Euroamerikkalaisten ja intiaanien yhteiskuntien erilaisuudesta huolimatta näiden kahden väliset sodat ovat jakaneet tiettyjä piirteitä. Useimpina konfliktien aikakausina euroamerikkalaisilla oli intiaanien liittolaisia; euroamerikkalaisilla kansalaissotilailla oli taipumus suurempaan raakuuteen ja vähäisempään sotilaskuriin kuin ammattisotilailla; paimentolaisluonteiset intiaaniryhmät kävivät sotaa tavallisesti sitkeämmin kuin pysyvämmin asuvat intiaaniryhmät; ja sodan puhkeaminen ja laajeneminen johtui tavallisesti euroamerikkalaisesta pyrkimyksestä hankkia intiaanien maata.
Kuudennellatoista ja seitsemännellätoista vuosisadalla eurooppalaiset suurvallat perustivat Pohjois-Amerikkaan sotilaallisia läsnäoloja, joista käsin ne pystyivät esittämään ja puolustamaan löytö-, asuttamis- tai valloitusoikeudellisia vaatimuksia laajoihin osiin intiaanien jo asuttamaa maanosaa. Vastauksena monet Amerikan alkuperäisasukkaat kävivät sotia vastustaakseen Euroopan siirtomaaherruutta. Seitsemännellätoista vuosisadalla Powhatan-liitto uhkasi Virginian siirtokunnan olemassaoloa hyökkäyksillään vuosina 1622 ja 1644. Neljä vuosikymmentä sen jälkeen, kun he olivat tuhonneet pekootit pekoottien sodassa (1636-37), Uuden-Englannin siirtolaiset kohtasivat kuningas Filipin sodassa (1675-76) heidän rajojensa sisäpuolella asuvien algonkien massiivisen kansannousun. Pueblojen kapina (1680) ajoi espanjalaiset pois Uudesta Meksikosta kolmeksitoista vuodeksi. Kahdeksannellatoista vuosisadalla Virginian ja Carolinan siirtolaiset hankkivat väkisin maata tuskaroreilta, jamaseilta ja cherokeilta, kun taas ranskalaiset tukahduttivat natchezien, chickasaw’n ja kettujen aseellisen vastarinnan.
Näissä ja muissa sodissa monet intiaaniryhmät flirttailivat yhdistyneen intiaanien yhteisen liittouman muodostamisella siirtolaisia vastaan, mutta tällaiset liitot jäivät tavallisesti toteutumatta. Ranskalaisten hävittyä Ranskan ja intiaanien sodan (1754-63) Appalakkien länsipuolella asuvat intiaanit kokivat selviytymisensä uhatuksi, koska he eivät enää voineet pelata ranskalaisia vastaan englantilaisia. Ottawan päällikkö Pontiac oli tietoinen siitä, että vain yhden eurooppalaisen vallan läsnäolo heidän lähellään merkitsi vanhan kauppajärjestelmän hajoamista, ja vuonna 1763 Ottawan päällikkö Pontiac kokosi monia aiemmin ranskalaisten kanssa liittoutuneita ryhmiä pyrkimykseen syrjäyttää englantilaiset Ohion laaksosta. Pontiacin kapina (1763-66) epäonnistui lopulta, vaikka se onnistuikin suhteellisen hyvin vakiinnuttamaan intiaanien välisen liiton. Englannin hallitus yritti saavuttaa rauhan vuonna 1763 kuninkaallisella julistuksella, jolla intiaanit ja englantilaiset siirtolaiset erotettiin toisistaan Appalakkien harjanteella. Vaikka julistuksen lupaus siitä, että kaikki Appalakkien länsipuolella oleva maa varattaisiin intiaaneille, heikensi Pontiacin liittoa, se ei kuitenkaan vähentänyt euroamerikkalaisten painostusta intiaanien maata kohtaan, sillä amerikkalaiset kauppiaat, maanvaltaajat ja keinottelijat virtasivat hallitsemattomasti Ohion laaksoon.
