PMC

Discusión

En este informe de un caso, es importante determinar si las manifestaciones neurológicas y las lesiones cerebrales y de la médula espinal en la resonancia magnética eran debidas al LES, o un resultado de la EMR con el desarrollo posterior de las manifestaciones sistémicas típicas del LES debido a que las manifestaciones neurológicas en el LES pueden estar presentes años antes de las manifestaciones sistémicas.9 En el LES, los aPL juegan un papel crucial; el mecanismo por el que estos anticuerpos pueden producir una enfermedad similar a la EM en pacientes con LES incluye el mimetismo molecular con la mielina, la vasculopatía y la vasculitis autoinmune.7 Sin embargo, en nuestro paciente, los aPL fueron negativos al inicio de la enfermedad y durante la manifestación sistémica del LES.

La ON puede estar presente en la EM y en el LES. En la EM, la ON se caracteriza por un curso agudo o subagudo, con afectación unilateral o bilateral de la visión y dolor retro-orbital u ocular que suele exacerbarse con los movimientos oculares; a estas características clínicas les sigue una recuperación total o parcial. La ON en el LES es rara; sin embargo, la característica de la ON es una alteración visual aguda que va seguida de una pérdida visual progresiva que dura semanas después de la alteración visual inicial.10

La mielitis en la EM es asimétrica, progresa en horas o días y suele haber alteración de los esfínteres. La mielitis en el LES suele ser la primera manifestación neurológica en alrededor del 21% de los casos. En el 71% de los pacientes se observa un extenso daño longitudinal de la médula espinal y en el 91,7% de los casos se observa una inflamación de la médula espinal cuando la mielitis afecta a la materia gris. En el LES, existe una clara asociación entre la mielitis y los anticoagulantes lúpicos, ambos negativos en nuestro paciente.11

Las resonancias magnéticas cerebrales en pacientes con LES muestran lesiones focales y puntiformes en la sustancia blanca, así como atrofia cortical cerebral y enfermedad de los vasos pequeños. En cambio, en la EM, las lesiones cerebrales en la RM son ovoides y periventriculares y el cuerpo calloso está frecuentemente afectado; también es frecuente ver lesiones en el tronco cerebral, subcorticales y en la médula espinal.7 En nuestra paciente, las lesiones en la RM eran similares a las de la EM y cumplían los criterios de Barkhof-Tintoré,12 y la ausencia de signos sistémicos y la ausencia de ANA y antidsDNA durante seis años tras el inicio de los primeros síntomas prácticamente excluían el LES durante ese periodo. Las diferencias características entre la EM y el neuro LES se presentan en la Tabla 1.

En nuestro caso, el diagnóstico de EM se basó en los criterios diagnósticos de McDonald 2010, que no consideran la presencia de OCB para el diagnóstico de EMRR.8 Nuestra paciente cumplía criterios de diseminación en el tiempo y en el espacio (DIS) a pesar de tener OCBs positivos, lo cual, en ese momento, no se tenía en cuenta para el diagnóstico. Sin embargo, en los últimos años, los OCB han empezado a desempeñar un papel fundamental en los pacientes con síndrome clínicamente aislado (SCA) y EM.13 En este sentido, un meta-análisis ha demostrado que la presencia de OCB en pacientes con SCA predice la conversión a EM clínicamente definida (EMCD) y este meta-análisis mostró que la presencia de OCB en pacientes con EM era un indicador de la progresión de la discapacidad medida por la EDSS.14 Un estudio prospectivo en 415 pacientes con SCA demostró que la presencia de OCB se asociaba con la conversión a EMCD, y la presencia de OCB aumentaba el riesgo de una segunda recaída.15 Arrambide et al. demostraron que la presencia de OCBs junto con DIS podría ser un criterio adicional para el diagnóstico de EM en pacientes con SCA, lo que permitió que las OCBs fueran consideradas en los nuevos criterios diagnósticos de McDonald 2017.13,16 Por este motivo, se recomienda la realización de pruebas de OCBs en pacientes con SCA ya que la presencia de OCBs permite un diagnóstico más temprano de la EM y podría ser un predictor útil de la discapacidad.

Rara vez se informa de la coexistencia de EM y LES en un mismo paciente, y en la actualidad se han reportado 17 casos. En los pacientes con EM y LES, la mielitis (14/17) y la ON (5/17) fueron las manifestaciones clínicas más frecuentes de la EM, que estaban presentes en nuestro caso. La artritis (15/17) y las manifestaciones dérmicas (9/17) fueron las manifestaciones sistémicas más frecuentes. Esto contrasta con nuestro informe, en el que los síntomas renales y hematológicos estaban presentes. Los ANA y los anti-dsDNA fueron positivos en 13/17 pacientes (Tabla 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 han demostrado que la EMRR estaba comúnmente asociada con el LES en 8/9 pacientes, y 4/9 pacientes tenían EM antes del LES, lo que es similar a nuestro caso.

