La amiloidosis hereditaria amiloidógena de transtiretina (ATTRv; v de «variante») está causada por mutaciones en el gen de la transtiretina (TTR) y es un trastorno multisistémico de herencia autosómica dominante, debilitante, progresivo y, si no se trata, mortal. La prevalencia de la enfermedad es muy variable entre los países endémicos y los no endémicos y la prevalencia global se estimó en 10.186 personas (rango 5526-38.468).
El objetivo principal de esta revisión es proporcionar una visión general sobre la amiloidosis ATTRv desde la patogénesis hasta las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y, por tanto, el seguimiento y el tratamiento del paciente y desde las pruebas presintomáticas hasta el manejo de los portadores.
De la proteína a la patología
La ATTR es una proteína homotetramérica con un papel de transportador de reserva de tiroxina (T4) en el plasma y el líquido cefalorraquídeo, y al asociarse con la proteína de unión al retinol, también media el transporte de vitamina A. Está codificada por un pequeño gen (cromosoma 18q12.1) que comprende sólo cuatro exones. Los monómeros, formados tras la escisión de un péptido señal de 20 aminoácidos, están compuestos por 127 aminoácidos dispuestos en ocho hojas β antiparalelas; tradicionalmente, la numeración de aminoácidos se refiere a la proteína madura. El homotetrámero contiene dos sitios de unión a T4 y la unión a T4 contribuye a su estabilidad estructural. La TTR mutante y de tipo salvaje puede dar lugar en varios tejidos y órganos a depósitos amiloides extracelulares formados por haces de proteína fibrilar de hoja β identificados por birrefringencia verde manzana bajo un microscopio de luz polarizada, después de la tinción con rojo Congo, y por fibrillas rígidas no ramificadas de 10-12 nm de diámetro en la microscopía electrónica.
La amiloidosis de la TTR es una enfermedad conformacional y la agregación proteica patológica se debe en gran medida a la reducción de la estabilidad de plegado. El modelo patogénico de la amiloidosis ATTRv indica que las mutaciones amiloidogénicas, normalmente con sentido erróneo, desestabilizan la TTR nativa favoreciendo la disociación del tetrámero en especies parcialmente desplegadas que se autoensamblan en fibrillas amiloides. El potencial amiloidogénico de las variantes de TTR se correlaciona de forma inversa con su estabilidad termodinámica.
Entre las más de 130 mutaciones identificadas, la gran mayoría son patogénicas; una minoría de variantes excepcionales no amiloidogénicas son protectoras en heterocigosidad compuesta con mutaciones patogénicas.
Los fármacos de moléculas pequeñas, como los tafamidis, actúan como estabilizadores de TTR uniéndose a los sitios de unión a T4 no ocupados. En la ATTRv, los depósitos amiloides se producen principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP) somático y autónomo y en el corazón, aunque también pueden afectar a los riñones, los ojos, los vasos leptomeníngeos, las articulaciones y los ligamentos. Esta especificidad tisular es elusiva; factores endógenos como los glucosaminoglicanos o el entorno químico-físico podrían promover la deposición amiloide. Debido al potencial amiloidogénico de los monómeros de tipo salvaje, la amiloidosis ATTR también puede ser una enfermedad no hereditaria (ATTRwt), que se manifiesta principalmente como una cardiomiopatía en hombres de edad avanzada. El mal plegamiento parcial de la TTR nativa de tipo salvaje podría verse favorecido por factores locales de tipo químico-físico. Un modelo patogénico alternativo para la amiloidosis ATTR implica clivajes mecano-enzimáticos por tripsina y/o plasmina y fuerzas biomecánicas como la tensión de cizallamiento por flujos de fluidos que podrían ser relevantes particularmente para la cardiomiopatía .
