Aredia

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Aredian pääasiallinen farmakologinen vaikutus on luun resorption esto. Vaikka antiresorptiovaikutuksen mekanismia ei täysin tunneta, useiden tekijöiden uskotaan vaikuttavan tähän vaikutukseen. Aredia adsorboituu luun kalsiumfosfaattikiteisiin (hydroksiapatiitti) ja saattaa suoraan estää tämän luun mineraalikomponentin liukenemisen. In vitro -tutkimukset viittaavat myös siihen, että osteoklastien toiminnan estäminen vaikuttaa osaltaan luun resorption estämiseen. Eläinkokeissa hyperkalsemian hoitoon suositelluilla annoksilla Aredia estää luun resorptiota ilmeisesti estämättä luun muodostumista ja mineralisaatiota. Pahanlaatuisen hyperkalsemian hoidon kannalta merkityksellistä on havainto, että Aredia estää eläinkokeissa kiihtynyttä luun resorptiota, joka johtuu erilaisten kasvainten aiheuttamasta osteoklastien hyperaktiivisuudesta.

Farmakokinetiikka

Syöpäpotilaille (n=24), joilla oli minimaalinen tai ei lainkaan luustovaurioita, annettiin laskimonsisäisenä infuusiona 30, 60 tai 90 mg Arediaa 4 tunnin aikana ja 90 mg Arediaa 24 tunnin aikana (taulukko 1).

Jakaantuminen

Pamidronaatin keskimääräiseksi ± SD-arvoksi elimistössä laskettiin 54 ± 16 % annoksesta 120 tunnin aikana.

Aineenvaihdunta

Pamidronaatti ei metaboloidu ja eliminoituu yksinomaan munuaisten kautta.

Erittyminen

Annettuaan 30, 60 ja 90 mg Arediaa 4 tunnin aikana ja 90 mg Arediaa 24 tunnin aikana, kokonaiskeskiarvo ± SD 46 ± 16 % lääkkeestä erittyi muuttumattomana virtsaan 120 tunnin kuluessa. Kumulatiivinen erittyminen virtsaan oli lineaarisessa suhteessa annokseen. Keskimääräinen ± SD eliminaation puoliintumisaika on 28 ± 7 tuntia. Pamidronaatin keskimääräinen ± SD kokonaispuhdistuma oli 107 ± 50 ml/min ja munuaispuhdistuma 49 ± 28 ml/min. Eliminaationopeutta luustosta ei ole määritetty.

Erityisväestöt

Iän, sukupuolen tai rodun vaikutuksesta pamidronaatin farmakokinetiikkaan ei ole tietoja.

Pediatria

Pamidronaattia ei ole merkitty käytettäväksi lapsiväestölle.

Munuaisten vajaatoiminta

Pamidronaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin syöpäpotilailla (n=19), joilla oli normaali ja eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. Kukin potilas sai yhden 90 mg:n Aredia-annoksen infuusiona 4 tunnin aikana. Potilaiden pamidronaatin munuaispuhdistuman todettiin korreloivan läheisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa (ks. kuva 1). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin suuntaus siihen, että lääkeaine erittyi muuttumattomana virtsaan pienempänä. Havaittujen haittavaikutusten ei havaittu liittyvän pamidronaatin munuaispuhdistuman muutoksiin. Kun otetaan huomioon suositeltu annos, 90 mg infuusiona 4 tunnin aikana, pamidronaatin liiallista kertymistä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole odotettavissa, jos Arediaa annetaan kuukausittain.

Kuva 1: Pamidronaatin munuaispuhdistuma kreatiniinipuhdistuman funktiona potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta. Viivat ovat keskimääräinen ennusteviiva ja 95 %:n luottamusvälit.

Maksan vajaatoiminta

Pamidronaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin miespuolisilla syöpäpotilailla, joilla oli luustometastaasien riski ja joilla maksan toiminta oli normaali (n=6) ja maksan toimintahäiriö lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt (n=7). Kukin potilas sai yhden 90 mg:n Aredia-annoksen infuusiona 4 tunnin aikana. Vaikka farmakokinetiikassa oli tilastollisesti merkitsevä ero normaalin ja heikentyneen maksan toiminnan omaavien potilaiden välillä, eroa ei pidetty kliinisesti merkityksellisenä. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla keskimääräiset AUC- (53 %) ja Cmax- (29 %) arvot olivat korkeammat ja plasmapuhdistuma (33 %) pienempi. Pamidronaatti poistui kuitenkin edelleen nopeasti plasmasta. Lääkepitoisuuksia ei ollut havaittavissa potilailla 12-36 tunnin kuluttua lääkeinfuusiosta. Koska Arediaa annetaan kuukausittain, lääkkeen kertymistä ei ole odotettavissa. Aredia-annosteluohjelmaa ei suositella muutettavaksi potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea poikkeava maksan toiminta. Arediaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Aredian lääkkeiden yhteisvaikutuksista ihmisellä ei ole farmakokineettisiä tietoja.

