EFECTOS SECUNDARIOS
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos de seguridad que se describen a continuación se basan en 5 ensayos agrupados, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados de fase 3 en pacientes con AR, APS y EA (ensayos AR-1, AR-2, AR-3, APS y EA). Estos 5 ensayos incluyeron 639 pacientes tratados como control y 1659 pacientes tratados con SIMPONI, incluidos 1089 con AR, 292 con APS y 278 con EA. A continuación se describen los datos de seguridad de 1233 pacientes con colitis ulcerosa tratados con SIMPONI procedentes de 3 ensayos de fase 2/3 agrupados, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados (ensayos UC-1, UC-2 y UC-3). La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los ensayos controlados de fase 3 hasta la semana 16 en AR, APS y EA fue del 2% para los pacientes tratados con SIMPONI y del 3% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción de SIMPONI en los ensayos controlados de fase 3 en AR, PsA y EA hasta la semana 16 fueron sepsis (0,2%), aumento de la alanina aminotransferasa (0,2%) y aumento de la aspartato aminotransferasa (0,2%). Las reacciones adversas al fármaco más comunes que condujeron a la interrupción hasta la semana 60 de los ensayos de la UC en los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y 100 mg durante el mantenimiento, en comparación con los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y el placebo durante el mantenimiento, fueron la tuberculosis (0,3% frente a 0,6%) y la anemia (0,3% frente a 0%), respectivamente.
Las reacciones adversas más graves fueron:
- Infecciones graves
- Infecciones malignas
La infección del tracto respiratorio superior y la nasofaringitis fueron las reacciones adversas más comunes notificadas en los ensayos combinados de fase 3 de AR, PsA y AS hasta la semana 16, que se produjeron en el 7% y el 6% de los pacientes tratados con SIMPONI, en comparación con el 6% y el 5% de los pacientes tratados con el control, respectivamente.
Infecciones
En los ensayos controlados de fase 3 hasta la semana 16 en AR, PsA y EA, se observaron infecciones en el 28% de los pacientes tratados con SIMPONI en comparación con el 25% de los pacientes tratados con el control. Para conocer las infecciones graves, consulte la sección Advertencias y precauciones. En el ensayo controlado de fase 2/3 de inducción de SIMPONI hasta la semana 6 en la CU, las tasas de infecciones fueron similares en los pacientes tratados con 200/100 mg de SIMPONI y en los tratados con placebo, es decir, aproximadamente el 12%. Hasta la semana 60, la incidencia de infecciones por paciente y año fue similar en los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y 100 mg durante el mantenimiento, en comparación con los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y el placebo durante la parte de mantenimiento del ensayo de CU.
Trastornos desmielinizantes
En el ensayo controlado de fase 2/3 de la inducción de SIMPONI hasta la semana 6, no se observaron casos de desmielinización en los pacientes tratados con SIMPONI 200/100 mg ni en los tratados con placebo. Hasta la semana 60, no hubo casos de desmielinización en el grupo de 100 mg de SIMPONI durante el mantenimiento. Se observó un caso de desmielinización del SNC en el grupo de mantenimiento con placebo en un paciente que recibió SIMPONI 400/200 mg durante la inducción.
Elevaciones de las enzimas hepáticas
Se han notificado reacciones hepáticas graves, incluida la insuficiencia hepática aguda, en pacientes que reciben bloqueadores del TNF. En los ensayos controlados de fase 3 de SIMPONI en pacientes con AR, PsA y EA hasta la semana 16, se produjeron elevaciones de AL ≥ 5 x ULN en el 0,2% de los pacientes tratados con el control y en el 0,7% de los pacientes tratados con SIMPONI, y elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN en el 2% de los pacientes tratados con el control y en el 2% de los pacientes tratados con SIMPONI. Dado que muchos de los pacientes de los ensayos de fase 3 para la AR, la APS y la EA también tomaban medicamentos que causan elevaciones de las enzimas hepáticas (p. ej, AINE, MTX), la relación entre SIMPONI y la elevación de las enzimas hepáticas no está clara.
En los ensayos de fase 2/3 de CU, la incidencia de elevaciones de ALT ≥ 5 x ULN fue similar en los pacientes tratados con SIMPONI y en los tratados con placebo, o aproximadamente el 1%, con una duración media de seguimiento de 46 semanas y 18 semanas, respectivamente. Se produjeron elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN en el 2,0% de los pacientes tratados con SIMPONI, en comparación con el 1,5% de los pacientes tratados con placebo, con una duración media de seguimiento de 46 semanas y 18 semanas, respectivamente.