La heterogeneidad de las vías amiloidogénicas puede explicar la distinta composición bioquímica de las fibrillas amiloides, que están formadas por fragmentos C-terminales (fibrillas de tipo A) en la ATTRwt y en la mayoría de las ATTRv de inicio tardío y por monómeros de longitud completa (fibrillas de tipo B) en la amiloidosis V30M ATTRv de inicio temprano. Estas diferentes composiciones contribuyen a las correlaciones genotípicas-fenotípicas y repercuten en la sensibilidad de los procedimientos de diagnóstico, como la tinción de la biopsia de tejido con rojo Congo, que tiene una mayor afinidad por las fibrillas de tipo B, o las técnicas no invasivas para la obtención de imágenes de amiloides.
Las fibrillas amiloides pueden causar daños en los tejidos por compresión directa u obstrucción, como es obvio en el síndrome del túnel carpiano, las opacidades vítreas y la estenosis del canal espinal. La afectación del SNP es más probable que sea causada por la neurotoxicidad ejercida por los oligómeros no fibrilares y las protofibrillas . Los oligómeros difusibles podrían unirse a las balsas de lípidos de las membranas celulares, causando una afluencia de calcio a través de los canales de calcio activados por voltaje, y a los receptores de productos finales de glicación avanzada, interfiriendo así con la señalización de la MAP quinasa e induciendo el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis.
En la amiloidosis ATTRv, la polineuropatía tiene un patrón axonal dependiente de la longitud y afecta de forma variable tanto a las fibras mielinizadas grandes y pequeñas como a las fibras pequeñas no mielinizadas. En las muestras biópticas, los depósitos amiloides predominan en los vasos sanguíneos endoneuriales; los depósitos y la pérdida axonal tienen una distribución asimétrica entre los fascículos y dentro de ellos. Los cambios ultraestructurales del endotelio indican una microangiopatía con una alteración de la barrera hematoencefálica que puede permitir la entrada de TTR circulante en el espacio endoneurial . En la ATTR-V30M de inicio, que se manifiesta con una pérdida predominante de fibras pequeñas, las células de Schwann no mielinizantes adyacentes a las fibrillas amiloides están distorsionadas y atróficas, lo que sugiere un efecto directo de las fibrillas amiloides sobre las membranas celulares. En la ATTR-V30M de inicio tardío, que presenta menos depósitos amiloides, la afectación prevalente de las grandes fibras mielinizadas podría estar causada más bien por oligómeros neurotóxicos.
De la patología a los síntomas
Los depósitos amiloides y la toxicidad de los monómeros/oligómeros son la base de la presentación clínica de la ATTRv. El SNP (somático y autonómico) y el corazón son los lugares más afectados. Por lo tanto, la neuropatía sensitivo-motora periférica, la disautonomía y la cardiomiopatía, a menudo en combinación, son los fenotipos comunes.
La heterogeneidad clínica sólo se explica en parte por las diferencias de la mutación genética. La mutación más frecuente en todo el mundo, la V30M, es de inicio temprano (en las zonas endémicas de Portugal y Brasil, con una edad media de inicio de 33 años; ocasionalmente en otras zonas, incluida Italia) o de inicio tardío (en Suecia, con una edad media de inicio de 60 años, en muchos casos japoneses y en países no endémicos como Italia), por razones aún desconocidas .
La ATTRv V30M de inicio temprano se caracteriza por una neuropatía de fibras pequeñas con dolor neuropático, otros síntomas sensoriales positivos, pérdida sensorial algo-térmica en las extremidades distales; sólo más tarde la pérdida sensorial profunda y la afectación motora se hacen evidentes, con una progresión de distal a proximal dependiente de la longitud . Los síntomas autonómicos son comunes y relevantes y consisten en disfunción eréctil, hipotensión ortostática, reducción de la sudoración, sequedad ocular y bucal, cambios pupilares, anomalías de la vejiga y dismotilidad gastrointestinal que provoca saciedad precoz, distensión gástrica, náuseas y vómitos recurrentes, diarrea y/o estipsis . La disfunción gastrointestinal, también relacionada con la infiltración amiloide directa, puede desempeñar un papel en la pérdida de peso, una característica frecuente de todas las formas de ATTRv . La afectación cardíaca se caracteriza principalmente por arritmias, bloqueos del haz y atrio-ventriculares, y más raramente bloqueos sinoauriculares, que a menudo requieren la colocación de un marcapasos. Los géneros se ven igualmente afectados y los antecedentes familiares suelen ser informativos.
