La venlafaxina es un antidepresivo de feniletilamina que, a diferencia de los ISRS, inhibe fuertemente la recaptación tanto de serotonina como de norepinefrina. A dosis elevadas (>375 mg al día), también parece afectar a la recaptación de dopamina, lo que puede ser clínicamente significativo en el tratamiento de la depresión. El mecanismo de acción de la venlafaxina quizá se asemeje más al de los tricíclicos que también interfieren en la recaptación de los neurotransmisores monamínicos. Sin embargo, a diferencia de los tricíclicos, la venlafaxina no tiene una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, alfa adrenérgicos o histaminérgicos.
Además de la selectividad monamínica de la venlafaxina, hay otros dos parámetros farmacológicos que pueden distinguir a la venlafaxina de la mayoría de los demás antidepresivos. El primero es que la venlafaxina se une bastante débilmente a las proteínas. Mientras que los tricíclicos y los ISRS tienden a estar muy unidos a las proteínas séricas y tisulares a niveles del 85 por ciento o más, la venlafaxina sólo está unida a la albúmina en un 30 por ciento aproximadamente, por lo que es menos probable que la venlafaxina sea desplazada por otros fármacos muy unidos a las proteínas, como los anticonceptivos orales y la fenitoína (Dilantin).
Otro parámetro farmacológico distintivo de la venlafaxina es que parece causar la rápida regulación a la baja del sistema de AMPc vinculado a los betaadrenérgicos. El isoprotere-nol (Isaprel) suele inducir un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en los animales de control, y la administración crónica con antidepresivos tiende a inhibir la producción de AMPc. La disminución de la sensibilidad del sistema beta adrenérgico parece estar asociada con el inicio de los efectos antidepresivos clínicos. En este momento, la venlafaxina es el único antidepresivo conocido que produce esta regulación a la baja de la producción de AMPc vinculada a los beta adrenérgicos en la pineal de la rata tras una única dosis. El significado clínico de este hallazgo, si se reproduce, puede ser que se espera que la venlafaxina tenga un inicio de acción más temprano. De hecho, varios estudios controlados previos a la comercialización han sugerido que la venlafaxina puede tener efectos antidepresivos significativos en las dos primeras semanas de tratamiento (Schweizer y colaboradores1991; Khan 1991, Guelfi y colaboradores 1992; Mendels y colaboradores1993). Sin embargo, varios antidepresivos han parecido prometedores como agentes de acción más rápida en la literatura previa a la comercialización, sólo para ser decepcionantes cuando se estudian más a fondo. En la actualidad no está claro si venlafaxina se distinguirá como un antidepresivo que realmente actúa más rápidamente o si seguirá el ejemplo de otros antidepresivos que han hecho esta afirmación.
Eficacia en la depresión mayor
La eficacia de venlafaxina en el tratamiento de la depresión mayor ha sido establecida por una serie de estudios controlados con placebo.
En un estudio realizado por Schweizer y sus colegas (1991), el 90 por ciento de 224 pacientes ambulatorios tratados con venlafaxina para la depresión mayor mostraron una mejoría de moderada a notable con el tratamiento con venlafaxina, en comparación con el 79 por ciento de los pacientes que tomaban imipramina (Tofranil) y el 53 por ciento de los pacientes con placebo. El análisis de los criterios de valoración sugirió que sólo la venlafaxina era estadísticamente superior al placebo debido a la mayor tasa de abandono del grupo tratado con imipramina (25% frente al 16% del grupo tratado con venlafaxina). En un estudio anterior de seis semanas, Schweizer y sus colegas (1989) compararon la venlafaxina y el placebo en 44 pacientes externos con depresión grave. Descubrieron que la venlafaxina en dosis de hasta 375 mg al día tenía más del doble de probabilidades de inducir una mejora notable de los síntomas depresivos que el placebo. Cunningham y sus colegas (1994) descubrieron que el tratamiento con venlafaxina durante seis semanas en 225 pacientes con depresión mayor produjo una mejora más significativa en el grupo tratado con venlafaxina (72%) que en los grupos tratados con trazodona (Desyrel) (60%) o con placebo. La venlafaxina también produjo más mejoras en las escalas de retraso y alteración cognitiva de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton. Mendels y sus colegas estudiaron a 312 pacientes ambulatorios deprimidos con dosis que iban de 25 a 200 mg al día y descubrieron que el grupo de dosis más altas tenía una tasa de respuesta significativamente mejor con venlafaxina que con placebo y que los grupos de dosis más bajas no mostraban un efecto antidepresivo sólido.Por último, Khan demostró que la venlafaxina era significativamente mejor que el placebo en dosis que iban de 75 mg al día a 375 mg al día en 93 pacientes ambulatorios deprimidos tratados durante seis semanas.Los pacientes internos con episodios depresivos más graves representan una población objetivo importante para el tratamiento antidepresivo. Hasta ahora, dos estudios han sugerido que la venlafaxina puede ser útil en pacientes con depresión grave y melancolía. Guelfi y asociados descubrieron que la venlafaxina, titulada rápidamente hasta la dosis máxima de 375 mg al día, era superior al placebo en esta población durante la primera semana de tratamiento. En un estudio publicado más recientemente, Clerc y sus colegas (1994) encontraron que la venlafaxina era superior a la fluoxetina en el tratamiento de 68 pacientes melancólicos internos a las cuatro y seis semanas. Sin embargo, no se trataba de un estudio controlado con placebo, y los datos deben considerarse preliminares.