Taulukko 1: Keskiarvo (SD, CV%) pamidronaatin farmakokineettiset parametrit syöpäpotilailla (n=6 kussakin ryhmässä)

Annos (infuusionopeus)	Maksimikonsentraatio (µg/ml)	Prosenttiosuus annoksesta erittyy virtsaan	Kokonaispuhdistuma (ml/min)	Munuaispuhdistuma (ml/min)
30 mg (4 h)	0.73 (0.14, 19.1%)	43.9 (14.0,31.9%)	136 (44, 32.4%)	58 (27, 46.5 %)
60 mg (4 h)	1,44 (0,57, 39,6 %)	47,4 (47,4, 54,4 %)	88 (56, 63,6 %)	42 (28, 66.7 %)
90 mg (4 h)	2.61 (0.74, 28.3 %)	45.3 (25.8, 56.9 %)	103 (37, 35.9 %)	44 (16, 36.4 %)
90 mg (24 h)	1.38 (1.97, 142.7 %)	47.5 (10.2,21.5 %)	101 (58, 57.4 %)	52 (42, 80.8 %)

Rotille laskimonsisäisesti annetun radiomerkityn pamidronaatin jälkeen noin 50-60 % yhdisteestä adsorboitui nopeasti luuhun ja poistui hitaasti elimistöstä munuaisten kautta. Rotilla, joille annettiin 10 mg/kg:n bolusinjektio radioleimattua Aredia, noin 30 % yhdisteestä löytyi maksasta pian antamisen jälkeen ja jakautui sitten uudelleen luuhun tai poistui munuaisten kautta 24-48 tunnin kuluessa. Tutkimukset rotilla, joille injisoitiin radioleimattua Arediaa, osoittivat, että yhdiste poistui nopeasti verenkierrosta ja imeytyi pääasiassa luihin, maksaan, pernaan, hampaisiin ja henkitorven rustoon. Radioaktiivisuus poistui suurimmasta osasta pehmytkudoksia 1-4 päivän kuluessa, oli havaittavissa maksassa ja pernassa 1 ja 3 kuukauden ajan ja pysyi korkeana luissa, henkitorvessa ja hampaissa 6 kuukauden ajan annostelun jälkeen. Luun imeytyminen tapahtui ensisijaisesti alueilla, joilla luun vaihtuvuus on suuri. Eliminaation loppuvaiheen puoliintumisajan luussa arvioitiin olevan noin 300 vuorokautta.

Farmakodynamiikka

Serumin fosfaattipitoisuuksien on havaittu laskevan Aredia-valmisteen antamisen jälkeen, mikä johtunee fosfaatin vähentyneestä vapautumisesta luustosta ja lisääntyneestä munuaisten kautta tapahtuvasta erittymisestä, kun lisäkilpirauhashormonipitoisuudet, jotka tavallisesti tukahdutetaan pahanlaatuiseen sairauteen liittyvässä hyperkalsemiatapauksessa, palautuvat kohti normaalia. Fosfaattihoitoa annettiin 30 prosentille potilaista seerumin fosfaattipitoisuuksien laskun seurauksena. Fosfaattipitoisuudet palautuivat yleensä normaaliksi 7-10 päivän kuluessa.

Virtsan kalsium/kreatiniini ja virtsan hydroksiproliini/kreatiniini -suhteet pienenevät ja palautuvat yleensä normaalin rajoissa tai sen alle Aredia-hoidon jälkeen. Nämä muutokset tapahtuvat ensimmäisen viikon aikana hoidon jälkeen, samoin kuin seerumin kalsiumpitoisuuksien lasku, ja ne ovat johdonmukaisia antiresorptiofarmakologisen vaikutuksen kanssa.

Maligniteettien hyperkalsemia

Osteoklastinen hyperaktiivisuus, joka johtaa liialliseen luun resorptioon, on metastaattisen luusairauden ja maligniteettien hyperkalsemian taustalla oleva patofysiologinen häiriö. Liiallinen kalsiumin vapautuminen vereen luun resorptiossa johtaa polyuriaan ja ruoansulatuskanavan häiriöihin, etenevään dehydraatioon ja laskevaan glomerulussuodatusnopeuteen. Tämä puolestaan johtaa kalsiumin lisääntyneeseen resorptioon munuaisten kautta, mikä käynnistää pahenevan systeemisen hyperkalsemian kierteen. Liiallisen luun resorption korjaaminen ja riittävä nesteen anto tilavuusvajeen korjaamiseksi ovat siksi olennaisen tärkeitä hyperkalsemian hoidossa.

