Existen muchos fotosensibilizadores para la TFD. Se dividen en porfirinas, clorinas y colorantes. Algunos ejemplos son el ácido aminolevulínico (ALA), la ftalocianina de silicio Pc 4, la m-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) y la mono-L-aspartilclorina e6 (NPe6).
Los fotosensibilizadores disponibles comercialmente para uso clínico incluyen Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview y Laserphyrin, con otros en desarrollo, e.p. ej. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex y Azadipyrromethenes.
La principal diferencia entre los fotosensibilizadores son las partes de la célula a las que se dirigen. A diferencia de la radioterapia, en la que el daño se produce al dirigirse al ADN celular, la mayoría de los fotosensibilizadores se dirigen a otras estructuras celulares. Por ejemplo, el mTHPC se localiza en la envoltura nuclear. Por el contrario, el ALA se localiza en las mitocondrias y el azul de metileno en los lisosomas.
Cromóforos tetrapirrólicos cíclicosEditar
Las moléculas tetrapirrólicas cíclicas son fluoróforos y fotosensibilizadores. Los derivados tetrapirróllicos cíclicos tienen una similitud inherente con las porfirinas naturales presentes en la materia viva.
Las porfirinasEditar
Las porfirinas son un grupo de compuestos naturales de intenso colorido, cuyo nombre procede de la palabra griega porphura, o púrpura. Estas moléculas desempeñan funciones biológicamente importantes, como el transporte de oxígeno y la fotosíntesis, y tienen aplicaciones en campos que van desde la imagen fluorescente hasta la medicina. Las porfirinas son moléculas tetrapirrólicas, cuyo núcleo es un macrociclo heterocíclico, conocido como porfina. El armazón fundamental de la porfina consta de cuatro subunidades pirrólicas enlazadas en lados opuestos (posiciones α, numeradas como 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 y 19) a través de cuatro puentes de metilina (CH) (5, 10, 15 y 20), conocidos como átomos/posiciones de meso-carbono. El macrociclo planar conjugado resultante puede estar sustituido en las posiciones meso- y/o β- (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y 18): si los átomos de carbono meso- y β- se sustituyen con átomos o grupos no hidrógeno, los compuestos resultantes se conocen como porfirinas.
Los dos protones internos de una porfirina de base libre pueden ser eliminados por bases fuertes como los alcóxidos, formando una molécula dianiónica; a la inversa, los dos nitrógenos internos de la pirrolenina pueden ser protonados con ácidos como el ácido trifluoroacético dando lugar a un intermedio dicatiónico. La especie aniónica tetradentada puede formar fácilmente complejos con la mayoría de los metales.
Espectroscopia de absorciónEditar
El esqueleto altamente conjugado de la porfirina produce un espectro ultravioleta visible (UV-VIS) característico. El espectro consiste típicamente en una banda de absorción intensa y estrecha (ε > 200000 lmol-1 cm-1) alrededor de 400 nm, conocida como banda de Soret o banda B, seguida de cuatro absorciones de mayor longitud de onda (450-700 nm), más débiles (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfirinas de base libre)) denominadas bandas Q.
La banda de Soret surge de una fuerte transición electrónica desde el estado básico al segundo estado singlete excitado (S0 → S2); mientras que la banda Q es el resultado de una débil transición al primer estado singlete excitado (S0 → S1). La disipación de energía a través de la conversión interna (CI) es tan rápida que la fluorescencia sólo se observa a partir de la despoblación del primer estado singlete excitado al estado básico de menor energía (S1 → S0).
Fotosensibilizadores idealesEditar
La característica clave de un fotosensibilizador es la capacidad de acumularse preferentemente en el tejido enfermo e inducir un efecto biológico deseado a través de la generación de especies citotóxicas. Criterios específicos:
- Una fuerte absorción con un alto coeficiente de extinción en la región del rojo/infrarrojo cercano del espectro electromagnético (600-850 nm) – permite una penetración más profunda en el tejido. (Los tejidos son mucho más transparentes a longitudes de onda más largas (~700-850 nm). Las longitudes de onda más largas permiten que la luz penetre más profundamente y trate estructuras más grandes).