La ATTRv V30M de inicio tardío presenta un cuadro clínico diferente: la neuropatía afecta a las fibras pequeñas y grandes desde el principio, con pérdida sensorial en todas las modalidades, atrofia muscular precoz y debilidad que comienza en las zonas distales. La afectación autonómica suele ser sutil y no se detecta si no se investiga. La disfunción cardíaca consiste en una miocardiopatía hipertrófica infiltrante, con fracción de eyección preservada, que puede ser grave y progresiva . Dada la aparición tardía y la penetración dependiente de la edad, los antecedentes familiares suelen ser negativos. Los varones están más afectados que las mujeres, con una proporción de 2-3:1.
El curso de la enfermedad, letal si no se trata después de una media de 7-10 años, es más rápido en la variedad de inicio tardío . La diferencia entre las dos formas se explica probablemente por los diferentes tipos de depósitos amiloides: la TTR de longitud completa formando fibrillas regularmente dispuestas con alta afinidad por el rojo Congo en la V30M de inicio temprano (tipo B); una mezcla de fragmentos de TTR de longitud completa y escindidos, con fibrillas irregularmente dispuestas que muestran baja afinidad por el rojo Congo en la V30M de inicio tardío (tipo A) .
En los países no endémicos, incluida Italia, hay muchas otras mutaciones, algunas (por ejemplo, E89Q, F64L) también son frecuentes y comparten similitudes con el tipo V30M de inicio tardío, incluida la edad de inicio. T49A y E89Q muestran una progresión rápida; F64L es relativamente menos rápida; I68L es predominantemente cardiopático.
Varios pacientes muestran características clínicas y/o electrofisiológicas del síndrome del túnel carpiano bilateral, relacionadas con depósitos amiloides en el ligamento carpiano transversal, a veces precediendo en años a la aparición de la polineuropatía . Los fenotipos atípicos menos comunes son la neuropatía de fibras grandes con ataxia sensorial, la afectación motora preeminente, el patrón no dependiente de la longitud con afectación temprana de los nervios craneales o el predominio de los miembros superiores . El deterioro neurológico progresivo lleva al paciente no tratado, que inicialmente ha conservado la capacidad de caminar, a necesitar ayuda para caminar (estadio 2 de la PAF) y más tarde a perder la capacidad de caminar (estadio 3 de la PAF, confinado en una silla/en una cama).
La nefropatía se presenta raramente con proteinuria, insuficiencia renal, infecciones urinarias recurrentes . La afectación ocular se caracteriza por depósitos amiloides intraoculares relacionados con la producción de TTR por el epitelio de la retina, causando opacidades vítreas, glaucoma y angiopatía amiloide retiniana . Pocas mutaciones se asocian específicamente con la forma excepcional de la enfermedad oculo-leptomeníngea . La producción de TTR por parte de los plexos coroideos es la base de la rara variante leptomeníngea, con una deposición amiloide que comienza en los vasos leptomeníngeos y que implica -en una progresión centrípeta a lo largo de los vasos- al parénquima cerebral, y que se manifiesta con convulsiones, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, episodios neurológicos focales, demencia, ataxia, hidrocefalia, siderosis, calcificaciones y realce leptomeníngeo .