Useimmiten pahanlaatuiseen syöpään liittyvää hyperkalsemiaa esiintyy potilailla, joilla on rintasyöpä, keuhkojen tai pään ja kaulan levyepiteelisolukasvaimet, munuaissolusyöpä ja tietyt pahanlaatuiset kasvaimet, kuten multippeli myelooma ja tietyntyyppiset lymfoomat. Muutamissa harvinaisemmissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten vasoaktiivisia suolistopeptidejä tuottavissa kasvaimissa ja kolangiokarsinoomassa, esiintyy usein hyperkalsemiaa metabolisena komplikaationa. Potilaat, joilla on pahanlaatuisen kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia, voidaan yleensä jakaa kahteen ryhmään patofysiologisen mekanismin mukaan.

Humoraalisessa hyperkalsemiassa osteoklastit aktivoituvat ja luun resorptiota stimuloivat tekijät, kuten lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini, joita kasvain tuottaa ja jotka kiertävät systeemisesti. Humoraalista hyperkalsemiaa esiintyy yleensä keuhkojen tai pään ja kaulan levyepiteelisolujen pahanlaatuisissa kasvaimissa tai virtsaelinten kasvaimissa, kuten munuaissolusyövässä tai munasarjasyövässä. Näillä potilailla luuston etäpesäkkeet voivat puuttua tai ne voivat olla vähäisiä.

Kasvainsolujen laaja invaasio luuhun voi myös johtaa hyperkalsemiaan, joka johtuu paikallisista kasvaintuotteista, jotka stimuloivat osteoklastien luun resorptiota. Kasvaimiin, joihin liittyy yleisesti paikallisesti välittyvää hyperkalsemiaa, kuuluvat rintasyöpä ja multippeli myelooma.

Potilaiden, joilla on pahanlaatuisen kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia, seerumin kokonaiskalsiumpitoisuudet eivät välttämättä kuvasta hyperkalsemian vaikeusastetta, koska samanaikaista hypoalbuminemiaa esiintyy yleisesti. Ihannetapauksessa ionisoitua kalsiumpitoisuutta olisi käytettävä hyperkalsemiaa koskevien tilojen diagnosoimiseksi ja seuraamiseksi; niitä ei kuitenkaan ole yleisesti tai nopeasti saatavilla monissa kliinisissä tilanteissa. Siksi ionisoidun kalsiumin mittaamisen sijasta käytetään usein seerumin kokonaiskalsiumarvon oikaisua albumiinipitoisuuksien erojen vuoksi; tämäntyyppiseen laskentaan on käytössä useita nomogrammeja (ks. DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Kliiniset tutkimukset

Yhden kliinisen kaksoissokkotutkimuksen yhteydessä 52 potilasta, joilla oli pahanlaatuiseen syöpään liittyvä hyperkalsemia, otettiin mukaan saamaan 30 mg, 60 mg tai 90 mg Aredia-valmistetta yhtenä 24 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jos heidän korjatut seerumin kalsiumpitoisuutensa olivat ≥ 12.0 mg/dl 48 tunnin suolaliuoksella tapahtuneen nesteytyksen jälkeen.

30 mg:n, 60 mg:n ja 90 mg:n ryhmien keskimääräiset lähtötilanteessa korjatut seerumin kalsiumtasot olivat 13,8 mg/dl, 13,8 mg/dl ja 13,3 mg/dl.

Potilaiden enemmistöllä (64 %:lla) albumiinilla korjatut seerumin kalsiumtasot olivat laskeneet 24 tuntiin mennessä hoidon aloittamisesta. Keskimääräiset seerumin korjatut kalsiumpitoisuudet päivinä 2-7 Aredia-hoidon aloittamisen jälkeen laskivat merkitsevästi lähtötasosta kaikissa kolmessa annosryhmässä. Tämän seurauksena 7 päivän kuluttua Aredia-hoidon aloittamisesta 40 %:lla 30 mg:n, 61 %:lla 60 mg:n ja 100 %:lla 90 mg:n Aredia-hoitoa saaneista potilaista oli normaali korjattu seerumin kalsiumpitoisuus. Monilla potilailla (33 %-53 %) 60 mg:n ja 90 mg:n annosryhmissä seerumin korjatut kalsiumpitoisuudet olivat edelleen normaalit tai osittainen vaste ( ≥ 15 %:n lasku seerumin korjatussa kalsiumpitoisuudessa lähtötilanteeseen verrattuna) päivänä 14.