Eurooppalaisten ja intiaanien väliset sodankäynnit limittyivät eurooppalaisten ja intiaanien väliseen kilpailuasetelmaan koko siirtomaa-aikakauden ajan. Esimerkiksi kuningas Vilhelmin (1689-97), kuningatar Annen (1702-13) ja kuningas Yrjön (1744-48) sotien aikana ranskalaiset tukivat algonkien ryöstöretkiä englantilaisia siirtokuntia vastaan, kun taas Uuden-Englannin kesyyntyneet intiaanit ja tietyt irokeesien liittolaiset auttoivat englantilaisia. Ranskan ja intiaanien sodassa ranskalaiset ja heidän enimmäkseen algonkeja edustavat liittolaisensa tekivät aluksi vaikuttavia edistysaskeleita kohti Ohion laakson hallintaa, alkaen Braddockin tappiosta (1755), mutta lukuisammat englantilaiset ja heidän irokeesitukijansa voittivat heidät. Intiaanit taistelivat eurooppalaisina liittolaisina näissä sodissa edistääkseen omia etujaan hankkiakseen aseita ja muita kauppatavaroita sekä vankeja adoptiota, asemaa tai kostoa varten. Ranskan ja intiaanien sodan loppuun asti intiaanit onnistuivat käyttämään näitä keisarillisia kilpailuja säilyttääkseen toimintavapautensa.
Vallankumouksellinen sota pakotti kuitenkin itäisten metsäalueiden intiaanit olemaan tekemisissä Yhdysvaltojen kanssa, joka Pariisin sopimuksella (1783) oli saanut haltuunsa kaikki brittiläiset valtaoikeudet Suurten järvien eteläpuolella ja Mississippistä itään. Yhdysvallat kannusti asuttamaan vasta hankkimiaan alueita, ja tästä johtuva intiaanien maata koskeva euroamerikkalainen paine aiheutti satunnaisia taisteluita Vanhassa Luoteis-Englannissa. Shawneet ja muut intiaanit hyökkäsivät 1780-luvun lopulla Indianan, Ohion ja Länsi-Pennsylvianan halki ja kukistivat Yhdysvaltain armeijan joukot murskaavasti vuosina 1790 (”Harmarin tappio”) ja 1791 (”St. Clairin tappio”, jossa Arthur St. Clairin johtamat 1 400 amerikkalaista menettivät 900 ihmistä). Kesti vuoteen 1794, ennen kuin yhdysvaltalaiset joukot taltuttivat intiaanisoturit Fallen Timbersin taistelussa, jossa kenraali Anthony Wayne kukisti intiaanit ratkaisevasti ja varmisti vanhan Luoteis-Lännen – toistaiseksi – euroamerikkalaisten hallinnan.
Vuonna 1794 kärsityn tappion ja Greenvillen sopimuksen (1795) jälkeen intiaanien maapohja kutistui edelleen vuoteen 1809 asti, jolloin shawnee-veljekset Tecumseh ja Tenskwatawa edistivät intiaanien yhtenäisyyden ja alkuperäiskansanliikkeen sanomaa Vanhan Luoteis-Lännen heimojen keskuudessa. Alueen jännitteet huipentuivat, kun intiaanit hyödynsivät Yhdysvaltojen ja Englannin välistä vuoden 1812 sotaa oman sotansa aloittamiseen. Useista ensimmäisistä taisteluvoitoista huolimatta nämä intiaanien ponnistelut eivät onnistuneet saamaan aikaan muuta kuin lyhyen viivytyksen amerikkalaisten herruuden loppuunsaattamiselle Vanhassa Luoteis-Euroopassa. Viimeinen intiaanien yritys epäonnistui Mustahaukkasodassa (1832).
Etelässä erilaiset creek-johtajat yhdistyivät haastamaan valkoisten tunkeutumista. Vaikka jotkut kreikkalaiset kannattivat sopeutumista, heidän äänensä jäi kuulematta, kun Georgian, Alabaman, Kentuckyn ja Tennesseen valkoiset, viimeksi mainitut Andrew Jacksonin johdolla, tavoittelivat maata ja kostoa väitetyistä kreikkalaisten julmuuksista. Tästä seurannut Creek-sota (1811-14) päättyi Horseshoe Bendin taisteluun Alabamassa, jossa kuoli 800 intiaania, mikä oli Yhdysvaltain historian suurin intiaanitappio. Tšerokeet ajettiin länteen kyynelten polulla (1838-39). Suurin osa Floridan intiaaneista valloitettiin ja pakotettiin länteen seminole-sodissa (1818; 1835-42; 1855-58). Kuten vanhan Luoteis-Venäjän intiaanit, myös etelän intiaanit olivat alistuneet Yhdysvaltain ekspansioon.