De la neuropatía al diagnóstico
La afectación del SNP es la queja de presentación en la mayoría de los casos de ATTRv. El principal reto para los clínicos a la hora de evaluar a un paciente neuropático es cuándo sospechar de la ATTRv para captar precozmente el diagnóstico. En las regiones donde la amiloidosis ATTRv no es endémica, el diagnóstico puede retrasarse 3-4 años. La importancia del diagnóstico precoz aumenta enormemente tras la reciente disponibilidad de innovadoras terapias modificadoras de la enfermedad (véase la sección «Terapias actuales y emergentes»). Así pues, teniendo en cuenta la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad, algunas características clínicas, de laboratorio e instrumentales pueden hacer sospechar una amiloidosis ATTRv (Fig. 1).
Índice de sospecha para el diagnóstico de la amiloidosis ATTRv con PN ]. a En el fenotipo de inicio temprano. b En el fenotipo de inicio tardío. ATTRv, amiloidosis amiloidógena hereditaria de transtiretina; CIDP, polirradiculoneuropatía inflamatoria crónica, GI gastrointestinal, OH hipotensión ortostática. Prueba de detección de la neuropatía periférica más común negativa
En general, la neuropatía ATTRv es una polineuropatía axonal progresiva dependiente de la longitud que afecta a las fibras nerviosas pequeñas (sensoriales y autonómicas) y grandes (sensoriales y motoras).
Una afectación preferente y temprana de las fibras pequeñas es típica del fenotipo V30M ATTRv de inicio temprano. La neuropatía inicial de fibras pequeñas progresa hacia la afectación de fibras más grandes (sensoriales y motoras), lo que conduce a la acumulación de discapacidad y, finalmente, a la muerte .
Por otro lado, en los fenotipos ATTRv de inicio tardío (V30M y la mayoría de los no V30M), las pruebas patológicas demuestran la afectación temprana de todos los tipos de fibras nerviosas, aunque la afectación de las fibras más grandes suele superar a las más pequeñas.
Por lo tanto, los clínicos pueden enfrentarse a un primer escenario que incluya un paciente neuropático que se queje de disautonomía. En tal caso, aunque se puede considerar un diagnóstico alternativo, no se debe retrasar la realización de pruebas genéticas para la amiloidosis ATTRv.
Otro escenario, más desafiante para los clínicos y más común en áreas no endémicas, incluye a pacientes esporádicos con un fenotipo de inicio tardío que se presentan con una polineuropatía axonal sensorial o sensoriomotora dependiente de la longitud.
En este caso, las características electrofisiológicas pueden ser similares a otras neuropatías, incluidas las dismetabólicas (por ejemplo, diabetes mellitus), tóxicas, nutricionales, paraneoplásicas, infecciosas o la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de aparición tardía. La prueba de detección de laboratorio para la neuropatía periférica es necesaria aunque comorbilidades como la diabetes puedan coexistir con la amiloidosis ATTRv.
La característica más llamativa de la neuropatía ATTRv en el diagnóstico diferencial es su curso progresivo. Por término medio, los pacientes con la forma de inicio temprano pasan del estadio FAP-1 al FAP-2 de la enfermedad en 5,6 años y del FAP-2 al FAP-3 en 4,8 años. En los pacientes con la forma de inicio tardío, la progresión es aún más rápida y requiere de 2 a 4 años para pasar de la PAF-1 a la PAF-2 y de 2 a 3 años para pasar de la PAF-2 a la PAF-3.
Esto también es importante en el diagnóstico diferencial con la polirradiculoneuropatía inflamatoria crónica (CIDP), que representa el diagnóstico erróneo más común. Esto se debe a la posibilidad de encontrar en los pacientes con ATTRv una ralentización de la conducción nerviosa en el rango de la desmielinización. En realidad, la desmielinización se produce en la neuropatía ATTRv y las alteraciones de la mielina suelen estar en estrecho contacto con los depósitos de TTR . Es importante destacar que la posibilidad de detectar depósitos de amiloide en los nervios periféricos parece estar relacionada con la duración de la enfermedad tanto en la ATTRv de inicio temprano como en la de inicio tardío, y en consecuencia, en la fase tardía de la enfermedad, los hallazgos en el nervio sural suelen revelar frecuentes depósitos de amiloide, pérdida axonal conspicua y anomalías de la mielina . Además, las biopsias de piel muestran, en la fase inicial de la enfermedad, una pérdida de fibras nerviosas, pero ninguna o mínima deposición de amiloide con respecto a la fase más avanzada de la amiloidosis ATTRv.