Toisessa kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin 65:tä syöpäpotilasta, joiden seerumin korjatut kalsiumpitoisuudet olivat ≥ 12.0 mg/dl vähintään 24 tunnin suolaliuoshoidon jälkeen, satunnaistettiin saamaan joko 60 mg Arediaa yhtenä 24 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona tai 7,5 mg/kg etidronaattidinatriumia 2 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivittäin kolmen päivän ajan. Kolmekymmentä potilasta satunnaistettiin saamaan Arediaa ja 35 potilasta saamaan etidronaattidinatriumia.

Aredia 60 mg:n ja etidronaattidinatriumryhmien keskimääräiset perusviivakorjatut seerumin kalsiumarvot olivat 14.6 mg/dl ja 13,8 mg/dl.

Seitsemänteen päivään mennessä 70 %:lla Aredia-ryhmään kuuluvista potilaista ja 41 %:lla etidronaattidinatriumryhmään kuuluvista potilaista seerumin kalsiumpitoisuus oli normaali-korjattu (P < 0,05). Kun mukaan otettiin myös osittain vastanneet potilaat ( ≥ 15 % seerumin kalsiumin lasku lähtötasosta), vaste oli 97 % Aredia-ryhmässä ja 65 % etidronaattidinatriumryhmässä (P < 0,01). Aredia- ja etidronaattidinatriumryhmien keskimääräinen korjattu seerumin kalsium laski lähtöarvoista 10,4 ja 11,2 mg/dl:aan päivänä 7. Päivänä 14 43 %:lla Aredia-ryhmän potilaista ja 18 %:lla etidronaattidinatriumryhmän potilaista seerumin kalsiumpitoisuus oli edelleen normaali eli osittainen vaste säilyi. Aredia- ja etidronaattidinatriumryhmissä vasteen keston mediaani oli samanlainen (7 ja 5 päivää). Seuraavassa taulukossa on yhteenveto seerumin korjattuun kalsiumiin kohdistuvan vaikutuksen ajallisesta kulusta.

Muutos korjatussa seerumin kalsiumissa ajan mukaan hoidon aloittamisesta

Aika (h)	Keskimääräinen muutos korjatussa seerumin kalsiumissa (mg/dl) lähtötilanteesta
	Aredia®	Etidronaattidisodium	P-Value1
Baseline	14.6	13.8
24	-0.3	-0.5
48	-1.5	-1.1
72	-2.6	-2.0
96	-3.5	-2.0	< 0.01
168	-4.1	-2.5	< 0.01
1 Hoitoryhmien vertailu

Kolmannessa monikeskuksisessa, satunnaistetussa, rinnakkaisessa kaksoissokkotutkimuksessa 69 syöpäpotilaan ryhmään, joilla oli hyperkalsemia, otettiin 60 mg Aredia 4- tai 24 tunnin infuusiona, jota verrattiin suolaliuosta saaneeseen hoitoryhmään. Tähän tutkimukseen kelpuutettiin potilaat, joiden seerumin korjattu kalsiumpitoisuus oli ≥ 12,0 mg/dl 24 tunnin suolaliuosinfuusion jälkeen.

Aredia 60 mg:n 4 tunnin infuusion, Aredia 60 mg:n 24 tunnin infuusion ja suolaliuosinfuusion keskimääräiset lähtötilanteen mukaan korjatut seerumin kalsiumpitoisuudet olivat 14,0 mg/dl.2 mg/dl, 13,7 mg/dl ja 13,7 mg/dl.

Hoidon aloittamisen jälkeiseen seitsemänteen päivään mennessä 78 %:lla, 61 %:lla ja 22 %:lla potilaista seerumin kalsiumpitoisuus oli normaali-korjattu 60 mg:n 4 tunnin infuusion, 60 mg:n 24 tunnin infuusion ja suolaliuosinfuusion osalta. Päivänä 14 Aredia 60 mg:n 4 tunnin infuusiolla 39 %:lla ja Aredia 60 mg:n 24 tunnin infuusiolla 26 %:lla Aredia 60 mg:n 24 tunnin infuusiolla 39 %:lla potilaista seerumin kalsiumpitoisuus oli normaali tai osittainen vaste oli säilynyt.