Trastornos autoinmunes y autoanticuerpos
En los ensayos controlados de fase 3 en pacientes con AR, PsA y EA hasta la semana 14, no se observó ninguna asociación entre el tratamiento con SIMPONI y el desarrollo de nuevos anticuerpos antidsDNA positivos. En los ensayos de fase 3 en AR, APS y EA hasta el año de seguimiento, el 4,0% de los pacientes tratados con SIMPONI y el 2,6% de los pacientes de control dieron un nuevo resultado positivo a los anticuerpos antinucleares (ANA) (índices de 1:160 o superiores). Hasta la semana 60 de los ensayos de CU, el 3,5% de los pacientes que recibieron inducción con SIMPONI y 100 mg durante el mantenimiento dieron un nuevo resultado positivo a los ANA (con títulos de 1:160 o superiores), en comparación con el 3,5% de los pacientes que recibieron inducción con SIMPONI y placebo durante la parte de mantenimiento del ensayo de CU. La frecuencia de anticuerpos antidsDNA al año de seguimiento en los pacientes que eran antidsDNAnegativos al inicio fue del 0,5% en los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y 100 mg durante el mantenimiento, en comparación con el 0% en los pacientes que recibieron la inducción de SIMPONI y el placebo durante el mantenimiento.
Reacciones en el lugar de la inyección
En los ensayos controlados de fase 3 hasta la semana 16 en AR, PsA y AS, el 6% de los pacientes tratados con SIMPONI tuvieron reacciones en el lugar de la inyección en comparación con el 2% de los pacientes tratados con el control. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y la manifestación más frecuente fue el eritema en el lugar de la inyección.
En el ensayo controlado de fase 2/3 hasta la semana 6 en la CU, el 3,4% de los pacientes tratados con SIMPONI tuvieron reacciones en el lugar de la inyección en comparación con el 1,5% de los pacientes tratados como control. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y moderadas y la manifestación más frecuente fue un eritema en el lugar de la inyección.
En los ensayos controlados de fase 2 y 3 en AR, PsA, AS y ensayos de fase 2/3 en CU, ningún paciente tratado con SIMPONI desarrolló reacciones anafilácticas.
Otras reacciones adversas
La tabla 1 resume las reacciones adversas al fármaco que se produjeron con una tasa de al menos el 1% en el grupo de SIMPONI ± DMARD y con una incidencia mayor que en el grupo de placebo ± DMARD durante el período controlado de los 5 ensayos agrupados de fase 3 hasta la semana 16 en pacientes con AR, PsA y EA.
Tabla 1: Reacciones adversas al fármaco notificadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con SIMPONI y con una mayor incidencia que los pacientes tratados con placebo en los ensayos de fase 3 de AR, PsA, y AS hasta la semana 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| Pacientes tratados | 1659 | 639 |
| Reacción adversa | ||
| Infecciones e infestaciones | ||
| Infección del tracto respiratorio superior (nasofaringitis, faringitis, laringitis, y rinitis) | 16% | 13% |
| Infecciones virales (como la gripe y el herpes) | 5% | 3% |
| Bronquitis | 2% | 1% |
| Infecciones fúngicas superficiales infecciones fúngicas superficiales | 2% | 1% |
| Sinusitis | 2% | 1% |
| Trastornos generales y afecciones del lugar de administración | ||
| Reacción en el lugar de inyección (eritema en el lugar de inyección, urticaria, induración, dolor, hematoma, prurito, irritación, parestesia) | 6% | 2% |
| Investigaciones | ||
| Aumento de la alanina aminotransferasa | 4% | 3% |
| Aspartato aminotransferasa aumentada | 3% | 2% |
| Trastornos vasculares | ||
| Hipertensión | 3% | 2% |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Mareos | 2% | 1% |
| Parestesia | 2% | 1% |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Estreñimiento | 1% | <1% |
| a Los pacientes pueden haber tomado MTX concomitante,sulfasalazina, hidroxicloroquina, dosis bajas de corticosteroides (≤ 10 mg deprednisona/día o equivalente), y/o AINE durante los ensayos). | ||
Reacciones adversas a los medicamentos menos comunes en los ensayos clínicos
Reacciones adversas a los medicamentos que se produjeron en un <1% de los pacientes tratados con SIMPONI durante los ensayos clínicos de SIMPONI y que no aparecen en la sección de Advertencias y Precauciones incluyeron los siguientes eventos enumerados por clase de órgano del sistema:
Infecciones e infestaciones: Shock séptico, infección micobacteriana atípica, pielonefritis, artritis bacteriana, bursitisinfecciosa
Neoplasmas benignos, malignos y no especificados: Leucemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Psoriasis(de nueva aparición o que empeora, palmar/plantar y pustular), vasculitis (cutánea)
Trastornos vasculares: Vasculitis (sistémica)
Otros ensayos clínicos Reacciones adversas a los medicamentos en ensayos clínicos de colitis ulcerosa
En los ensayos de fase 2/3 en la CU que evaluaron a 1233 pacientes tratados con SIMPONI, no se identificaron nuevas reacciones adversas a los medicamentos y la frecuencia de las reacciones adversas a los medicamentos fue similar al perfil de seguridad observado en pacientes con AR, APS y EA.