Por lo tanto, los pacientes con ATTRv, normalmente en la fase más avanzada de la enfermedad, pueden ser confundidos con CIDP, pero una lectura cuidadosa de los hallazgos electrofisiológicos revela que la velocidad de conducción nerviosa lenta está asociada con la pérdida axonal y, en consecuencia, con una reducción severa de las amplitudes del potencial de acción muscular compuesto. La falta de respuesta a la terapia (por ejemplo, inmunoglobulina) puede hacer sospechar que se trata de ATTRv.
Otro diagnóstico erróneo difícil es el de las neuropatías paraproteinémicas, es decir amiloide de cadena ligera (AL) y el síndrome POEMS , que muestran similitudes clínicas y electrofisiológicas con la neuropatía ATTRv por la coexistencia de características axonales y desmielinizantes, así como por la afectación multisistémica (por ejemplo, el corazón en la amiloidosis AL). Dado que una paraproteinemia de importancia desconocida puede coexistir con la amiloidosis ATTRv , es necesaria una evaluación hematológica para descartar una discrasia plasmacelular. Además, la gammagrafía para detectar la captación cardíaca de trazadores óseos como 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP o 99mTc-PYP puede ser útil para diferenciar entre la cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal y la amiloidosis cardíaca relacionada con la TTR. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una baja sensibilidad para mutaciones específicas (por ejemplo, Phe64Leu). Por otro lado, muchos estudios confirman que los niveles de VEGF podrían ser útiles para diferenciar el síndrome POEMS de la amiloidosis .
Después del diagnóstico
Una vez que se ha llegado al diagnóstico de amiloidosis ATTRv, se requieren investigaciones adicionales para evaluar la extensión y la gravedad de la afectación de los órganos.
Para controlar la discapacidad de la polineuropatía, las herramientas útiles en la práctica clínica incluyen el sistema de estadificación FAP y la puntuación de la discapacidad de la polineuropatía (PND) . Sin embargo, estas escalas clínicas sólo proporcionan un indicador genérico del estado general de la enfermedad y no son sensibles para seguir la progresión de la enfermedad en el periodo a corto plazo. Por lo tanto, para evaluar mejor todos los aspectos de la polineuropatía, los ensayos clínicos han probado diferentes medidas basadas en la puntuación de deterioro de la neuropatía (NIS, por sus siglas en inglés), que proporcionan una mejor oportunidad para detectar un efecto del tratamiento. No obstante, la puntuación NIS , una puntuación clínica compuesta basada en el examen de la debilidad muscular, la pérdida sensorial y los reflejos de estiramiento en las extremidades, y su subconjunto, la puntuación NIS-miembros inferiores (NIS-LL), han mostrado algunas limitaciones, que requieren modificaciones graduales.
En un ensayo publicado en 2013, se utilizó el NIS + 7, que combina la evaluación clínica con siete pruebas electrofisiológicas, para caracterizar y cuantificar mejor el deterioro neuropático . En ensayos recientes, dirigidos por Alnylam y por Ionis , se utilizaron dos variantes diferentes del NIS + 7 modificado (mNIS + 7). El mNIS + 7Alnylam y el mNIS + 7Ionis, diseñados específicamente para evaluar el deterioro y la progresión de la enfermedad en los ensayos clínicos de amiloidosis hATTR, cuantifican mejor las anomalías sensoriales en todo el cuerpo, las anomalías de la conducción nerviosa y la función autonómica .