Vasteeseen vastanneiden potilaiden täydellisen vasteen keston mediaani oli 4 vuorokautta ja täydellisen vasteen kesto 6 vuorokautta.5 päivää Aredia 60 mg:n 4 tunnin infuusion ja Aredia 60 mg:n 24 tunnin infuusion osalta.

Aredia-hoitoa saaneilla potilailla oli kaikissa kolmessa tutkimuksessa samanlaiset vasteasteet luustometastaasien esiintyessä tai puuttuessa. Samanaikainen furosemidin anto ei vaikuttanut vasteeseen.

Kahdellekymmenellekymmenellekymmenellekahdelle potilaalle, joilla oli pahanlaatuiseen syöpään liittyvä toistuva tai refraktorinen hyperkalsemia, annettiin toista kertaa 60 mg Aredia-valmistetta 4- tai 24 tunnin ajan. Näistä 41 %:lla ilmeni täydellinen vaste ja 16 %:lla osittainen vaste uusintalääkitykseen, ja näillä vasteen saaneilla seerumin keskimääräiset korjatut kalsiumpitoisuudet laskivat noin 3 mg/dl 7 päivää uusintalääkityksen jälkeen.

Viidennessä monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa 103 potilasta, joilla oli syöpäsairaus ja hyperkalsemia (seerumin korjattu kalsiumpitoisuus ≥ 12,0 mg/dl), saivat 90 mg:aa Arediaa 2-tuntisena infuusiona. Keskimääräinen korjatun seerumin kalsiumin lähtötason keskiarvo oli 14,0 mg/dl. Potilaiden ei tarvinnut saada suonensisäistä nesteytystä ennen lääkkeen antoa, mutta kaikki potilaat saivat vähintään 500 ml suolanesteen suonensisäistä nesteytystä samanaikaisesti pamidronaatti-infuusion kanssa. Päivään 10 mennessä lääkkeen infuusion jälkeen 70 %:lla potilaista oli normaali korjattu seerumin kalsiumpitoisuus ( < 10,8 mg/dl).

Paget’n tauti

Paget’n luun tauti (osteitis deformans) on idiopaattinen sairaus, jolle on ominaista krooninen, paikoittainen luun tuhoutuminen, jota komplisoi samanaikainen liiallinen luun korjautuminen ja joka vaikuttaa yhteen tai useampaan luuhun. Nämä muutokset johtavat paksuuntuneisiin mutta heikentyneisiin luihin, jotka voivat murtua tai taipua rasituksessa. Merkkejä ja oireita voivat olla luukipu, epämuodostuma, murtumat, neurologiset häiriöt, jotka johtuvat kallo- ja selkäydinhermojen kietoutumisesta sekä selkäytimen ja aivorungon puristumisesta, lisääntynyt sydämen ulostulovirtaus kyseessä olevaan luuhun, lisääntynyt seerumin alkalisen fosfataasin pitoisuus (kuvastaa lisääntynyttä luunmuodostusta) ja/tai hydroksiproliinin erittyminen virtsaan (kuvastaa lisääntynyttä luun resorptiota).

Kliiniset tutkimukset

Yksessä kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 64 potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea luun Paget’n tauti, otettiin mukaan saamaan 5 mg, 15 mg tai 30 mg Aredia-valmistetta yksittäisenä 4 tunnin infuusiona kolmena peräkkäisenä päivänä, jolloin Aredia-valmisteen kokonaisannokset olivat 15 mg, 45 mg ja 90 mg.

Keskimääräiset lähtötilanteen seerumin alkalisen fosfataasin pitoisuudet olivat 1 409 U/L, 983 U/L ja 1 085 U/L, ja keskimääräiset lähtötilanteen virtsan hydroksiproliini/kreatiniini-suhteet olivat 15 mg:n, 45 mg:n ja 90 mg:n ryhmissä vastaavasti 0,25, 0,19 ja 0,19.

Aredian vaikutukset seerumin alkaliseen fosfataasiin (SAP) ja virtsan hydroksiproliini/kreatiniini-suhteeseen (UOHP/C) on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa.

Potilaiden prosenttiosuus, joilla SAP:n ja UOHP/C:n merkittävät %:n vähennykset

SAP				UOHP/C
%. Vähennys	15 mg	45 mg	90 mg	15 mg	45 mg	90 mg
	≥ 50	26	33	60	15	47	72
≥ 30	40	65	83	35	57	85

Seerumin emäksisen fosfataasin ja virtsan hydroksiproliinin/kreatiniinin suhdelukujen suurimpien prosentuaalisten vähennysten mediaani lähtötilanteesta oli 25 %, 41 % ja 57 % sekä 25 %, 47 % ja 61 % 15 mg:n, 45 mg:n ja 90 mg:n ryhmissä. Seerumin alkalisen fosfataasin vasteen ( ≥ 50 %:n lasku) mediaaniaika oli 90 mg:n ryhmässä noin 1 kuukausi, ja vasteen kesto vaihteli 1 ja 372 päivän välillä.

