Importancia: La cadherina E (CDH1) es un gen de predisposición al cáncer mutado en las familias que cumplen con el cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) clínicamente definido. La estimación fiable del riesgo y el espectro del cáncer en los portadores de mutaciones en la línea germinal es esencial para su gestión. Para las familias sin mutaciones en CDH1, la estratificación del riesgo basada en la genética no ha sido posible, lo que ha dado lugar a opciones clínicas limitadas.
Objetivos: Derivar estimaciones precisas de los riesgos de cáncer gástrico y de mama en los portadores de mutaciones en CDH1 y determinar si las mutaciones de la línea germinal en otros genes se asocian con la HDGC.
Diseño, entorno y participantes: Se realizaron pruebas de mutaciones en la línea germinal de CDH1 en 183 casos índice que cumplían los criterios clínicos de HDGC. La penetración se derivó de 75 familias con mutaciones positivas de esta y otras cohortes, que comprendían 3858 probandos (353 con cáncer gástrico y 89 con cáncer de mama). El ADN de la línea germinal de 144 probandos de HDGC que carecían de mutaciones en CDH1 se examinó mediante secuenciación dirigida multiplexada para 55 genes asociados al cáncer.
Resultados y medidas principales: Estimaciones precisas de los riesgos de cáncer gástrico y de mama en los portadores de la mutación CDH1 y la contribución relativa de otros genes de predisposición al cáncer en los cánceres gástricos familiares.
Conclusiones y relevancia: Esta es la mayor serie reportada de portadores de la mutación CDH1, proporcionando estimaciones más precisas de los riesgos asociados a la edad de cáncer gástrico y de mama que mejorarán el asesoramiento de los portadores no afectados. En las familias con HDGC que carecen de mutaciones en CDH1, debe considerarse la realización de pruebas de CTNNA1 y otros genes supresores de tumores. Las familias HDGC definidas clínicamente pueden albergar mutaciones en genes (es decir, BRCA2) con ramificaciones clínicas diferentes a las de CDH1. Por lo tanto, proponemos que el síndrome HDGC puede definirse mejor por mutaciones en CDH1 y genes estrechamente relacionados, en lugar de a través de criterios clínicos que capturan familias con perfiles de susceptibilidad heterogéneos.