Los receptores tipo Toll (TLR) son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que desempeñan un papel crucial en el inicio de la respuesta inmunitaria innata al detectar posibles patógenos dañinos. En los mamíferos, el número de TLRs varía según la especie: el ser humano tiene 10 TLRs mientras que el ratón tiene 12 TLRs. Están especializados en el reconocimiento de estructuras moleculares conservadas en bacterias, virus, hongos y parásitos. Cada TLR tiene una amplia gama de especificidades (Figura 1).
- TLR1, 2, 4 y 6 reconocen lípidos bacterianos
- TLR3, 7 y 8 reconocen el ARN vírico
- TLR9 reconoce el ADN bacteriano
- TLR5 y 10 reconocen las proteínas bacterianas o parasitarias
Los TLR son receptores transmembrana de tipo I compuestos por un dominio extracelular que participa en el reconocimiento del producto microbiano y un dominio TIR en la cola citoplasmática que recluta diferentes moléculas de señalización que, a su vez, activarán la transcripción de genes implicados en la inflamación y en las defensas antimicrobianas. Cada TLR adapta la respuesta inmunitaria al patógeno que detecta.
La señalización de los TLR se inicia con el reclutamiento de proteínas adaptadoras en su cola citoplasmática.
Hay dos adaptadores principales: MYD88 y TRIF.
- LLos TLR 1,2,4,5,6,7,8 y 9 utilizan MYD88
- Los TLR 3 y 4 utilizan TRIF
Además, los TLR1, 2, 4 y 6 necesitan un segundo adaptador llamado TIRAP para reclutar MYD88 y el TLR4 necesita TRAM para reclutar TRIF. Estos adaptadores reclutan varias proteínas, como quinasas, que inician diferentes cascadas de señalización.
Tres vías principales son activadas por los TLR:
- Vía de la MAP quinasa (ERK, p38 y JNK)
- Vía de NFkB
- Vía de IRF
Las vías de señalización mediadas por TLR conducen a la translocación de factores de transcripción como NFkB e IRFs en el núcleo, donde activan la transcripción de varios genes implicados en la respuesta inmune que finalmente resultan en la eliminación del patógeno.
Los siguientes son algunos de los elementos inducidos tras la estimulación del TLR:
- Citoquinas proinflamatorias como la IL-6, el TNF-alfa y la IL-12
- Citoquinas antiinflamatorias como la IL-10
Estas citoquinas dan forma a la respuesta de las células T.
- IFN de tipo I que participan en las respuestas antivirales
- Quimiocinas que atraen a otras células inmunitarias al lugar de la infección
- Receptores de quimiocinas que, por ejemplo, permiten a las células activadas por el TLR migrar a los ganglios linfáticos
- Moléculas antimicrobianas
- Moléculas coestimuladoras como CD80/86 y CD40 que participan en la activación de las células T por parte de las células presentadoras de antígenos
La señalización del TLR también es importante para mejorar la captación y presentación de antígenos.
A pesar de que los diferentes TLRs tienen varias vías de señalización en común, son capaces de ajustar la calidad, la intensidad y la duración de cada una de estas cascadas de señalización para generar una respuesta inmune específica para el patógeno que están detectando.