Luukivun vasteen, liikkuvuuden ja kokonaisarvion osalta ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja hoitoryhmien välillä eikä tilastollisesti merkitseviä muutoksia lähtötasosta 45 mg:n ja 90 mg:n ryhmissä. Joillakin 90 mg:n ryhmän potilailla tapahtui radiologisten leesioiden paranemista.

25 potilasta, joilla oli Pagetin tauti, hoidettiin uudelleen 90 mg:n Aredia-hoidolla. Näistä 44 %:lla seerumin alkalinen fosfataasi väheni hoidon jälkeen lähtötilanteesta ≥ 50 % ja 39 %:lla virtsan hydroksiproliini/kreatiniini-suhde väheni hoidon jälkeen lähtötilanteesta ≥ 50 %.

Rintasyöpään liittyvät osteolyyttiset luustometastaasit ja multippelin myelooman osteolyyttiset leesiot

Osteolyyttisiä luustometastaaseja esiintyy yleisesti potilailla, joilla on multippeli myelooma tai rintasyöpä. Näillä syövillä on osteotropismiksi kutsuttu ilmiö, joka tarkoittaa, että niillä on poikkeuksellinen affiniteetti luuhun. Osteolyyttiset luustometastaasit jakautuvat näissä syövissä pääasiassa aksiaaliseen luustoon, erityisesti selkärankaan, lantioon ja kylkiluihin, pikemminkin kuin appendikulaariseen luustoon, vaikka proksimaalisen reisiluun ja olkaluun vauriot eivät ole harvinaisia. Tämä jakauma on samanlainen kuin punaisessa luuytimessä, jossa hidas verenkierto mahdollisesti edesauttaa etäpesäkesolujen kiinnittymistä. Trabekulaarisen luun pinta-alan suhde tilavuuteen on paljon suurempi kuin kortikaalisen luun, ja siksi tautiprosesseja esiintyy yleensä runsaammin trabekulaarisessa luussa kuin kortikaalisen kudoksen paikoissa.

Nämä luumuutokset voivat johtaa siihen, että potilailla on näyttöä osteolyyttisestä luuston tuhoutumisesta, joka johtaa vaikeaan luukipuun, joka vaatii joko sädehoitoa tai narkoottisia kipulääkkeitä (tai molempia) oireiden lievittämiseksi. Nämä muutokset aiheuttavat myös patologisia luunmurtumia sekä aksiaali- että appendikulaariluustossa. Selkärangan aksiaaliset luurankomurtumat voivat johtaa selkäytimen puristumiseen tai selkärangan luhistumiseen, mikä aiheuttaa merkittäviä neurologisia komplikaatioita. Lisäksi potilailla voi esiintyä hyperkalsemian episodi(eja).

Kliiniset tutkimukset

Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 392 pitkälle edennyttä multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta otettiin mukaan saamaan Arediaa tai lumelääkettä perusmuotoisen myeloomalääkityksensä lisäksi sen selvittämiseksi, miten Aredia vaikuttaisi luustoon liittyviin tapahtumiin (SRE). SRE:t määriteltiin patologisiksi murtumiksi, luuhun kohdistuvaksi sädehoidoksi, luuhun kohdistuvaksi leikkaukseksi ja selkäytimen puristukseksi. Potilaat saivat joko 90 mg Arediaa tai lumelääkettä kuukausittain 4 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona 9 kuukauden ajan. 392 potilaasta 377:n teho voitiin arvioida (196 Aredia, 181 lumelääke). Niiden potilaiden osuus, joille kehittyi jokin SRE, oli Aredia-ryhmässä merkitsevästi pienempi (24 % vs. 41 %, PO.001), ja keskimääräinen luuston sairastuvuus (#SRE/vuosi) oli Aredia-potilailla merkitsevästi pienempi kuin lumelääkepotilailla (keskiarvo: 1,1 vs. 2,1, P < .02). Ajat ensimmäiseen SRE:n ilmaantumiseen, patologiseen murtumaan ja luustoon kohdistuneeseen säteilyyn olivat Aredia-ryhmässä merkitsevästi pidemmät (P=.001, .006 ja .046). Lisäksi vähemmän Aredia-potilaita sai patologisen murtuman (17 % vs. 30 %, P=.004) tai tarvitsi sädehoitoa luustoon (14 % vs. 22 %, P=.049).