Los protocolos de mantenimiento han demostrado el hallazgo esperado de que la venlafaxina también es eficaz para prevenir las recaídas en pacientes con depresión recurrente. Entsuahy sus colegas (1993) informaron sobre 396 pacientes que respondieron a un tratamiento agudo con un antidepresivo y se mantuvieron con placebo, imipramina, trazodona o venlafaxina durante un año.La venlafaxina fue superior al placebo y al menos tan eficaz como los otros compuestos activos en la prevención de la recaída de la depresión a los seis y 12 meses.
Otra posible indicación de la venlafaxina es el tratamiento de la depresión refractaria. Dado su efecto sobre la serotonina y la norepinefrina, la venlafaxina puede ser una opción razonable para tratar a pacientes que no han respondido a otros tratamientos. Nierenberg y sus colegas (1993) estudiaron la venlafaxina en pacientes que no habían respondido ni a tres ensayos adecuados de antidepresivos de diferentes clases ni a dos ensayos y un curso de terapia electroconvulsiva (TEC). De los 82 pacientes que cumplían los criterios de depresión mayor, aproximadamente un tercio de estos pacientes refractarios fueron considerados respondedores al tratamiento con venlafaxina (puntuación de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton < 8). Aproximadamente el 80% de estos pacientes que respondieron al tratamiento mantuvieron su mejoría durante al menos seis meses. Sin embargo, se trata de un estudio abierto, y se necesitan estudios a doble ciego para confirmar los resultados.
Manejo de los efectos secundarios
Dada la relativa especificidad de la venlafaxina sobre la recaptación de serotonina y noradrenérgicos, algunos de los efectos adversos que afectan a los antidepresivos tricíclicos no se observan con la venlafaxina. Por ejemplo, los efectos antimuscarínicos, como el estreñimiento, la visión borrosa y la retención urinaria, no suelen aparecer en el tratamiento con venlafaxina. Asimismo, no existe un bloqueo alfa adrenérgico que provoque hipotensión ortostática. Por último, los efectos secundarios antihistóricos, como el aumento de peso y la sedación prominente, son poco frecuentes con el tratamiento con venlafaxina.
La relativa ausencia de efectos secundarios en comparación con los tricíclicos no significa, sin embargo, que los pacientes no tengan dificultades para tolerar el fármaco. Alrededor del 18 por ciento de los pacientes que tomaron venlafaxina en los estudios previos a la comercialización abandonaron el tratamiento. Aunque en general se tolera bien, la venlafaxina comparte muchos efectos secundarios con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, así como algunos que podrían atribuirse a su recaptación de norepinefrina.
Entre los efectos secundarios más comunes de la venlafaxina están las náuseas. Aproximadamente el 37 por ciento de los pacientes en los estudios previos a la comercialización se quejaron de náuseas, y fue, con mucho, la razón más común para que los pacientes dejaran de tomar el medicamento. Sin embargo, al igual que con los ISRS, los pacientes parecen adaptarse a este efecto secundario con el tiempo. En torno a la quinta semana de tratamiento, las náuseas no son más evidentes con venlafaxina que con placebo, por lo que las estrategias para hacer frente a las náuseas emergentes del tratamiento incluyen la reducción de la dosis de venlafaxina con una titulación más gradual hacia arriba, tomando el fármaco con alimentos y asegurando al paciente que las náuseas disminuirán con el tiempo.
