Relación con la estimulación eléctrica del barorreflejo carotídeo para el tratamiento de la hipertensión
Los estudios clínicos realizados en la década de 1960 cuestionaron el concepto de que el reajuste central es un mecanismo importante que disminuye la supresión de la actividad simpática durante los aumentos crónicos de la presión arterial. Durante esta década, se diseñaron varios dispositivos médicos para activar el barorreflejo carotídeo mediante la estimulación eléctrica de los aferentes barorreceptores con la intención de reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión grave cuya presión arterial no se controlaba adecuadamente con la medicación (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Aunque los resultados de estos primeros estudios carecían del rigor necesario de los ensayos clínicos actuales, sugerían que la estimulación eléctrica a largo plazo del barorreflejo carotídeo podría atenuar crónicamente la gravedad de la hipertensión. Sin embargo, a pesar de estos resultados alentadores, este enfoque para el tratamiento de la hipertensión se abandonó porque la tecnología era demasiado rudimentaria para lograr una activación barorrefleja sostenida y fiable y respuestas antihipertensivas crónicas, especialmente en ausencia de efectos adversos, como la estimulación muscular y nerviosa extraña, el dolor y la disfonía. Además, este fue también un momento en el que varios fármacos antihipertensivos nuevos estaban a disposición de los clínicos para el tratamiento de la hipertensión.
Desde estos primeros estudios hace más de 50 años, se han desarrollado multitud de clases de fármacos con diversas acciones para tratar la hipertensión. Dado el éxito demostrado del tratamiento farmacológico en la disminución de la presión arterial y la reducción de los efectos cardiovasculares adversos asociados a la hipertensión, parecería incongruente que haya resurgido el interés por la activación del barorreflejo carotídeo para el tratamiento de la hipertensión. En este sentido, tres factores han proporcionado el impulso para avanzar en los actuales ensayos clínicos que utilizan la activación del barorreflejo carotídeo para el tratamiento de la hipertensión. En primer lugar, a pesar de la disponibilidad de terapias farmacológicas, el porcentaje de pacientes que logran un control adecuado de la presión arterial sigue siendo inaceptablemente bajo (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Si bien el hecho de no lograr un control adecuado de la presión arterial puede explicarse en gran medida por la infrautilización del tratamiento farmacológico adecuado y el incumplimiento por parte del paciente, en algunos pacientes la presión arterial sigue siendo incontrolable a pesar del cumplimiento de los regímenes farmacológicos óptimos. Estos pacientes tienen hipertensión resistente (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Aunque se han utilizado diferentes definiciones, una declaración reciente de la Asociación Americana del Corazón definió la hipertensión resistente de la siguiente manera «la presión arterial que se mantiene por encima del objetivo a pesar del uso simultáneo de 3 agentes antihipertensivos de diferentes clases de fármacos». «Idealmente, uno de los 3 agentes debería ser un diurético y todos los agentes deberían prescribirse en cantidades de dosis óptimas (Calhoun et al., 2008)». Aunque se desconoce la verdadera prevalencia de la hipertensión resistente, no es infrecuente. En un estudio reciente de una gran cohorte (68 045 sujetos) de pacientes hipertensos tratados de un Registro Español de Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial, se clasificó a ~ 8% de los pacientes como verdaderos hipertensos resistentes después de eliminar a los sujetos con el «efecto bata blanca» (De la Sierra et al., 2011). Esto se compara con la mejor estimación actual de un 9% de prevalencia de hipertensión resistente en los Estados Unidos (Persell, 2011). Por lo tanto, existe la necesidad en estos pacientes de una nueva opción de tratamiento para reducir la presión arterial, como la activación barorrefleja.
