¿Qué causa la fatiga prolongada tras una mononucleosis infecciosa y nos dice algo sobre el síndrome de fatiga crónica?

Muchos médicos no creen que exista el síndrome de fatiga crónica (SFC), a veces llamado «encefalomielitis miálgica». Algunos creen que no es más que una forma atípica de enfermedad depresiva. Algunos creen que el SFC es una condición discreta, aunque la evidencia reciente sugiere que es heterogénea . Esto hace que descubrir su fisiopatología sea extremadamente complejo.

Una forma exitosa de separar los hechos de la ficción ha sido mediante el uso de estudios de cohortes de poblaciones con alto riesgo de desarrollar fatiga prolongada. Tal vez una de las áreas de investigación más fructíferas ha sido la de las cohortes postinfecciosas, en particular tras las infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB) que se presentan como mononucleosis infecciosa (MI) en adultos. Se han publicado cinco estudios de cohortes de este tipo. Estos estudios han demostrado que existe un síndrome de fatiga postinfecciosa diferenciado, que no es un trastorno del estado de ánimo. De hecho, parece que no hay 1 sino 2 síndromes de fatiga postinfecciosa, uno caracterizado por el exceso de sueño y el otro por el insomnio asociado al dolor muscular y articular . Ambos síndromes también incluyen falta de concentración, irritabilidad y retraso psicomotor .

El riesgo de fatiga prolongada o de SFC es ∼5-6 veces mayor que el de otras infecciones comunes del tracto respiratorio superior, como la infección por Streptococcus pyogenes , y existe un riesgo del 10%-12% de padecer SFC 6 meses después del inicio infeccioso . El riesgo de SFC no es específico del VEB por sí solo; se ha demostrado que el SFC sigue a la infección por parvovirus, la fiebre Q y la infección por el virus del río Ross, entre otras.

Por lo tanto, parece que la infección por el VEB, cuando se presenta como MI, es un factor de riesgo significativo para el SFC en adultos, con un nivel de riesgo consistente con que desempeñe algún papel etiológico. Pero alrededor del 90% de los pacientes se recuperan de la MI sin desarrollar SFC, lo que sugiere que el VEB puede ser una causa necesaria pero insuficiente del SFC en estos casos.

¿Qué cofactores hacen que el SFC se presente después de la MI? Una revisión sistemática de todos los estudios sobre la fatiga prolongada encontró que la inactividad física era el factor predictivo más repetido . Resulta especialmente interesante que el primer estudio de cohortes publicado demostró que ni el trastorno del estado de ánimo premórbido ni los acontecimientos vitales estresantes recientes predecían el SFC después de la IM, una vez que se había controlado el trastorno del estado de ánimo comórbido . En cambio, estos mismos factores sí predijeron la enfermedad depresiva después de la MI, reforzando el contraste con los trastornos del estado de ánimo. Los predictores de la fatiga prolongada 6 meses después del inicio fueron la positividad temprana de los anticuerpos heterófilos y la evidencia de desacondicionamiento físico 4 meses antes. No hubo asociaciones significativas con ninguna otra respuesta inmunitaria al VEB. Ninguna otra cohorte ha mostrado asociaciones convincentes con la respuesta inmunitaria al VEB.

Lloyd y sus colegas de Australia han colaborado con Reeves y sus colegas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, y esto ha dado lugar a un estudio de cohorte no de 1 sino de 3 infecciones de alto riesgo: IM, fiebre Q e infección por el virus del río Ross. La población estaba basada en Dubbo, una zona rural de Australia. Este trabajo ya ha demostrado que el riesgo de padecer SFC es prácticamente el mismo en las tres cohortes, y que aproximadamente 1 de cada 10 desarrolla SFC. El grupo tampoco ha mostrado ninguna asociación entre el SFC y la carga del VEB en los lavados bucales. El único factor predictivo significativo del SFC fue la gravedad inicial de la MI aguda al inicio. Es poco probable que la limitada base de pruebas hasta la fecha para los predictores y las asociaciones significativas esté relacionada con la aparente heterogeneidad del SFC, ya que como máximo sólo hay 2 enfermedades fenotípicas aparentes de fatiga prolongada después de la MI . Es más probable que esté relacionado con la búsqueda del factor de riesgo equivocado en la escala de tiempo equivocada. Estos problemas pueden ser superados por el método utilizado por Cameron et al. en su estudio de la misma cohorte presentado en este número de la revista.

Cameron y sus colegas utilizaron un estudio anidado de casos y controles de la cohorte de Dubbo de personas infectadas por el VEB para examinar la expresión de los genes en el tiempo, buscando asociaciones y predicciones en aquellos pacientes con fatiga prolongada. El estudio fue innovador y puede proporcionar un medio para comprender la fisiopatología de síndromes complejos como el síndrome de fatiga postinfecciosa.

Los autores encontraron 35 genes que se expresaban de forma anormal a lo largo del tiempo en aquellos con fatiga prolongada incapacitante. Se encontraron más genes asociados a la fatiga y, por separado, al dolor musculoesquelético. Los genes identificados no tenían un patrón de funciones obviamente coherente, pero algunos genes estaban relacionados con las vías de transducción de señales, la unión de iones metálicos y la actividad de los canales iónicos. No se identificó ningún tejido objetivo consistente. Aunque el análisis de conglomerados fue razonablemente preciso a la hora de diferenciar los casos de los sujetos de control poco después del inicio infeccioso, no fue posible realizar ninguna diferenciación 6 meses después del inicio.

Los puntos fuertes del estudio incluyen su diseño de cohorte longitudinal y las medidas repetidas. Aunque ninguno de los genes identificados se había encontrado previamente en estudios de expresión génica del SFC, esto puede deberse a la heterogeneidad del SFC . Los autores reconocen esto, pero señalan que había un patrón en los genes encontrados en el sentido de que son importantes en la respuesta inmune y la función neuronal.

Los puntos débiles del estudio incluyen el pequeño número de sujetos (con probables errores de tipo I), la falta de emparejamiento por sexo, y la falta de validación por análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real del ARN mensajero. No podemos estar seguros de que la expresión génica en los linfocitos refleje la expresión génica en otros tejidos, como el cerebro. Dado que la expresión génica cambia rápidamente y en respuesta a los cambios de comportamiento, la falta de replicación de los resultados de estudios anteriores no es una sorpresa.

¿Qué podemos concluir de este estudio? La expresión génica puede quizás ayudarnos a identificar las vías implicadas en la fisiopatología de síndromes complejos como el SFC. El examen de poblaciones más homogéneas, como los individuos de cohortes infecciosas de alto riesgo, tiene más probabilidades de identificar la patología subyacente, pero se necesitan grandes cohortes para avanzar. Para ello serán necesarios grandes estudios de cohortes multicéntricos con medidas longitudinales de la expresión génica. La alternativa es buscar correlaciones con variables genéticas menos cambiantes, como los polimorfismos de un solo nucleótido, o poner a prueba las hipótesis midiendo directamente los procesos biológicos que se relacionan con las anomalías previamente observadas, como la arquitectura del sueño, la interocepción (percepción visceral), la inactividad y el sistema inmunitario funcional.

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