Rauha, jonka keskeytti vain ajoittainen aseellinen vastarinta muuttopolitiikkaa vastaan, kesti Meksikon sodan päättymiseen saakka vuonna 1848. Tuon konfliktin jälkeen Yhdysvaltain hallitus ja Mississipi-joen länsipuolella asuvat intiaanit joutuivat kohtaamaan uuden länteen suuntautuvan muuttopyrähdyksen, jota Kalifornian kultalöydöt vauhdittivat. Kalifornian runsaslukuiset mutta hajanaiset intiaanit kohtasivat liittovaltion joukkojen sijasta paikallisia poliiseja ja miliisejä. Tulos oli tuhoisa: jos euroamerikkalaiset syyllistyivät kansanmurhaan intiaaneja vastaan missään päin manteretta, se tapahtui Kaliforniassa. Vuosien 1850 ja 1860 välillä sota, taudit ja nälänhätä vähensivät Kalifornian intiaanien väestön 150 000:sta 35 000:een. Kun kullanetsijät löysivät kultaa Tyynenmeren luoteisosasta, sota syttyi alueella. Yhdysvaltain armeija kävi Rogue Riverin (1855-56), Yakiman (1855-56) ja Spokanen (1858) sotia pakottaakseen useita heimoja reservaatteihin Oregonin ja Washingtonin itäosissa.
Modokit ja nez-percé-heimot tekivät päättäväisimmän vastarinnan Tyynenmeren luoteisosissa. Ensin mainitut piiloutuivat Keintpoosin johdolla kymmenen neliökilometrin laajuiselle laavakiviesiintymien alueelle, joka oli täynnä luolia ja juoksuhautoja. Tästä edullisesta asemasta 60 modoc-soturia piti 1 000 liittovaltion sotilasta loitolla seitsemän kuukauden ajan vuonna 1873. Kun modocit lopulta antautuivat, Yhdysvallat teloitti neljä heidän johtajistaan ja lähetti loput intiaanialueelle. Nez Percé -heimo johti päällikkö Josephin johdolla armeijaa yli 1500 mailin pituisen karun alueen läpi Idahossa, Wyomingissa ja Montanassa, kunnes suurin osa heistä vangittiin juuri ennen kuin he yrittivät ylittää Kanadan rajan vuonna 1877.
Alun perin Yhdysvallat pyrki suojelemaan länsirannikolle johtavia maitse kulkevia reittejä mahdollisilta intiaanien hyökkäyksiltä. Vaikka nämä hyökkäykset olivat 1840-luvulla vähäisiä, intiaanit tunsivat siirtolaisten läsnäolon jo varhain, sillä he toivat mukanaan tauteja ja köyhdyttivät riistaa reittien varrella. Tällaiset vaikutukset lisäsivät jännitteitä. Yhdysvaltojen vuonna 1851 tukemalla Fort Laramien sopimuksella pyrittiin säilyttämään rauha tasangoilla rajoittamalla heimot määrätyille alueille. Taistelut puhkesivat kuitenkin, kun osapuolet jättivät sopimuksen ehdot suurelta osin huomiotta ja amerikkalaisten muuttoliike vaikutti edelleen haitallisesti puhvelilaumoihin, joista tasankojen intiaanit elantonsa saivat. Vaikka amerikkalaisten muuttoliike länteen hiljeni väliaikaisesti sisällissodan aikana, intiaanien ja uudisasukkaiden väliset jännitteet pysyivät korkeina. Minnesotassa itäiset sioux-joukot tekivät vuonna 1862 ryöstöretkiä amerikkalaisiin siirtokuntiin, mutta amerikkalaiset joukot kostivat niille ja ajoivat monet heistä tasangoille. Nämä siouxit kohtasivat suhteellisen kurinalaiset amerikkalaiset joukot ja pärjäsivät paljon paremmin kuin cheyennesit ja arapahot Coloradon vapaaehtoisen miliisin käsissä. Satunnaiset intiaanien hyökkäykset Santa Fe Trail -reitin kulkijoita vastaan johtivat Coloradossa pelkoon laajasta intiaanisodasta. Toivoen voivansa tehdä ennaltaehkäisevän iskun, John Chivington johti Denveristä tulleita vapaaehtoisia, jotka teurastivat suurimman osan Black Kettlen cheyenne-joukosta yhdessä joidenkin eteläisten arapahojen kanssa Sand Creekin lähistöllä – paikassa Kaakkois-Coloradossa, jossa Yhdysvaltain hallitus oli luvannut heille turvaa. Sand Creekin verilöyly (1864) sai aikaan cheyennejen ja arapahojen koston, sillä he liittyivät siouxien joukkoon kahdenkymmenen vuoden mittaiseen satunnaiseen sotaan Yhdysvaltoja vastaan. Tasankojen intiaanisodissa (1854-90) Yhdysvaltain sotilaat kävivät sotaa avatakseen tasangot turvalliselle matkustamiselle ja asuttamiselle rajoittamalla intiaanit reservaatteihin; tasankojen intiaanisoturit tavoittelivat yksilöllisen asemansa kohottamista sodanaikaisilla urhoollisilla teoillaan ja elämäntapansa säilyttämisellä. Tasankojen intiaanit kohtasivat nyt valtavan määrän euroamerikkalaisia, sillä rautatien kehittyminen tarjosi valkoisille sotilaille ja uudisasukkaille tehokkaat ja taloudelliset kuljetusmahdollisuudet kiistellyille alueille. Lopulta intiaanien tärkeimmän ravinnonlähteen – puhvelin – tuhoaminen Yhdysvaltojen toimesta yhdistettynä intiaanikyliin kohdistuneisiin jatkuviin hyökkäyksiin alistivat tasankojen intiaanit.