Otras escalas clínicas útiles incluyen el cuestionario Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) y el cuestionario Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) para la evaluación de los síntomas autonómicos; la encuesta Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) para la evaluación de las actividades de la vida diaria; la escala de neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMTNS) y su componente clínico CMT Examination Score (CMTES) para el seguimiento de la progresión de la neuropatía; el cuestionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) para estimar la calidad de vida; la prueba de marcha de 6 minutos, la prueba de marcha de 10 metros y la prueba de fuerza de prensión de la mano (dinamómetro) para evaluar la función motora específica .
Los estudios tradicionales de conducción nerviosa se realizan para controlar la evolución y la gravedad de una neuropatía periférica . Aunque la biopsia de la piel sigue siendo el patrón de oro para el diagnóstico de una neuropatía de fibras pequeñas, la evaluación de la función sudomotora a través de la conductancia electroquímica de la piel, así como la medición de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y las pruebas de hipotensión ortostática pueden ser útiles para investigar una neuropatía autonómica. El Sudoscan también ha demostrado ser una buena herramienta para controlar la progresión de la enfermedad en la hATTR de inicio tardío.
Las investigaciones cardíacas en la amiloidosis ATTRv tienen como objetivo principal detectar una posible miocardiopatía infiltrativa (hipertrófica) y, sobre todo, cualquier posible trastorno grave de la conducción que pueda requerir la implantación de un marcapasos profiláctico para disminuir el riesgo de muerte súbita. Las investigaciones útiles para la evaluación cardíaca incluyen el ecocardiograma, la monitorización Holter de 24 horas y la ecocardiografía con imágenes de deformación; la resonancia magnética cardíaca (RM) y los estudios electrofisiológicos intracardíacos, aunque no estén siempre disponibles, son útiles cuando son necesarios .
Los biomarcadores séricos cardíacos, concretamente el péptido natriurético cerebral (BNP) o su prohormona N-terminal (NT-proBNP) y las troponinas cardíacas (T o I), son útiles y tienen un valor pronóstico en la miocardiopatía amiloide . Los niveles plasmáticos de NT-proBNP son anormales incluso en las primeras fases de la infiltración amiloidea cardíaca y se correlacionan con la masa del ventrículo izquierdo (evaluada en la RM cardíaca) y con el realce tardío del gadolinio, lo que sugiere su utilidad como medida de la gravedad de la amiloidosis cardíaca . Además, se observan niveles elevados de troponina en las formas más graves o en estadios avanzados de la enfermedad.
Una vez confirmado el diagnóstico genético, debe realizarse también una evaluación oftalmológica. Cuando hay manifestaciones oculares, la frecuencia de las evaluaciones oftalmológicas varía en función de la gravedad de la afectación ocular y debe incluir la medición de la agudeza visual y de la presión intraocular, la prueba de Schirmer, el fondo de ojo y el examen con lámpara de hendidura.
La evaluación renal también es crucial, y suele basarse en la medición de la creatinina sérica, la proteinuria y la microalbuminuria, y en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) .
Por último, una versión modificada del índice de masa corporal (IMC) que corrige el efecto de la hipoalbuminemia proporciona un marcador del estado nutricional, que está, hasta cierto punto, influido por la duración y la gravedad de los síntomas gastrointestinales y la malabsorción en los pacientes con hATTR .
De las pruebas presintomáticas a los portadores
Los protocolos para las pruebas genéticas presintomáticas (PST) de los trastornos hereditarios de aparición tardía están disponibles desde hace muchos años, incluyendo el de las pruebas genéticas y el manejo de los individuos en riesgo de ATTRv .
El objetivo principal de todos estos protocolos es proporcionar con los participantes un equipo multidisciplinario y toda la información para protegerlos contra las consecuencias psicosociales de los resultados de las pruebas. Todos los protocolos de PST pretenden combinar el respeto a la autonomía con el máximo beneficio, apoyando al individuo en riesgo en el proceso de toma de decisiones y ayudándole a afrontar los resultados.