En segundo lugar, los ensayos clínicos actuales que evalúan la eficacia y la seguridad de la terapia de activación barorrefleja (BAT) para el tratamiento de la hipertensión resistente no habrían sido posibles sin el desarrollo de la tecnología de dispositivos modernos para la activación barorrefleja. Como se ha revisado previamente con mayor detalle (Lohmeier et al., 2005a), esta tecnología moderna ha superado las limitaciones técnicas encontradas en los primeros ensayos clínicos que utilizaban la estimulación eléctrica del barorreflejo carotídeo. Con el enfoque actual para la activación del barorreflejo mediante el sistema Rheos (CVRx, Inc.), los electrodos de estimulación se implantan en el espacio perivascular alrededor de cada seno carotídeo y no alrededor del nervio del seno carotídeo, como en algunos de los primeros estudios. Esto elimina esencialmente la posibilidad de dañar el nervio del seno carotídeo y la probabilidad de activar los aferentes quimiorreceptores del cuerpo carotídeo que, junto con las fibras barorreceptoras, están presentes en el nervio del seno carotídeo. Al aumentar la actividad simpática y la frecuencia respiratoria, se espera que la activación de los aferentes quimiorreceptores limite la eficacia terapéutica de la activación barorrefleja y confunda la interpretación de las respuestas barorreflejas. Además, los problemas señalados en los primeros estudios relacionados con la estimulación nerviosa y muscular externa se han resuelto gracias a los avances tecnológicos en el diseño de los electrodos que permiten la estimulación localizada de los barorreceptores carotídeos. Otra limitación de los primeros estudios era la incapacidad de lograr un control individualizado y coherente del nivel y las características de la activación barorrefleja, ya que el suministro de corriente eléctrica a los electrodos estaba fijado internamente o el control externo era poco fiable. Con el actual sistema Rheos, el generador de impulsos en miniatura, implantable internamente, es completamente programable externamente por control de radiofrecuencia. Esto permite un suministro de corriente controlado a lo largo del día, incluyendo la posibilidad de proporcionar patrones personalizados de activación barorrefleja día-noche. Otra característica deseable del sistema Rheos es que las respuestas de la presión arterial dependen de la dosis y son fácilmente controlables. Por último, por la propia naturaleza del implante, este enfoque basado en un dispositivo para la terapia antihipertensiva garantiza el cumplimiento por parte del paciente.
En tercer lugar, los recientes estudios experimentales a largo plazo realizados en animales con instrumentos crónicos han proporcionado una sólida justificación fisiológica para llevar a cabo los actuales ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la activación barorrefleja para la terapia de la hipertensión (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Hasta finales del siglo XX, el dogma, basado principalmente en estudios agudos, era que el barorreflejo carece de importancia en el control a largo plazo de la presión arterial porque se restablece totalmente al nivel de presión arterial predominante (Cowley, 1992). Sin embargo, en torno al cambio de siglo, se realizaron una serie de observaciones experimentales en animales instrumentados de forma crónica que cuestionaron este paradigma. Lo más significativo es que estos estudios demostraron una supresión sostenida de la actividad nerviosa simpática renal (RSNA) mediada por el barorreflejo y el consiguiente aumento de la función excretora renal en modelos experimentales de hipertensión (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Como se discute más adelante, estos aumentos sostenidos de la función excretora renal mediados por el sistema neural son coherentes con la hipótesis de que la activación natural del barorreflejo es un mecanismo compensatorio a largo plazo que atenúa la gravedad de la hipertensión. Por último, y de mayor relevancia para la cuestión del MTD, varios estudios preclínicos con el sistema Rheos han demostrado impresionantes reducciones a largo plazo de la presión arterial durante la activación prolongada del barorreflejo (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). A continuación se comentan los resultados de los ensayos clínicos recientes y los estudios experimentales que precedieron a los ensayos clínicos y se ampliaron durante los mismos. Los estudios experimentales son especialmente importantes porque proporcionan una comprensión de los mecanismos fundamentales que no sólo median los efectos de reducción crónica de la presión arterial de la activación barorrefleja, sino las respuestas cardiovasculares a la supresión del flujo simpático central en general. Además, al dilucidar las condiciones en las que se pueden conseguir respuestas óptimas de la presión arterial a la MTD, estos estudios son valiosos para identificar a los pacientes con hipertensión resistente que tienen más probabilidades de beneficiarse de la MTD.