EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación o en otra parte de la información de prescripción:
- Riesgo de tumores de células C-de células C tiroideas
- Pancreatitis
- Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
- Deterioro renal
- Reacciones de hipersensibilidad
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Reacciones adversas frecuentes
La seguridad de VICTOZA en sujetos con diabetes tipo 2 se evaluó en 5 ensayos de control glucémico, controlados con placebo en adultos y en un ensayo de 52 semanas de duración en pacientes pediátricos de 10 años o más . Los datos de la Tabla 1 reflejan la exposición de 1673 pacientes adultos a VICTOZA y una duración media de la exposición a VICTOZA de 37,3 semanas. La edad media de los pacientes adultos era de 58 años, el 4% tenía 75 años o más y el 54% eran hombres. El 79% de la población era blanca, el 6% negra o afroamericana, el 13% asiática; el 4% era de etnia hispana o latina. Al inicio del estudio, la población tenía una media de 9,1 años de diabetes y una media de HbA1c del 8,4%. La función renal inicial estimada era normal o ligeramente alterada en el 88,1% y moderadamente alterada en el 11,9% de la población agrupada.
La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunes en adultos, excluyendo la hipoglucemia, asociadas al uso de VICTOZA. Estas reacciones adversas se produjeron con más frecuencia con VICTOZA que con el placebo y ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes tratados con VICTOZA. En general, el tipo, y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes y niños de 10 años o más fueron comparables a los observados en la población adulta.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con VICTOZA
| Placebo N=661 |
Liraglutida 1,2 mg N= 645 |
Liraglutida 1.8 mg N= 1024 |
|
| Reacción adversa | (%) | (%) | (%) |
| Náuseas | 5 | 18 | 20 |
| Diarrea | 4 | 10 | 12 |
| Dolor de cabeza | 7 | 11 | 10 |
| Nasofaringitis | 8 | 9 | 10 |
| Vómitos | 2 | 6 | 9 |
| Disminución del apetito | 1 | 10 | 9 |
| Dispepsia | 1 | 4 | 7 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 6 | 7 | 6 |
| Estreñimiento | 1 | 5 | 5 |
| Dolor de espalda | 3 | 4 | 5 |
| Las proporciones acumulativas se calcularon combinando los estudios mediante los pesos de Cochran-Mantel-Haenszel. | |||
En un análisis de los ensayos controlados con placebo y activos, los tipos y la frecuencia de las reacciones adversas comunes, excluyendo la hipoglucemia, fueron similares a los enumerados en la Tabla 1.
Otras reacciones adversas
Reacciones adversas gastrointestinales
En el conjunto de 5 ensayos clínicos de control glucémico, controlados con placebo, las retiradas debidas a reacciones adversas gastrointestinales, se produjeron en el 4,3% de los pacientes tratados con VICTOZA y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Las retiradas debidas a acontecimientos adversos gastrointestinales se produjeron principalmente durante los primeros 2-3 meses de los ensayos.
Reacciones en el lugar de la inyección
Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (por ejemplo, erupción en el lugar de la inyección, eritema) en aproximadamente el 2% de los pacientes tratados con VICTOZA en los cinco ensayos doble ciego de control glucémico de al menos 26 semanas de duración. Menos del 0,2% de los pacientes tratados con VICTOZA interrumpieron su tratamiento debido a reacciones en el lugar de la inyección.
Hipoglucemia
En 5 ensayos clínicos de control glucémico en adultos, controlados con placebo, de al menos 26 semanas de duración, se produjeron hipoglucemias que requirieron la asistencia de otra persona para el tratamiento en 8 pacientes tratados con VICTOZA (7,5 eventos por cada 1000 pacientes-año). De estos 8 pacientes tratados con VICTOZA, 7 pacientes estaban usando concomitantemente una sulfonilurea.