- Características fotofísicas adecuadas: un alto rendimiento cuántico de formación de tripletes (ΦT ≥ 0,5); un alto rendimiento cuántico de oxígeno singlete (ΦΔ ≥ 0,5); un tiempo de vida del estado triplete relativamente largo (τT, rango μs); y una alta energía del estado triplete (≥ 94 kJ mol-1). Se han alcanzado valores de ΦT= 0,83 y ΦΔ = 0,65 (hematoporfirina); ΦT = 0,83 y ΦΔ = 0,72 (etiopurpurina); y ΦT = 0,96 y ΦΔ = 0,82 (etiopurpurina de estaño)
- Baja toxicidad en la oscuridad y citotoxicidad insignificante en ausencia de luz. (El fotosensibilizador no debería ser perjudicial para el tejido objetivo hasta que se aplique el haz de tratamiento.)
- Acumulación preferente en el tejido enfermo/objetivo sobre el tejido sano
- Rápida eliminación del cuerpo después del procedimiento
- Alta estabilidad química: compuestos únicos y bien caracterizados, con una composición conocida y constante
- Ruta sintética corta y de alto rendimiento (con fácil traducción a escalas/reacciones multigramo)
- Formulación sencilla y estable
- Soluble en medios biológicos, lo que permite la administración intravenosa. De lo contrario, un sistema de administración hidrófilo debe permitir el transporte eficiente y eficaz del fotosensibilizador al lugar de destino a través del torrente sanguíneo.
- Bajo fotoblanqueo para evitar la degradación del fotosensibilizador de modo que pueda seguir produciendo oxígeno singlete
- Fluorescencia natural (muchas técnicas de dosimetría óptica, como la espectroscopia de fluorescencia, dependen de la fluorescencia).
Primera generaciónEditar
Las desventajas asociadas a los fotosensibilizadores de primera generación HpD y Photofrin (sensibilidad cutánea y débil absorción a 630 nm) permitieron cierto uso terapéutico, pero limitaron notablemente su aplicación al campo más amplio de la enfermedad. Los fotosensibilizadores de segunda generación fueron clave para el desarrollo de la terapia fotodinámica.
Segunda generaciónEditar
El ácido 5-aminolaevulínicoEditar
El ácido 5-aminolaevulínico (ALA) es un profármaco utilizado para el tratamiento y la imagen de múltiples cánceres y tumores superficiales. El ALA es un precursor clave en la biosíntesis de la porfirina natural, el hemo.
El hemo se sintetiza en todas las células productoras de energía del organismo y es un componente estructural clave de la hemoglobina, la mioglobina y otras hemoproteínas. El precursor inmediato del hem es la protoporfirina IX (PPIX), un eficaz fotosensibilizador. El hem en sí mismo no es un fotosensibilizador, debido a la coordinación de un ion paramagnético en el centro del macrociclo, lo que provoca una reducción significativa de los tiempos de vida del estado excitado.
La molécula de hem se sintetiza a partir de glicina y succinil coenzima A (succinil CoA). El paso que limita la velocidad en la vía de biosíntesis está controlado por un estrecho mecanismo de retroalimentación (negativo) en el que la concentración de hemo regula la producción de ALA. Sin embargo, esta retroalimentación controlada puede evitarse añadiendo artificialmente un exceso de ALA exógeno a las células. Las células responden produciendo PPIX (fotosensibilizador) a un ritmo más rápido del que la enzima ferroquelatasa puede convertirlo en hem.
El ALA, comercializado como Levulan, se ha mostrado prometedor en la terapia fotodinámica (tumores) mediante la administración tanto intravenosa como oral, así como a través de la administración tópica en el tratamiento de afecciones dermatológicas malignas y no malignas, incluyendo la psoriasis, la enfermedad de Bowen y el hirsutismo (ensayos clínicos de fase II/III).