Lisäksi kipupistemäärät pienenivät lähtötilanteesta viimeisessä mittauksessa niillä Aredia-potilailla, joilla oli kipua lähtötilanteessa (P=.026), mutta ei lumelääkeryhmässä. Viimeisessä mittauksessa plaseboryhmässä havaittiin huononemista lähtötilanteesta Spitzerin elämänlaatumuuttujan (P < .001) ja ECOG-suorituskyvyn tilan (P < .011) osalta, kun taas Aredia-hoitoa saaneilla potilailla ei havaittu merkittävää huononemista lähtötilanteesta näissä muuttujissa.*

21 kuukauden jälkeen niiden potilaiden osuus, joilla oli ilmennyt mikä tahansa luustotapahtuma, pysyi merkitsevästi pienempänä Aredia-ryhmässä kuin plaseboryhmässä (P=.015). Lisäksi keskimääräinen luuston sairastuvuus (#SRE/vuosi) oli 1,3 vs. 2,2 Aredia-potilailla vs. lumelääkepotilailla (P=.008), ja aika ensimmäiseen SRE:hen oli merkitsevästi pidempi Aredia-ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen (P=.016). Vähemmän Aredia-potilaita sai patologisia nikamamurtumia (16 % vs. 27 %, P=.005). Kaikkien potilaiden elossaoloaika ei eronnut hoitoryhmien välillä.

Kahdessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin 90 mg:n Aredia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa infuusiona 2 tunnin välein 3-4 viikon välein 24 kuukauden ajan lumelääkkeeseen SRE:iden ehkäisyssä rintasyöpäpotilailla, joilla oli osteolyyttisiä luustometastaaseja ja joilla oli yksi tai useampi läpimitaltaan vähintään yhden senttimetrin läpimitaltaan vähintään 1 senttimetrin läpimitan omaava, pääasiassa lyytinen etäpesäke, toisessa tutkimukseen osallistuessaan potilailla, joita hoidettiin antimeoplastisella solunsalpaushoitohoidolla, ja toisessa potilailla, joille annettiin hormonaalista, solunsalpaaja-arvoltaan muuttumattomaan luustoon kohdistunutta terapiaa.

382 kemoterapiaa saavaa potilasta satunnaistettiin, 185 sai Arediaa ja 197 lumelääkettä. 372 hormonihoitoa saavaa potilasta satunnaistettiin, 182 sai Arediaa ja 190 lumelääkettä. Kaikkien potilaiden teho voitiin arvioida kolmea lukuun ottamatta. Potilaita seurattiin 24 kuukauden ajan tai kunnes he lopettivat tutkimuksen. Seurannan mediaani oli 13 kuukautta kemoterapiaa saavilla potilailla ja 17 kuukautta hormonihoitoa saavilla potilailla. Sytostaattihoitotutkimuksen potilaista 25 prosenttia ja hormonihoitotutkimuksen potilaista 37 prosenttia sai Arediaa 24 kuukauden ajan. Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa:

A

	Rintasyöpäpotilaat Kemoterapiaa saavat						Rintasyöpäpotilaat Hormonihoitoa saavat
	Mikä tahansa SRE		Sädehoito		Murtumat		Mikä tahansa SRE		Sädehoito		Murtumat
	A	P	A	A	P	A	P	A	P	A	P	A	A	P
N	185	195	185	195	185	195	182	189	182	189	189	182	189
Skeletaalinen sairastavuusaste (#SRE/vuosi) Keskiarvo	2.5	3.7	0.8	1.3	1.6	2.2	2.4	3.6	0.6	1.2	1.6	2.2
P-arvo	< .001		< .001†		.018*		.021		.013†		.040†
SRE:n saaneiden potilaiden osuus	46%	65%	28%	45%	36%	49%	55%	63%	31%	40%	45%	55%
P-Arvo	< .001		< .001†		.014†		.094		.058†		.054†
Median Time to SRE (months)	13.9	7.0	NR**	14.2	25.8	13.3	10.9	7.4	NR**	23.4	20.6	12.8
P-arvo	< 0,001		< 0,001†		0,009†		0,118		0,016†		0,113†
†Murtumat ja luustoon kohdistunut säteily olivat kaksi useista toissijaisista päätetapahtumista. Näiden analyysien tilastollinen merkitsevyys saattaa olla yliarvioitu, koska analyysejä tehtiin lukuisia. **NR = ei saavutettu.