Tabla 2 Incidencia en adultos (%) y tasa (episodios/paciente-año) de hipoglucemia en ensayos controlados con placebo de 26 semanas de tratamiento combinado
| Comparador de placebo | Tratamiento con VICTOZA | |
| Añadir-a Metformina |
Placebo + Metformina (N = 121) |
VICTOZA + Metformina (N = 724) |
| Paciente no capaz de autotratarse | 0 | 0.1 (0,001) |
| Paciente capaz de autotratarse | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) |
| Añadira Glimepirida |
Placebo + Glimepirida (N = 114) |
VICTOZA + Glimepirida (N = 695) |
| Paciente no capaz de autotratarse | 0 | 0.1 (0,003) |
| Paciente capaz de autotratarse | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) |
| Sin clasificar | 0 | 0,9 (0.05) |
| Añadira Metformina + Rosiglitazona |
Placebo + Metformina + Rosiglitazona (N = 175) |
VICTOZA + Metformina + Rosiglitazona (N = 355) |
| Paciente no capaz de autotratar | 0 | 0 |
| Paciente capaz de autotratarse | 4.6 (0.15) | 7.9 (0,49) |
| Sin clasificar | 1,1 (0,03) | 0,6 (0.01) |
| Añadira Metformina + Glimepirida |
Placebo + Metformina + Glimepirida (N = 114) |
VICTOZA + Metformina + Glimepirida (N = 230) |
| Paciente no capaz de autotratar | 0 | 2.2 (0,06) |
| Paciente capaz de autotratarse | 16,7 (0,95) | 27,4 (1.16) |
| Sin clasificar | 0 | 0 |
| «Paciente no capaz de autotratarse» se define como un evento que requiere la asistencia de otra persona para el tratamiento. | ||
En un ensayo clínico pediátrico controlado con placebo de 26 semanas de duración y con una prórroga abierta de 26 semanas, el 21,2% de los pacientes tratados con VICTOZA (edad media de 14,6 años) con diabetes de tipo 2, tuvieron hipoglucemia con una glucemia <54 mg/dL con o sin síntomas (335 eventos por cada 1000 pacientes-año). No se produjeron episodios de hipoglucemia grave en el grupo de tratamiento con VICTOZA (la hipoglucemia grave se definió como un episodio que requirió la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras acciones de reanimación).
Carcinoma papilar de tiroides
En los ensayos de control glucémico de VICTOZA, se notificaron 7 casos de carcinoma papilar de tiroides en pacientes tratados con VICTOZA y 1 caso en un paciente tratado con el comparador (1,5 frente a 0,5 casos por 1000 pacientes-año). La mayoría de estos carcinomas papilares de tiroides tenían un diámetro mayor de <1 cm y se diagnosticaron en muestras de patología quirúrgica tras una tiroidectomía provocada por los hallazgos en el cribado especificado por el protocolo con calcitonina sérica o ecografía tiroidea.
Colelitiasis y colecistitis
En los ensayos de control glucémico de VICTOZA, la incidencia de colelitiasis fue del 0,3% tanto en pacientes tratados con VICTOZA como con placebo. La incidencia de colecistitis fue del 0,2% tanto en los pacientes tratados con VICTOZA como en los tratados con placebo.
En el ensayo LEADER , la incidencia de colelitiasis fue del 1,5% (3,9 casos por cada 1.000 años de observación de los pacientes) en los tratados con VICTOZA y del 1,1% (2,8 casos por cada 1.000 años de observación de los pacientes) en los tratados con placebo, ambos en un contexto de atención estándar. La incidencia de colecistitis aguda fue del 1,1% (2,9 casos por 1000 años de observación de los pacientes) en los tratados con VICTOZA y del 0,7% (1,9 casos por 1000 años de observación de los pacientes) en los tratados con placebo.
Pruebas de laboratorio
Bilirrubina
En los cinco ensayos de control glucémico de al menos 26 semanas de duración, se produjeron concentraciones de bilirrubina sérica ligeramente elevadas (elevaciones hasta no más del doble del límite superior del rango de referencia) en el 4,0% de los pacientes tratados con VICTOZA, el 2,1% de los pacientes tratados con placebo y el 3,5% de los pacientes tratados con el comparador activo. Este hallazgo no se acompañó de anomalías en otras pruebas hepáticas. Se desconoce la importancia de este hallazgo aislado.
Calcitonina
La calcitonina, un marcador biológico del MTC, se midió durante todo el programa de desarrollo clínico. Al final de los ensayos de control glucémico, las concentraciones medias ajustadas de calcitonina sérica fueron mayores en los pacientes tratados con VICTOZA en comparación con los pacientes tratados con placebo, pero no en comparación con los pacientes que recibieron el comparador activo. Las diferencias entre grupos en los valores medios ajustados de calcitonina sérica fueron de aproximadamente 0,1 ng/L o menos. Entre los pacientes con calcitonina antes del tratamiento <20 ng/L, se produjeron elevaciones de calcitonina a >20 ng/L en el 0,7% de los pacientes tratados con VICTOZA, el 0,3% de los pacientes tratados con placebo y el 0,5% de los pacientes tratados con el comparador activo. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Lipasa y amilasa
En un ensayo de control glucémico en pacientes con insuficiencia renal, se observó un aumento medio del 33% de la lipasa y del 15% de la amilasa con respecto al valor inicial en los pacientes tratados con VICTOZA, mientras que los pacientes tratados con placebo tuvieron una disminución media de la lipasa del 3% y un aumento medio de la amilasa del 1%.
En el ensayo LEADER, se midieron rutinariamente la lipasa y la amilasa séricas. Entre los pacientes tratados con VICTOZA, el 7,9% tuvo un valor de lipasa en cualquier momento durante el tratamiento mayor o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad en comparación con el 4,5% de los pacientes tratados con placebo, y el 1% de los pacientes tratados con VICTOZA tuvo un valor de amilasa en cualquier momento durante el tratamiento mayor o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad frente al 0.El 7% de los pacientes tratados con placebo.
Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones de la lipasa o la amilasa con VICTOZA en ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis.
Signos vitales
VICTOZA no tuvo efectos adversos sobre la presión arterial. Se han observado aumentos medios de la frecuencia cardíaca de 2 a 3 latidos por minuto con VICTOZA en comparación con el placebo.
Immunogenicidad
De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los productos farmacéuticos proteicos y peptídicos, los pacientes tratados con VICTOZA pueden desarrollar anticuerpos anti-liraglutida. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad de los anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influida por varios factores, como la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la incidencia de anticuerpos contra liraglutida no puede compararse directamente con la incidencia de anticuerpos de otros productos.
Aproximadamente el 50-70% de los pacientes tratados con VICTOZA en cinco ensayos clínicos a doble ciego de 26 semanas de duración o más fueron analizados para detectar la presencia de anticuerpos contra liraglutida al final del tratamiento. Se detectaron títulos bajos (concentraciones que no requieren dilución del suero) de anticuerpos anti-liraglutida en el 8,6% de estos pacientes tratados con VICTOZA. Se produjeron anticuerpos anti-liraglutida de reacción cruzada contra el péptido-1 nativo similar al glucagón (GLP-1) en el 6,9% de los pacientes tratados con VICTOZA en el ensayo doble ciego de monoterapia de 52 semanas y en el 4,8% de los pacientes tratados con VICTOZA en los ensayos doble ciego de terapia combinada de 26 semanas. Estos anticuerpos de reacción cruzada no se probaron para el efecto neutralizante contra el GLP-1 nativo, y por lo tanto no se evaluó el potencial de neutralización clínicamente significativa del GLP-1 nativo. Los anticuerpos que tuvieron un efecto neutralizador sobre liraglutida en un ensayo in vitro se produjeron en el 2,3% de los pacientes tratados con VICTOZA en el ensayo doble ciego de monoterapia de 52 semanas y en el 1,0% de los pacientes tratados con VICTOZA en los ensayos doble ciego de terapia combinada añadida de 26 semanas.
La formación de anticuerpos no se asoció con una eficacia reducida de VICTOZA cuando se comparó la HbA1c media de todos los pacientes positivos a los anticuerpos y de todos los pacientes negativos a los mismos. Sin embargo, los 3 pacientes con los títulos más altos de anticuerpos contra la antiliraglutida no tuvieron una reducción de la HbA1c con el tratamiento de VICTOZA.
En cinco ensayos de control glucémico a doble ciego de VICTOZA, se produjeron acontecimientos de un compuesto de acontecimientos adversos potencialmente relacionados con la inmunogenicidad (por ejemplo, urticaria, angioedema) entre el 0,8% de los pacientes tratados con VICTOZA y entre el 0,4% de los pacientes tratados con el comparador. La urticaria representó aproximadamente la mitad de los eventos en este compuesto para los pacientes tratados con VICTOZA. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra la liraglutida no fueron más propensos a desarrollar acontecimientos del compuesto de acontecimientos de inmunogenicidad que los pacientes que no desarrollaron anticuerpos contra la liraglutida.
En el ensayo LEADER , se detectaron anticuerpos contra la liraglutida en 11 de los 1247 (0,9%) pacientes tratados con VICTOZA con mediciones de anticuerpos.
De los 11 pacientes tratados con VICTOZA que desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida, no se observó que ninguno desarrollara anticuerpos neutralizantes contra liraglutida, y 5 pacientes (0,4%) desarrollaron anticuerpos de reacción cruzada contra el GLP-1 nativo.
En un ensayo clínico con pacientes pediátricos de 10 a 17 años , se detectaron anticuerpos anti-liraglutida en 1 (1,5%) paciente tratado con VICTOZA en la semana 26 y en 5 (8,5%) pacientes tratados con VICTOZA en la semana 53. Ninguno de los 5 tenía anticuerpos de reacción cruzada con el GLP-1 nativo o tenía anticuerpos neutralizantes.
Experiencia posterior a la comercialización
Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de VICTOZA. Debido a que estos acontecimientos se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
- Carcinoma medular de tiroides
- Deshidratación resultante de náuseas, vómitos y diarrea.
- Aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal aguda o empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces requiere hemodiálisis.
- Angioedema y reacciones anafilácticas.
- Reacciones alérgicas: erupción cutánea y prurito
- Pancreatitis aguda, pancreatitis hemorrágica y necrotizante que a veces provoca la muerte
- Trastornos hepatobiliares: elevaciones de las enzimas hepáticas, hepatitis
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Victoza (Liraglutida Injection)
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