El ALA se acumula más rápidamente en comparación con otros sensibilizadores administrados por vía intravenosa. Los niveles máximos típicos de acumulación tras la administración de PPIX suelen alcanzarse en varias horas; otros fotosensibilizadores (intravenosos) pueden tardar hasta 96 horas en alcanzar los niveles máximos. El ALA también se excreta más rápidamente del organismo (∼24 horas) que otros fotosensibilizadores, lo que minimiza los efectos secundarios de la fotosensibilidad.
Se han examinado derivados del ALA esterificados con una mejor biodisponibilidad. Actualmente se dispone de un éster metílico de ALA (Metvix) para el carcinoma de células basales y otras lesiones cutáneas. Los derivados bencílicos (Benvix) y hexílicos (Hexvix) se utilizan para los cánceres gastrointestinales y para el diagnóstico del cáncer de vejiga.
VerteporfinaEditar
El derivado de la benzoporfirina anillo monoácido A (BPD-MA) comercializado como Visudyne (Verteporfina, inyectable) ha sido aprobado por las autoridades sanitarias de múltiples jurisdicciones, incluida la FDA estadounidense, para el tratamiento de la DMAE húmeda a partir de 1999. También se ha sometido a ensayos clínicos de fase III (EE.UU.) para el tratamiento del cáncer de piel cutáneo no melanoma.
El cromóforo de BPD-MA tiene un máximo de absorción de longitud de onda larga desplazado al rojo e intensificado a aproximadamente 690 nm. La penetración de la luz en los tejidos a esta longitud de onda es un 50% mayor que la conseguida por Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin tiene otras ventajas sobre el sensibilizador de primera generación Photofrin. Es rápidamente absorbido por el tumor (relación óptima tumor-tejido normal 30-150 minutos después de la inyección intravenosa) y se elimina rápidamente del organismo, minimizando la fotosensibilidad del paciente (1-2 días).
PurlytinEditar
El fotosensibilizador de clorina estaño etiopurpurina se comercializa como Purlytin. Purlytin ha sido sometido a ensayos clínicos de fase II para el cáncer de mama cutáneo metastásico y el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). La purlitina se ha utilizado con éxito en el tratamiento de afecciones no malignas como la psoriasis y la reestenosis.
Las clorinas se distinguen de las porfirinas madre por un doble enlace exocíclico reducido, lo que disminuye la simetría del macrociclo conjugado. Esto conduce a una mayor absorción en la porción de longitud de onda larga de la región visible del espectro electromagnético (650-680 nm). La purletina es una purpurina; un producto de degradación de la clorofila.
La purletina tiene un átomo de estaño quelado en su cavidad central que provoca un desplazamiento al rojo de aproximadamente 20-30 nm (con respecto a la fotofrina y a la etiopurpurina no metalizada, λmax.SnEt2 = 650 nm). Se ha informado de que la purletina se localiza en la piel y produce una fotorreacción entre 7 y 14 días después de su administración.
FoscanEdit
La tetra(m-hidroxifenil)clorina (mTHPC) se encuentra en ensayos clínicos para los cánceres de cabeza y cuello bajo el nombre comercial de Foscan. También se ha investigado en ensayos clínicos para los cánceres gástrico y pancreático, la hiperplasia, la esterilización de campo después de la cirugía del cáncer y para el control de las bacterias resistentes a los antibióticos.
Foscan tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete comparable al de otros fotosensibilizadores de clorina, pero con dosis más bajas de fármaco y luz (aproximadamente 100 veces más fotoactivo que Photofrin).
Foscan puede hacer que los pacientes sean fotosensibles hasta 20 días después de la iluminación inicial.