Todos los familiares de pacientes con ATTRv deben ser considerados como posibles portadores de la mutación familiar y, si están dispuestos a someterse a las pruebas genéticas, deben ser dirigidos a un equipo multidisciplinar experto. En todo el proceso deben participar equipos con experiencia en asesoramiento genético, en la interpretación precisa de los resultados moleculares y en el manejo y seguimiento específicos de la enfermedad. Debido al posible impacto psicológico de los resultados de la prueba, cada equipo debe disponer de un psicólogo con experiencia en asesoramiento genético.
Aunque todos los familiares de pacientes adultos pueden someterse a la prueba de ATTRv, los beneficios potenciales de la PST son mayores para los hermanos que para la descendencia. De hecho, los hermanos, especialmente los que están cerca de la edad prevista de inicio de la enfermedad (PADO) , tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad clínica en un futuro inmediato y merecen la máxima prioridad.
Todos los individuos adultos en riesgo que deseen someterse a la prueba deben recibir información actualizada y relevante para poder tomar una decisión voluntaria informada. El asesoramiento previo a la prueba debe incluir información no sólo sobre todo el proceso de la prueba, sino también sobre el seguimiento posterior a la misma.
En general, se recomienda habitualmente un intervalo mínimo (por ejemplo, de 1 mes) entre la sesión de asesoramiento previo a la prueba y la decisión de someterse a ella, para dar a la persona el tiempo suficiente para tomar una decisión informada y autónoma. La decisión de someterse a la prueba es una elección única de la persona afectada.
La divulgación de los resultados de la PST debe realizarse preferentemente en un plazo de 4 semanas desde la recogida de la muestra de sangre. No obstante, el probando debe tener la opción de pedir más tiempo antes de recibir los resultados o también decidir que no se le den los resultados en absoluto.
El resultado de la prueba debe entregarse en persona al individuo que solicitó la PST. Como norma, el equipo de asesoramiento no debe comunicar ninguna información relativa a la prueba y sus resultados a terceros sin el permiso explícito de la persona sometida a la prueba.
Si el análisis genético es positivo, el equipo multidisciplinar debe dirigir al sujeto al programa de seguimiento adecuado, ya discutido antes de la prueba, y basado en la mutación familiar y en su edad real.
Comparado con el PST para otras enfermedades intratables de inicio tardío, el protocolo para las pruebas genéticas del ATTRv ha sufrido algunos cambios para hacerlo más actualizado. De hecho, en los últimos años, el escenario terapéutico de la ATTRv ha cambiado drásticamente gracias a la disponibilidad de nuevos fármacos capaces de tratar la enfermedad. Dado que todas las terapias tienen una eficacia máxima en las fases iniciales, la solicitud de TSP ha aumentado en gran medida, ya que la posibilidad de acceder a una terapia equilibra o supera el riesgo de las consecuencias psicológicas de un resultado positivo. De hecho, hoy en día, los médicos pueden ofrecer a las personas con un resultado positivo en la prueba un seguimiento estrecho, lo que permite iniciar el tratamiento tan pronto como se detectan signos menores, pero clínicamente significativos, de la enfermedad. El protocolo de PST debe actualizarse regularmente para ofrecer un enfoque flexible de acuerdo con los descubrimientos de fármacos. Actualmente se están investigando los intentos de identificar nuevos biomarcadores tempranos de la progresión desde un estado asintomático hasta la aparición de los primeros signos de las enfermedades. Por lo tanto, los clínicos deben estar preparados para adaptar el PST a los rápidos cambios en el panorama terapéutico de la ATTRv para proporcionar la mejor atención a los individuos presintomáticos.
Terapias actuales y emergentes
El esclarecimiento de los mecanismos patogénicos moleculares y el progreso de las tecnologías farmacológicas condujeron a una inesperada revolución terapéutica en la amiloidosis ATTRv. Un amplio espectro de terapias dirigidas ya ha obtenido el acceso al mercado y algunas otras están cerca de conseguirlo.
Hasta hace poco los fármacos, el alivio sintomático y el trasplante ortotópico de hígado eran las únicas opciones para la ATTRv con los resultados más favorables en los pacientes con V30M de inicio temprano.
