyttö ei vähentänyt kuolleisuutta.75 REACH-rekisterissä, johon kuului yli 40 000 ruotsalaista potilasta, ei havaittu hyötyä potilailla, joilla oli vakaa sepelvaltimotauti mutta joilla ei ollut aiempaa AMI:tä. Useat tutkimukset tukevat johtopäätöstä, jonka mukaan vakaassa sepelvaltimotaudissa ja ilman aiempaa AMI:tä BB:n käytöllä ei ole suotuisia vaikutuksia kuolleisuuteen ja sydän- ja verisuonitautien haittatapahtumiin.76
YHTEENVETO
BB-lääkkeet ovat ryhmä lääkkeitä, jotka kuuluvat useiden sydän- ja verisuonitautien tavanomaiseen hoitovalikoimaan. Niiden hyödyt potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta ja kammion toimintahäiriö, on selvästi osoitettu, samoin kuin niiden rytmihäiriöitä ehkäisevät vaikutukset. AMI:n yhteydessä suonensisäisten BB-lääkkeiden varhainen anto vähentää kammiovärinän esiintyvyyttä ja voi pienentää infarktin kokoa, mutta on vielä osoitettava, parantaako tämä pitkäaikaista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kroonisten BB-lääkkeiden hyötyä potilailla, joilla ei ole kammion toimintahäiriöitä ja jotka ovat saaneet AMI:n, ei ole osoitettu. Vaikka niitä käytettiin aiemmin yleisesti, verenpainelääkkeiden merkitys potilaille, joilla on verenpainetauti ilman muita liitännäissairauksia, on menettänyt merkitystään. Vaikka BB:tä on käytetty yli neljä vuosikymmentä, kliinisiä ja kokeellisia kysymyksiä on edelleen ratkaisematta, mikä tekee tästä lääkeryhmästä yhden kiehtovimmista käytössämme olevista lääkkeistä.
RAHOITUS
B. Ibáñez johtaa tämän katsauksen aiheeseen liittyviä hankkeita Espanjan kardiologiyhdistykselle (2017 Translational Research Project) ja MICINNille (Espanjan tiede-, innovaatio- ja yliopistoministeriö) Instituto de Salud Carlos III -terveystutkimusrahaston (PI16/02110) ja Euroopan aluekehitysrahaston (EAKR: SAF2013-49663-EXP) kautta. CNIC (kansallinen sydän- ja verisuonitutkimuskeskus) saa rahoitusta MICINN:ltä, ISCiii:ltä ja ProCNIC-säätiöltä, ja se on Severo Ochoan huippuosaamiskeskus (SEV-2015-0505).
KIINNOSTUNEISUUSYHTEYDET
Ei ole ilmoitettu.
Ei ole ilmoitettu.