LutexEditar
La texafirina de lutecio, comercializada bajo el nombre comercial de Lutex y Lutrin, es una molécula grande similar a la porfirina. Las texafirinas son porfirinas expandidas que tienen un núcleo de penta-aza. Ofrece una fuerte absorción en la región de 730-770 nm. La transparencia del tejido es óptima en este rango. Como resultado, la TFD basada en Lutex puede (potencialmente) llevarse a cabo con mayor eficacia a mayores profundidades y en tumores más grandes.
Lutex ha entrado en la fase II de los ensayos clínicos para su evaluación contra el cáncer de mama y los melanomas malignos.
Un derivado de Lutex, Antrin, ha sido sometido a la fase I de los ensayos clínicos para la prevención de la reestenosis de los vasos después de la angioplastia cardíaca mediante la fotoinactivación de las células espumosas que se acumulan dentro de las placas arteriolares. Un segundo derivado de Lutex, Optrin, está en fase I de ensayos para la DMAE.
Las texafirinas también tienen potencial como radiosensibilizadores (Xcytrin) y quimiosensibilizadores. Xcytrin, una texafirina de gadolinio (motexafin gadolinium), se ha evaluado en ensayos clínicos de fase III contra metástasis cerebrales y en ensayos clínicos de fase I para tumores cerebrales primarios.
ATMPnEdit
9-Acetoxi-2,7,12,17-tetrakis-(β-metoxietil)-porfirio se ha evaluado como agente para aplicaciones dermatológicas contra la psoriasis vulgar y el cáncer de piel superficial no melanoma.
Ftalocianina de zincEditar
Una formulación liposomal de ftalocianina de zinc (CGP55847) ha sido sometida a ensayos clínicos (fase I/II, Suiza) contra carcinomas de células escamosas del tracto aerodigestivo superior. Las ftalocianinas (PC) están relacionadas con las porfirinas tetra-aza. En lugar de cuatro átomos de carbono de puente en las posiciones meso, como en el caso de las porfirinas, las PC tienen cuatro átomos de nitrógeno que unen las subunidades pirrólicas. Las PC también tienen una vía conjugada ampliada: un anillo de benceno se fusiona con las posiciones β de cada una de las subunidades pirrólicas. Estos anillos refuerzan la absorción del cromóforo a longitudes de onda más largas (con respecto a las porfirinas). La banda de absorción de las PC es casi dos órdenes de magnitud más fuerte que la banda Q más alta de la hematoporfirina. Estas características favorables, junto con la capacidad de funcionalizar selectivamente su estructura periférica, convierten a los PC en candidatos favorables para el fotosensibilizador.
Un derivado de aluminio sulfonado de los PC (Photosense) ha entrado en ensayos clínicos (Rusia) contra las neoplasias de piel, mama y pulmón y el cáncer del tracto gastrointestinal. La sulfonación aumenta significativamente la solubilidad del PC en disolventes polares, incluida el agua, lo que evita la necesidad de vehículos de administración alternativos.
El PC4 es un complejo de silicio que se está investigando para la esterilización de componentes sanguíneos contra los cánceres humanos de colon, mama y ovario y contra el glioma.
Una deficiencia de muchos de los PC metálicos es su tendencia a agregarse en tampón acuoso (pH 7,4), lo que da lugar a una disminución, o pérdida total, de su actividad fotoquímica. Este comportamiento puede minimizarse en presencia de detergentes.
Las porfirrazinas catiónicas metalizadas (PZ), incluyendo PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ y GaPZ+, se han probado in vitro en células V-79 (fibroblastos de pulmón de hámster chino). Estos fotosensibilizadores muestran una sustancial toxicidad en la oscuridad.
NaftalocianinasEditar
Las naftalocianinas (NCs) son un derivado extendido del PC. Tienen un anillo de benceno adicional unido a cada subunidad de isoindol en la periferia de la estructura del PC. Por consiguiente, las NCs absorben fuertemente a longitudes de onda aún más largas (aproximadamente 740-780 nm) que las PCs (670-780 nm). Esta absorción en la región del infrarrojo cercano convierte a los CNs en candidatos para tumores muy pigmentados, incluidos los melanomas, que presentan importantes problemas de absorción para la luz visible.