Immunogenicidad
Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente.Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra golimumab en los ensayos descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros ensayos u otros productos puede ser engañosa.
Resultados del método EIA
Usando un inmunoensayo enzimático (método EIA), se detectaron anticuerpos contra golimumab en 57 (4%) de los pacientes tratados con SIMPONI en los ensayos de fase 3 de AR, PsA y AS hasta la semana 24. Se observaron tasas similares en cada una de las tres indicaciones. Los pacientes que recibieron SIMPONI con MTX concomitante tuvieron una proporción menor de anticuerpos contra el golimumab que los pacientes que recibieron SIMPONI sin MTX (aproximadamente el 2% frente al 7%, respectivamente).
Con el método EIA, la presencia de concentraciones séricas de golimumab puede interferir con la detección de anticuerpos contra el golimumable dando lugar a resultados no concluyentes. En los ensayos de la UC, 34 (3%), 341 (28%) y 823 (69%) de los pacientes tratados con SIMPONI dieron resultados positivos, negativos y no concluyentes para los anticuerpos contra el golimumab, respectivamente. El tratamiento con inmunomoduladores concomitantes (AZA, 6-MP o MTX) dio lugar a una menor proporción de pacientes con anticuerpos contra el golimumab que los pacientes que recibieron SIMPONI sin inmunomoduladores (2% frente al 4%, respectivamente).
De los pacientes con una respuesta positiva a los anticuerpos contra el golimumab en los ensayos de fase 2 y 3, se determinó que la mayoría tenía anticuerpos neutralizantes contra el golimumab, medidos mediante un ensayo funcional celular.
Resultados del método EIA tolerante a fármacos
Se desarrolló y validó un método de enzimoinmunoanálisis tolerante a fármacos (EIA tolerante a fármacos) para la detección de anticuerpos contra golimumab, que eliminó la categoría no concluyente, como se informó anteriormente. Este método es aproximadamente 16 veces más sensible que el método EIA original, con menos interferencia del golimumab en el suero.
Basado en el método EIA tolerante al fármaco, en 246 (23%) de los pacientes tratados con SIMPONI en los ensayos de fase 3 de AR, APS y EA, se detectaron anticuerpos contra el golimumab en 59 (16%), 106 (28%) y 81 (24%) pacientes, respectivamente. El tratamiento con MTX concomitante dio lugar a una menor proporción de pacientes con anticuerpos contra golimumab que en los pacientes que recibieron SIMPONI sin MTX en pacientes con AR (7% frente a 35%), en pacientes con PsA (18% frente a 38%) y en pacientes con EA (6% frente a 29%). Se observó una tendencia a la disminución de las concentraciones del fármaco con el aumento de los títulos de anticuerpos. Si bien no se observó una disminución general de la eficacia clínica de los pacientes con ADA positivo en comparación con los pacientes con ADA negativo en los pacientes con AR (ACR 20: 75% frente a 75%), APS (ACR 20: 72% frente a 66%) y EA (ASAS 20: 57% frente a 65%), los títulos más altos de anticuerpos en los pacientes con APS no se observaron. En los ensayos de la CU, 254 (21%) de los pacientes tratados con SIMPONI dieron positivo para los anticuerpos contra el golimumab hasta la semana 54, mientras que los 941 (79%) pacientes restantes dieron negativo. El tratamiento con inmunomoduladores concomitantes (AZA, 6-MP o MTX) en los ensayos de CU dio lugar a una menor proporción de pacientes con anticuerpos contra el golimumab que en los pacientes que recibieron SIMPONI sin inmunomoduladores (12% frente al 26%). Existe una tendencia a la disminución de las concentraciones del fármaco con el aumento de los títulos de anticuerpos. Aunque el desarrollo de anticuerpos contra golimumab no impidió la respuesta clínica, se observó una tendencia a la disminución de la eficacia en los pacientes con ADA positivo en comparación con los pacientes con ADA negativo en los ensayos de CU (respuesta clínica del 38% frente al 53%).
Experiencia posterior a la comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de golimumab. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a SIMPONI.
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones graves de hipersensibilidad sistémica (incluida la reacción anafiláctica) , sarcoidosis
Neoplasmas benignos, malignos y no especificados: Melanoma,Carcinoma de células de Merkel
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exfoliación de la piel, reacciones liquenoides, erupción cutánea, reacciones cutáneas bullosas
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Simponi (Golimumab Injection)
.