Recientemente, se han desarrollado nuevos agentes para suprimir la producción tanto de wt amiloidogénica como de TTRv así como la formación de fibrillas. El panorama de los enfoques farmacéuticos actuales para la ATTRv incluye el estabilizador de la TTR, los silenciadores de la TTR y los disruptores de la TTR.
El estabilizador de la TTR
La meglumina de Tafamidis (Vyndaqel, Pfizer) fue el primer fármaco específico aprobado para la fase 1 de la ATTRv-PN sobre la base de un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 meses de duración, seguido de una extensión abierta . Posteriormente, varios ensayos clínicos respaldaron estos hallazgos con resultados de interés en pacientes con V30M y en estadios tempranos de la enfermedad . Tafamidis fue generalmente bien tolerado, incluso durante largos periodos, e indujo una reducción de la mortalidad por todas las causas y de las hospitalizaciones relacionadas con el sistema cardiovascular. Tafamidis está ahora aprobado en los EE.UU. para la miocardiopatía ATTR (CM).
Diflunisal, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, redujo la progresión de la neuropatía independientemente de la mutación y la gravedad de la enfermedad al inicio . Se informó de la seguridad y eficacia del diflunisal con respecto a las funciones neurológicas y cardíacas , y a la disfunción autonómica . El diflunisal no está aprobado para la ATTRv y sólo puede utilizarse «fuera de etiqueta».
El EGCG (EGalocatequina-3-galato), la principal catequina que se encuentra en el té verde, parece ser capaz de prevenir la formación de fibrillas «in vitro» y en cultivos celulares y de interrumpir las fibrillas preformadas «in vitro» y en modelos animales . Dos estudios informaron de un resultado positivo del consumo de té verde en pacientes con cardiomiopatía wt- y ATTRv .
La tolcapona estabiliza tres variantes leptomeníngeas de TTR, y dado que atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha propuesto como terapia para la amiloidosis leptomeníngea .
La AG10 fue bien tolerada e indujo una estabilización significativa de TTR en ATTR-CM .
Silenciadores de la TTR y edición del genoma
La terapia de silenciamiento del gen de la TTR con pequeños ARN interferentes (siRNA) u oligonucleótidos antisentido (ASO) supuso una revolución terapéutica, mostrando evidencias de que la progresión de la enfermedad puede ralentizarse, y quizás revertirse .
Tanto patisiran (un ARNsi) como inotersen (un ASO de segunda generación) están aprobados por la EMA y la FDA para la ATTRv-PN.
Se ha iniciado un estudio de fase 1/2 con un nuevo ASO conjugado con GalNac (ION-682884) (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03728634), y está en curso un estudio de fase 3.
También está en curso un estudio de fase 3 con vutrisiran, un nuevo siRNA. Identificador de CinicalTrials.gov: NCT03759379.
El enfoque de edición del genoma mediado por CRISPR/Cas9 ha resultado eficaz en modelos de ratón y rata . Se va a planificar un ensayo de fase 1 con dosis ascendentes.
Los disruptores de fibrillas
La doxiciclina y el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) no están aprobados para la ATTRv, aunque ambos mostraron resultados interesantes en estudios experimentales y la combinación de doxiciclina oral y TUDCA estabiliza la enfermedad durante al menos 1 año en ATTRv y wt . Está en marcha un estudio de fase 3 de Doxy/TUDCA en la amiloidosis cardíaca. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03481972.
Anticuerpos monoclonales
Se han probado «in vitro» varios anticuerpos monoclonales contra epítopos de TTR como posibles nuevos fármacos.
Dezamizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-SAP totalmente humanizado que desencadena el aclaramiento inmunoterapéutico del amiloide. Se ha notificado una reducción de la carga de amiloide en el hígado, el bazo y el riñón tras su administración en la amiloidosis AL y ATTR.
Se está realizando un ensayo clínico de fase 1 con PRX004. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.