Sin embargo, los problemas asociados a los fotosensibilizadores de los CNs incluyen una menor estabilidad, ya que se descomponen en presencia de luz y oxígeno. Los metalo-NC, que carecen de ligandos axiales, tienen tendencia a formar agregados H en solución. Estos agregados son fotoinactivos, lo que compromete la eficacia fotodinámica de las NC.
La naftalocianina de silicio unida al copolímero PEG-PCL (poli(etilenglicol)-bloque-poli(ε-caprolactona)) se acumula selectivamente en las células cancerosas y alcanza una concentración máxima al cabo de un día aproximadamente. El compuesto proporciona imágenes de fluorescencia en el infrarrojo cercano (NIR) en tiempo real con un coeficiente de extinción de 2,8 × 105 M-1 cm-1 y fototerapia combinada con mecanismos terapéuticos duales fototérmicos y fotodinámicos que pueden ser apropiados para tumores resistentes a la adriamicina. Las partículas tenían un tamaño hidrodinámico de 37,66 ± 0,26 nm (índice de polidispersidad = 0,06) y una carga superficial de -2,76 ± 1,83 mV.
Grupos funcionalesEditar
La modificación de la funcionalidad periférica de los cromóforos de tipo porfirina puede afectar a la actividad fotodinámica.
Las porfirinas de platino diamino muestran una elevada actividad antitumoral, lo que demuestra el efecto combinado de la citotoxicidad del complejo de platino y la actividad fotodinámica de la especie de porfirina.
Se han investigado derivados de PC cargados positivamente. Se cree que las especies catiónicas se localizan selectivamente en la mitocondria.
Se han investigado derivados catiónicos de zinc y cobre. El PC complejado con zinc cargado positivamente es menos activo fotodinámicamente que su homólogo neutro in vitro frente a las células V-79.
Las porfirinas catiónicas solubles en agua con grupos funcionales nitrofenilo, aminofenilo, hidroxifenilo y/o piridinio presentan una citotoxicidad variable frente a las células cancerosas in vitro, dependiendo de la naturaleza del ion metálico (Mn, Fe, Zn, Ni) y del número y tipo de grupos funcionales. El derivado de manganeso piridinioil ha mostrado la mayor actividad fotodinámica, mientras que el análogo de níquel es fotoinactivo.
Otro complejo metalopórfido, el quelato de hierro, es más fotoactivo (hacia el VIH y el virus de la inmunodeficiencia simia en células MT-4) que los complejos de manganeso; el derivado de zinc es fotoinactivo.
Se ensayaron los compuestos hidrofílicos sulfonados de porfirinas y PC (AlPorphyrin y AlPC) para la actividad fotodinámica. Los análogos disulfonados (con grupos sulfonados sustituidos adyacentes) mostraron una mayor actividad fotodinámica que sus homólogos di-(simétricos), mono-, tri- y tetra-sulfonados; la actividad tumoral aumentó con el incremento del grado de sulfonación.
Tercera generaciónEditar
Muchos fotosensibilizadores son poco solubles en medios acuosos, especialmente a pH fisiológico, lo que limita su uso.
Las estrategias alternativas de administración van desde el uso de emulsiones de aceite en agua (o/w) hasta vehículos portadores como liposomas y nanopartículas. Aunque estos sistemas pueden aumentar los efectos terapéuticos, el sistema portador puede disminuir inadvertidamente el rendimiento cuántico de oxígeno singlete «observado» (ΦΔ): el oxígeno singlete generado por el fotosensibilizador debe difundirse fuera del sistema portador; y como se cree que el oxígeno singlete tiene un radio de acción estrecho, puede no llegar a las células diana. El portador puede limitar la absorción de la luz, reduciendo el rendimiento del oxígeno singlete.