Luumuutosvaste arvioitiin radiografisesti lähtötilanteessa sekä 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Täydellisen + osittaisen vasteen osuus oli 33 % Aredia-potilailla ja 18 % kemoterapialla hoidetuilla lumelääkepotilailla (P=.001). Hormonihoitoa saaneilla potilailla ei havaittu eroa Aredian ja lumelääkkeen välillä.

Kipu ja kipupisteet, ECOG-suorituskykytilanne ja Spitzerin elämänlaatuindeksi mitattiin lähtötilanteessa ja määräajoin tutkimusten aikana. Muutokset lähtötilanteesta viimeiseen siirrettyyn mittaukseen on esitetty seuraavassa taulukossa:

Mean Change (Δ) from Baseline at Last Measurement

	Rintasyöpäpotilaat Receiving Chemotherapy					Rintasyöpäpotilaat Receiving Hormonal Therapy
	Aredia®		Placebo		A vs P	Aredia®		Placebo		A vs P
	N	Mean Δ	N	Mean Δ	P-Arvo*	N	Keskiarvo Δ	N	Keskiarvo Δ	P-arvo*
Kipupisteet	175	+0.93	183	+1.69	.050	173	+0.50	179	+1.60	.007
Analgesic Score	175	+0.74	183	+1.55	.009	173	+0.90	179	+2.28	< .001
ECOG PS	178	+0.81	186	+1.19	.002	175	+0.95	182	+0.90	.773
Spitzer QOL	177	-1.76	185	-2.21	.103	173	-1.86	181	-2.05	.409
Kivun, analgeettipisteiden ja ECOG PS:n väheneminen ja Spitzer QOL:n lisääntyminen viittaavat paranemiseen lähtötilanteesta. *Kipua, elämänlaatua ja suorituskykytilaa koskevien näiden toissijaisten päätetapahtumien analyysien tilastollinen merkitsevyys kaikissa kolmessa tutkimuksessa saattaa olla yliarvioitu, koska analyysejä tehtiin lukuisia.

Toksikologia eläimille

Pamidronaatin laskimonsisäiseen (bolus- ja infuusio-) antoon on liittynyt sekä rotilla että koirilla nefropatiaa.

Kahdessa 7 päivän laskimonsisäisessä infuusiotutkimuksessa koiralla annettiin pamidronaattia 1, 4 tai 24 tunnin ajan annoksina 1-20 mg/kg enintään 7 päivän ajan. Ensimmäisessä tutkimuksessa yhdiste oli hyvin siedetty annoksella 3 mg/kg (1,7 x korkein suositeltu ihmisen kerta-infuusioannos), kun sitä annettiin 4 tai 24 tuntia, mutta munuaislöydöksiä, kuten kohonneita BUN- ja kreatiniinipitoisuuksia ja munuaistubulusten nekroosia esiintyi, kun 3 mg/kg infusoitiin 1 tunnin ajan ja annoksilla ≥ 10 mg/kg. Toisessa tutkimuksessa lievää munuaistubulusten nekroosia havaittiin yhdellä miehellä annoksella 1 mg/kg, kun infuusiona annettiin 4 tuntia. Muita löydöksiä olivat kohonneet BUN-pitoisuudet useilla hoidetuilla eläimillä ja munuaistubulusten laajeneminen ja/tai tulehdus ≥ 1 mg/kg:n annoksilla jokaisen infuusioajan jälkeen.

Pamidronaattia annettiin rotille annoksina 2, 6 ja 20 mg/kg ja koirille annoksina 2, 4, 6 ja 20 mg/kg tunnin infuusiona kerran viikossa 3 kuukauden ajan, minkä jälkeen seurasi 1 kuukauden toipumisaika. Rotilla havaittiin nefrotoksisuutta annoksella ≥ 6 mg/kg, ja siihen sisältyi kohonneita BUN- ja kreatiniinipitoisuuksia sekä tubulaarista rappeutumista ja nekroosia. Näitä löydöksiä esiintyi edelleen 20 mg/kg:n annoksella toipumisjakson lopussa. Koirilla esiintyi kuolleisuutta/kuolemaa ja munuaistoksisuutta 20 mg/kg:n annoksella, samoin kuin munuaislöydöksiä eli kohonneita BUN- ja kreatiniinipitoisuuksia ≥ 6 mg/kg:n annoksella ja munuaistubulusten rappeutumista ≥ 4 mg/kg:n annoksella. Munuaismuutokset olivat osittain palautuvia 6 mg/kg:ssa. Molemmissa tutkimuksissa annostasoksi, joka ei aiheuttanut haitallisia munuaisvaikutuksia, katsottiin 2 mg/kg (1,1 x HRHD yhden laskimonsisäisen infuusion osalta).