El insomnio y la somnolencia fueron el segundo y el tercer motivo más común para que los pacientes dejaran de tomar el fármaco, contribuyendo cada uno de ellos a cerca del 3 por ciento de los pacientes que lo dejaron. Aproximadamente el 18% de los pacientes que tomaron venlafaxina se quejaron de insomnio, frente al 10% de los pacientes que tomaron placebo. El insomnio es típicamente un insomnio inicial, aunque también se producen interrupciones medias. Al igual que con los ISRS, el insomnio a veces responde al cambio de las dosis de venlafaxina a horas más tempranas del día y a evitar las dosis a la hora de acostarse.
La somnolencia es un efecto secundario aún más común que el insomnio, con un 23 por ciento de quejas de este efecto adverso en comparación con sólo el 9 por ciento de los pacientes tratados con placebo. La somnolencia también puede producirse, pero los pacientes parecen quejarse de ella durante más tiempo que de las náuseas. Además, la somnolencia es claramente un efecto secundario relacionado con la dosis, mucho más evidente en las dosis altas que en las bajas. Por lo tanto, si la somnolencia se convierte en un problema, reducir la dosis y dejar tiempo para la adaptación probablemente ayudará. También debería considerarse la posibilidad de cambiar las dosis a horas más tardías del día y más cercanas a la hora de acostarse.
La venlafaxina tiene muchos otros efectos secundarios en común con los ISRS, como dolores de cabeza, disfunción sexual, agitación y sudoración.Un efecto adverso que no suele observarse con los ISRS pero que se ha notificado con venlafaxina es la hipertensión emergente del tratamiento.
Algunos pacientes tratados con venlafaxina muestran un aumento sostenido de la presión arterial. La hipertensión está probablemente mediada por el sistema noradrenérgico y está relacionada con la dosis. Menos del 5 por ciento de los pacientes con dosis inferiores a 200 mg experimentan algún aumento de la presión arterial, pero el 13 por ciento de los pacientes con dosis superiores a 300 mg muestran hipertensión emergente del tratamiento con un aumento de la presión diastólica de unos 7 mmHg. A pesar de este aumento, muy pocas personas dejan de tomar venla-faxina por hipertensión. Menos del 1 por ciento de los pacientes en los estudios previos a la comercialización tuvieron un aumento lo suficientemente significativo de la presión arterial como para justificar la interrupción del medicamento.
No obstante, la incidencia de la hipertensión emergente del tratamiento justifica el control de la presión arterial en cada visita, especialmente en los dos primeros meses de tratamiento. Aunque no existen contraindicaciones específicas para el tratamiento con venlafaxina, debe tenerse precaución con algunos pacientes. Por ejemplo, los pacientes con una cardiopatía avanzada y una fracción de eyección sistólica muy baja pueden ser sensibles incluso a pequeños aumentos de la poscarga inducidos por la venlafaxina. Dichos pacientes no necesitan ser excluidos del tratamiento con venlafaxina, pero requerirán un control más vigilante.
Potenciales interacciones con otros medicamentos
La venlafaxina generalmente comparte el mismo potencial de interacciones con otros medicamentos que tienen los ISRS. Debido al riesgo de que los pacientes desarrollen síntomas serotoninérgicos potencialmente letales, venlafaxina no debe utilizarse simultáneamente con un inhibidor de la monaminooxidasa. El fabricante recomienda suspender la venlafaxina dos semanas antes de iniciar un IMAO. Esto es comparable a las recomendaciones para paroxetina (Paxil) y sertralina (Zoloft).Sin embargo, debido a que la vida media de venlafaxina es considerablemente más corta que la de cualquiera de los ISRS, algunos investigadores se sienten seguros de esperar sólo una semana antes de iniciar el tratamiento con un IMAO.
Otra diferencia entre los ISRS y la venlafaxina puede ser su capacidad para inhibir algunas enzimas hepáticas. Los ISRS, especialmente la paroxetina y la fluoxetina, tienden a saturar la isoenzima IID6P-450, responsable del metabolismo de muchas clases de fármacos, incluidos los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas y la carbamazepina (Tegretol). En consecuencia, los niveles séricos de estos otros fármacos pueden aumentar considerablemente cuando se utilizan simultáneamente con la mayoría de los ISRS. La venlafaxina, por otra parte, parece ser considerablemente menos potente que incluso la sertralina en la saturación de la enzima IID6.Por lo tanto, la venlafaxina debería ser menos probable que eleve los niveles séricos de una serie de importantes fármacos psicotrópicos.
Sin embargo, la venlafaxina es metabolizada por el sistema P-450 y fármacos como la cimetidina (Tagamet) que inhiben el sistema elevarán los niveles séricos de venlafaxina. Por lo tanto, pueden ser necesarias dosis más bajas de venlafaxina cuando se utiliza simultáneamente con estos fármacos.