Otra alternativa que no presenta el problema de la dispersión es el uso de moieties. Las estrategias incluyen la unión directa de los fotosensibilizadores a moléculas biológicamente activas, como los anticuerpos.
MetalizaciónEditar
Varios metales se forman en complejos con macrociclos fotosensibilizadores. Múltiples fotosensibilizadores de segunda generación contienen un ion metálico central quelado. Los principales candidatos son los metales de transición, aunque se han sintetizado fotosensibilizadores coordinados con metales del grupo 13 (Al, AlPcS4) y del grupo 14 (Si, SiNC y Sn, SnEt2).
El ion metálico no confiere una fotoactividad definitiva al complejo. Los complejos de cobre (II), cobalto (II), hierro (II) y zinc (II) de Hp son todos fotoinactivos en contraste con las porfirinas sin metal. Sin embargo, la texafirina y los fotosensibilizadores de PC no contienen metales; sólo los metalocomplejos han demostrado una fotosensibilización eficiente.
El ion metálico central, unido a varios fotosensibilizadores, influye mucho en las propiedades fotofísicas del fotosensibilizador. La quelación de metales paramagnéticos a un cromóforo de PC parece acortar los tiempos de vida de los tripletes (hasta el rango de los nanosegundos), generando variaciones en el rendimiento cuántico de los tripletes y en el tiempo de vida de los tripletes fotoexcitados.
Se sabe que ciertos metales pesados potencian el cruce entre sistemas (ISC). Generalmente, los metales diamagnéticos promueven el ISC y tienen un largo tiempo de vida del triplete. Por el contrario, las especies paramagnéticas desactivan los estados excitados, reduciendo el tiempo de vida del estado excitado e impidiendo las reacciones fotoquímicas. Sin embargo, entre las excepciones a esta generalización se encuentra la octaetilbenzoclorina de cobre.
Muchas especies paramagnéticas metalizadas de texafirina presentan tiempos de vida del estado triplete en el rango de los nanosegundos. Estos resultados se reflejan en los PCs metalizados. Los PCs metalizados con iones diamagnéticos, como Zn2+, Al3+ y Ga3+, generalmente producen fotosensibilizadores con rendimientos cuánticos y tiempos de vida deseables (ΦT 0,56, 0,50 y 0,34 y τT 187, 126 y 35 μs, respectivamente). El fotosensibilizador ZnPcS4 tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete de 0,70; casi el doble que la mayoría de los otros mPC (ΦΔ al menos 0,40).
Metaloporfirinas expandidasEditar
Las porfirinas expandidas tienen una cavidad central de unión más grande, lo que aumenta la gama de metales potenciales.
Las metaloporfirinas expandidas han mostrado propiedades fotofísicas; altos rendimientos cuánticos de tripletes y generación eficiente de oxígeno singlete. En particular, los derivados de zinc y cadmio muestran rendimientos cuánticos de tripletes cercanos a la unidad. Por el contrario, las metalotoxinas paramagnéticas, Mn-Tex, Sm-Tex y Eu-Tex, tienen rendimientos cuánticos de tripletes indetectables. Este comportamiento es paralelo al observado para las correspondientes metaloporfirinas.
El derivado cadmio-texafirina ha mostrado actividad fotodinámica in vitro contra células de leucemia humana y bacterias Gram positivas (Staphylococcus) y Gram negativas (Escherichia coli). Aunque los estudios de seguimiento han sido limitados con este fotosensibilizador debido a la toxicidad del ion cadmio complejado.
Una seco-porfirina metalizada con zinc tiene un alto rendimiento cuántico de oxígeno singlete (ΦΔ 0,74). Este fotosensibilizador expandido tipo porfirina ha mostrado la mejor capacidad de fotosensibilización de oxígeno singlete de todas las seco-porfirrazinas reportadas. Se han sintetizado derivados de platino y paladio con rendimientos cuánticos de oxígeno singlete de 0,59 y 0,54, respectivamente.