Loppujen lopuksi tasankojen intiaanit järjestivät kuitenkin sitkeän vastarinnan. Pohjoisessa Oglala-päällikkö Red Cloudin soturit pysäyttivät Fort Laramien ja Länsi-Montanan välisen Bozeman Trail -polun rakentamisen (1866-67). Vuonna 1868 siouxit saivat Yhdysvalloilta sopimustakuita alueelleen, johon kuuluivat myös Etelä-Dakotan Black Hills -alueet. Pohjoisilla tasangoilla nämä voitot osoittautuivat kuitenkin lyhytaikaisiksi. Kullan löytyminen Black Hillsin alueelta 1870-luvulla johti uusiin valkoisten paineisiin saada siouxien maata, kun Yhdysvallat ei noudattanut vuoden 1868 Fort Laramien sopimuksen ehtoja. Crow- ja shoshonesoturit avustivat amerikkalaisia sotilaita heidän pyrkimyksissään valloittaa ja rauhoittaa sioux-maata. Armeija oli päättänyt kostaa George Armstrong Custerin ja suuren osan seitsemännestä ratsuväkiosastosta tuhoutumisen Little Bighornin taistelussa vuonna 1876, ja se jatkoi, kunnes viimeisetkin pohjoisen tasangon intiaanit antautuivat. Vuoteen 1877 mennessä siouxien aseellinen vastarinta loppui lähes kokonaan, kun päällikkö Istuva Härkä pakeni Kanadaan ja Crazy Horse antautui.
Eteläisillä tasangoilla kiowat, komanssit ja eteläiset cheyennit kohtasivat samanlaisen kohtalon. Etelässä teksasilaisten ja pohjoisessa Platte-joen varrella asuvien uudisasukkaiden saartamina nämä intiaanit suostuivat Medicine Lodgen sopimuksessa vuonna 1867 asumaan reservaatteihin vastineeksi liittovaltion hallituksen suojelusta ja tarvikkeista. Kun liittovaltion hallitus ei toimittanut luvattuja tarvikkeita, intiaanit lähtivät reservaatteihin metsästämään ja tekemään ryöstöretkiä. Kenraali Philip H. Sheridan ja muut upseerit ryhtyivät vastatoimiin talvikampanjoilla alueen intiaanikyliä vastaan vuodesta 1868 alkaen. Sodankäynti kesti vuoteen 1875 asti, jolloin lähes kaikki eteläisten tasankojen intiaanit olivat alistuneet elämään reservaatissa. Lopullinen ratkaisu oli Wounded Kneen taisteluna tunnettu tragedia (1890).
Amerikan lounaisosissa, Yhdysvaltojen viimeisellä alueella, johon kohdistui voimakasta euroamerikkalaista maansaantipainetta, eri apassijoukot, joiden johtajina olivat niinkin tunnetut johtajat kuin Cochise, Victorio ja Geronimo, ryhtyivät ehkäpä intiaanien pitkäkestoisimpaan sotilaalliseen vastarintaan euroamerikkalaista laajentumista vastaan. Toisin kuin lähistöllä asuvat navajot, jotka olivat joutuneet antautumaan 1860-luvulla, koska he elivät istumatyöläisyytensä vuoksi, apassien elämäntyyli muuttui katastrofaalisesti, kun he joutuivat antautumaan amerikkalaisille joukoille. Lisäksi apassit asuivat vaikeakulkuisemmalla alueella kuin navajot, ja heidän kiertelevämpi elämäntapansa helpotti heidän siirtymistään Meksikon rajan yli ja takaisin, kun he pakenivat yhdysvaltalaisia joukkoja. Apassien vastarinta päättyi vuonna 1886 vasta sen jälkeen, kun armeija lähetti alueelle tuhansia joukkoja ja salli niiden ylittää Meksikon rajan apassien perässä.