No se conocen interacciones entre la venlafaxina y fármacos como el litio, el etanol o las benzodiacepinas.
Dosificación
La semivida de la venlafaxina (cuatro horas) y su metabolito activo (11 horas) es bastante corta en relación con algunos antidepresivos como la fluoxetina. La corta vida media indica la necesidad de una dosificación más frecuente. En general, la dosificación tid no parece ofrecer ventajas sobre la dosificación bid. Sin embargo, en las dosis más altas, de 300 a 400 mg al día, algunos pacientes parecen tolerar mejor el régimen tid. A diferencia de muchos ISRS, la venlafaxina parece tener una curva lineal de respuesta a la dosis. Las dosis más altas se asocian a una mayor eficacia, así como a más efectos secundarios. Los datos indicarían que la mayoría de los pacientes responderán a dosis en el rango de 75 mg a 225 mg por día. Los pacientes más deprimidos y melancólicos han sido tratados frecuentemente con dosis que van de 300 a 400 mg al día.
La mayoría de los pacientes pueden empezar con 37,5 mg bid. Sin embargo, hay varias excepciones a este régimen. Una excepción son los pacientes con enfermedad hepática extensa, como la cirrosis. Dado que la venlafaxina se metaboliza a través del sistema del citocromo P-450, los pacientes con enfermedades hepáticas graves deberían empezar con la mitad de la dosis inicial habitual. Del mismo modo, los pacientes con una función renal significativamente disminuida también deben comenzar y mantenerse con dosis más pequeñas de venlafaxina, ya que eliminarán el fármaco de forma menos eficiente.El fabricante no sugiere que se requieran dosis reducidas para los ancianos. Sin embargo, muchos psiquiatras geriátricos comienzan a administrar a sus pacientes 25 mg al día; esto parece razonable dado el reducido aclaramiento hepático y renal de los pacientes de edad avanzada.
Un enfoque común para aumentar la dosis mientras se permite la adaptación a los efectos secundarios es comenzar con 37,5 mg bid durante dos semanas y luego aumentar la dosis en 75 mg por semana hasta alcanzar una dosis de 225 mg por día. Este esquema de dosificación parece ser adecuado para la mayoría de los pacientes externos con depresión leve a moderada; los pacientes internos y externos con episodios depresivos más graves pueden requerir una titulación más rápida con dosis en el rango de 300 mg a 400 mg. En los estudios de precomercialización en pacientes internos, la dosis se aumentaba a veces hasta más de 300 mg en sólo 7 días. Sin embargo, el fabricante aconseja no aumentar la dosis más de 75 mg cada cuatro días.
La venlafaxina parece ser un medicamento seguro y eficaz para el tratamiento de la depresión mayor. Puede ofrecer ventajas sobre los ISRS en el sentido de que actúa sobre varios sistemas neurotransmisores de monoaminas en lugar de actuar principalmente sobre la serotonina. Hay algunos datos, aunque preliminares, sobre el rápido inicio de la acción y la utilidad en los pacientes más gravemente deprimidos, así como en los refractarios. Se necesitan más estudios controlados para determinar si estos resultados pueden ser respaldados. Las principales desventajas de la venlafaxina en este momento son la dosificación dividida, un perfil de efectos secundarios que parece no ser mejor que el de los ISRS y la falta general de experiencia con el fármaco. El tiempo dirá lo importante que es la venlafaxina en el creciente arsenal de antidepresivos.
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1. La venlafaxina encajaría mejor en cuál de las siguientes clases de antidepresivos?
a. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
b. Antidepresivos tricíclicos
c. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina
d. Inhibidores de la monoaminooxidasa
2. Las características farmacológicas potencialmente importantes de la venlafaxina incluyen:
a. Rápida regulación a la baja del AMPc beta-adrenérgico
b. Baja unión a proteínas
c. Corta vida media
d. Todo lo anterior
3. Pueden producirse interacciones graves cuando la venlafaxina se utiliza simultáneamente con
a. Inhibidores de la monoaminooxidasa
b. Litio
c. Alcohol
d. Ninguno de los anteriores
4. Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con venlafaxina son
a. Náuseas, insomnio y somnolencia
b. Estreñimiento, visión borrosa y sequedad de boca
c. Disfunción sexual y ortostatismo
d. Astenia, frecuencia urinaria e hipertensión
5. Existen datos preliminares sobre la utilidad de venlafaxina en todas las siguientes poblaciones deprimidas excepto:
a. Pacientes con depresión refractaria
b. Pacientes ambulatorios con depresión mayor
c. Pacientes hospitalizados con depresión melancólica
d. Pacientes hospitalizados con depresión atípica