Metaloclorinas/bacterioclorinasEditar
Las purpurinas de estaño (IV) son más activas en comparación con las purpurinas de zinc (II) análogas, contra los cánceres humanos.
Los derivados de la benzoclorina sulfonada demostraron una respuesta fototerapéutica reducida contra las células de la leucemia murina L1210 in vitro y el carcinoma de células uroteliales trasplantado en ratas, mientras que las benzoclorinas metalizadas de estaño (IV) mostraron un mayor efecto fotodinámico en el mismo modelo tumoral.
La octaetilbenzoclorina de cobre demostró una mayor fotoactividad hacia las células de leucemia in vitro y en un modelo de tumor de vejiga de rata. Puede derivarse de las interacciones entre el grupo iminio catiónico y las biomoléculas. Dichas interacciones pueden permitir que se produzcan reacciones de transferencia de electrones a través del estado singlete excitado de corta duración y dar lugar a la formación de radicales e iones radicales. El derivado sin cobre mostró una respuesta tumoral con intervalos cortos entre la administración del fármaco y la actividad fotodinámica. Se observó una mayor actividad in vivo con el análogo de la benzoclorina de zinc.
MetaloftalocianinasEditar
Las propiedades de los CPs están fuertemente influenciadas por el ion metálico central. La coordinación de iones metálicos de transición da lugar a metalocomplejos con tiempos de vida de los tripletes cortos (rango de nanosegundos), lo que da lugar a diferentes rendimientos cuánticos de los tripletes y tiempos de vida (con respecto a los análogos no metalizados). Los metales diamagnéticos, como el zinc, el aluminio y el galio, generan metaloftalocianinas (MPC) con altos rendimientos cuánticos de tripletes (ΦT ≥ 0,4) y tiempos de vida cortos (ZnPCS4 τT = 490 Fs y AlPcS4 τT = 400 Fs) y altos rendimientos cuánticos de oxígeno singlete (ΦΔ ≥ 0,7). Como resultado, ZnPc y AlPc han sido evaluados como fotosensibilizadores de segunda generación activos contra ciertos tumores.
Metalo-naftocianinasulfobenzo-porfirrazinas (M-NSBP)Edit
El aluminio (Al3+) se ha coordinado con éxito con M-NSBP. El complejo resultante mostró actividad fotodinámica contra ratones Balb/c portadores de tumores EMT-6 (el análogo disulfonado demostró mayor fotoactividad que el monoderivado).
Metalo-naftalocianinasEditar
Los trabajos con NC de zinc con varios sustituyentes amido revelaron que la mejor respuesta fototerapéutica (carcinoma de pulmón de Lewis en ratones) con un análogo tetrabenzamido. Complejos de NC de silicio (IV) con dos ligandos axiales en previsión de que los ligandos minimicen la agregación. Los análogos disustituidos como potenciales agentes fotodinámicos (un NC de siloxano sustituido con dos ligandos de metoxietilenglicol) son un eficaz fotosensibilizador contra el carcinoma de pulmón de Lewis en ratones. El SiNC2 es eficaz contra las células de fibrosarcoma MS-2 de ratones Balb/c. Los NC de siloxano pueden ser fotosensibilizadores eficaces contra los tumores EMT-6 en ratones Balb/c. La capacidad de los derivados de los NCs metálicos (AlNc) para generar oxígeno singlete es más débil que la de los NCs metálicos análogos (sulfonados) (AlPC); según se informa, 1,6-3 órdenes de magnitud menos.
En los sistemas de porfirina, el ion de zinc (Zn2+) parece obstaculizar la actividad fotodinámica del compuesto. Por el contrario, en los sistemas π superiores/expandidos, los colorantes quelados con zinc forman complejos con resultados entre buenos y altos.
Un amplio estudio de texafirinas metalizadas centrado en los iones metálicos lantánidos (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm e Yb descubrió que cuando la Lu (III) diamagnética se acomplejaba a la texafirina, se generaba un fotosensibilizador eficaz (Lutex). Sin embargo, al utilizar el ion paramagnético Gd (III) para el metal Lu, no se observó actividad fotodinámica. El estudio encontró una correlación entre los tiempos de vida de los estados excitados-singlet y triplete y la tasa de ISC de los complejos de texafirina diamagnética, Y (III), In (III) y Lu (III) y el número atómico del catión.
Las metallo-texafirinas paramagnéticas mostraron una rápida ISC. Los tiempos de vida de los tripletes se vieron fuertemente afectados por la elección del ion metálico. Los iones diamagnéticos (Y, In y Lu) mostraron tiempos de vida de los tripletes que oscilaban entre 187, 126 y 35 μs, respectivamente. Los tiempos de vida comparables para las especies paramagnéticas (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 y Yb-Tex 0,46) se obtuvieron.
Tres complejos paramagnéticos medidos fueron significativamente más bajos que los metalotécnicos diamagnéticos.
En general, los rendimientos cuánticos del oxígeno singlete siguieron de cerca a los rendimientos cuánticos del triplete.
Las diversas texafirinas diamagnéticas y paramagnéticas investigadas tienen un comportamiento fotofísico independiente con respecto al magnetismo del complejo. Los complejos diamagnéticos se caracterizaron por rendimientos cuánticos de fluorescencia, tiempos de vida de los estados excitados y triples y rendimientos cuánticos de oxígeno singlete relativamente altos, en claro contraste con las especies paramagnéticas.
Las especies diamagnéticas con carga +2 parecían mostrar una relación directa entre sus rendimientos cuánticos de fluorescencia, los tiempos de vida de los estados excitados, la tasa de ISC y el número atómico del ion metálico. La mayor tasa de ISC diamagnética se observó para Lu-Tex; un resultado atribuido al efecto del átomo pesado. El efecto del átomo pesado también se observó en los rendimientos cuánticos y tiempos de vida de los tripletes de Y-Tex, In-Tex y Lu-Tex. Tanto los rendimientos cuánticos de los tripletes como los tiempos de vida disminuyen al aumentar el número atómico. El rendimiento cuántico del oxígeno singlete se correlacionó con esta observación.
Las propiedades fotofísicas mostradas por las especies paramagnéticas fueron más complejas. Los datos/comportamientos observados no estaban correlacionados con el número de electrones no apareados situados en el ion metálico. Por ejemplo:
- Las tasas de ISC y los tiempos de vida de la fluorescencia disminuían gradualmente con el aumento del número atómico.
- Los cromóforos Gd-Tex y Tb-Tex mostraron (a pesar de tener más electrones no apareados) tasas más lentas de ISC y tiempos de vida más largos que Ho-Tex o Dy-Tex.
Para lograr la destrucción selectiva de las células objetivo, protegiendo al mismo tiempo los tejidos normales, el fotosensibilizador puede aplicarse localmente en la zona objetivo, o los objetivos pueden ser iluminados localmente. Las afecciones de la piel, como el acné, la psoriasis y también los cánceres de piel, pueden tratarse por vía tópica e iluminarse localmente. Para los tejidos internos y los cánceres, los fotosensibilizadores administrados por vía intravenosa pueden iluminarse utilizando endoscopios y catéteres de fibra óptica.
Los fotosensibilizadores pueden dirigirse a especies virales y microbianas, incluyendo el VIH y el SARM. Mediante la TFD, los patógenos presentes en muestras de sangre y médula ósea pueden descontaminarse antes de que las muestras se sigan utilizando para transfusiones o trasplantes. La TFD también puede erradicar una gran variedad de patógenos de la piel y de las cavidades orales. Dada la gravedad que han adquirido los patógenos resistentes a los medicamentos, cada vez se investiga más la TFD como nueva terapia antimicrobiana.