Nuestro paciente recibió INF beta-1a subcutáneo tres veces por semana; este tratamiento fue elegido porque el INF beta-1a ha demostrado su eficacia a través de ensayos clínicos de fase III,19 y era el único medicamento disponible en Ecuador para el tratamiento de la EMRR. En cuanto a los IFN, en pacientes con LES, se ha demostrado que los INF de tipo I promueven la activación del sistema inmunitario y alteran los mecanismos de regulación, contribuyendo a la inflamación y al daño tisular.20 El LES inducido por fármacos se define como un síndrome similar al lupus relacionado con la exposición continua a fármacos que se resuelve tras la interrupción del fármaco agresor.21 Sin embargo, pocos informes de casos han mostrado el desarrollo de LES en pacientes con EM tratados con INF.22-24 Esto contrasta con lo que ocurrió en nuestra paciente, ya que los síntomas de LES estaban presentes cuando se retiró la medicación y empeoraron a pesar de recibir tratamiento con hidroxicloroquina. Creemos que la infección previa con el virus del dengue podría haber desencadenado la expresión del IFN tipo I y el posterior desarrollo del LES, tal y como se ha demostrado en estudios en los que el LES se desarrolló en individuos que fueron expuestos a vacunas de virus vivos.20,22,23 Además, se ha demostrado que el IFN beta induce la muerte de los podocitos e impide su diferenciación a partir de sus precursores, lo que hace que este tratamiento sea una contraindicación para los pacientes con nefritis lúpica.20

En la actualidad, hay muy pocas terapias disponibles para el tratamiento concomitante del LES y la EM. El tratamiento del LES suele depender de la gravedad y las manifestaciones de la enfermedad (afectación del SNC y enfermedad renal proliferativa difusa). La hidroxicloroquina junto con los antiinflamatorios no esteroideos y los analgésicos se recomiendan en el LES con actividad leve; la prednisona junto con el metotrexato, la azatioprina o el micofenolato mofetilo (MMF) se recomiendan en el LES con actividad moderada; y, en los pacientes con actividad grave pero sin daño renal ni afectación del SNC, se recomiendan la ciclofosfamida, la leflunamida o la combinación de prednisona con MMF o rituximab25. En las glomerulonefritis por LES de clase III, como en el caso de nuestra paciente, se requiere una terapia de inducción a base de metilprednisolona junto con ciclofosfamida o MMF, seguida de una terapia de mantenimiento a base de MMF, azatioprina o ciclofosfamida en dosis bajas. 26

El rituximab se recomienda en el LES con daño neurológico, hematológico o renal grave que no responde a los tratamientos de primera línea. Un estudio ha demostrado que el rituximab puede ser una opción terapéutica eficaz y bien tolerada para la nefritis lúpica refractaria.26-28 En el LES, se han estudiado los inmunosupresores MMF, azatioprina, metotrexato y ciclofosfamida; sin embargo, su eficacia aún no está bien establecida. Un estudio retrospectivo ha demostrado que el 55% de los pacientes no presentaban indicios de actividad de la enfermedad cuando se les realizaba un seguimiento con ciclofosfamida como tratamiento de inducción.29 Otro estudio retrospectivo demostró que el MMF redujo la tasa de recaída anualizada y la EDSS se mantuvo estable entre el inicio y un año después del comienzo del MMF.30 Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y de no inferioridad ha demostrado que la eficacia con azatioprina no fue inferior a la del IFN beta para pacientes con EMRR.31 Sin embargo, es necesario que la eficacia de estos fármacos se demuestre en ensayos clínicos de fase III y, si es posible, se compare con las terapias modificadoras de la enfermedad (TME).

El gel de hormona corticotrópica (ACTH) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como tratamiento para la EM recidivante en 1978 y como opción de tratamiento para el LES en 1952.32,33 La ACTH tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores debido a la activación de los receptores de melanocortina centrales y periféricos.34 En la EM, una revisión sistemática demostró que la ACTH o los corticosteroides eran eficaces a corto plazo para mejorar los síntomas, favoreciendo así la recuperación.35 En cuanto a los pacientes con LES activo moderado o grave, un estudio abierto demostró que el gel de ACTH puede proporcionar una reducción significativa de la actividad de la enfermedad.33 Otro estudio retrospectivo ha demostrado que la ACTH parece ser segura y bien tolerada tras seis meses de tratamiento del LES, con una reducción significativa de la actividad de la enfermedad.36

Nuestra paciente recibió tratamiento con rituximab, cuya eficacia en el LES se ha demostrado en estudios observacionales y de fase II. Hauser et al. han demostrado que, en comparación con el placebo, el rituximab redujo las lesiones cerebrales inflamatorias y las recaídas clínicas durante 48 semanas.37 Spelman et al. han demostrado que el rituximab fue superior a los TME de primera generación en lo que respecta al control de las recaídas y la tolerabilidad.22 Un estudio observacional demostró que la tasa de recaídas clínicas o de actividad neurorradiológica de la enfermedad era significativamente menor con rituximab en comparación con los TME inyectables y el dimetilfumarato, con una tendencia a una menor tasa de recaídas; este parece ser también el caso en comparación con natalizumab y fingolimod.38 Nuestra paciente tenía una EMRR estable y recibió IFN antes de cambiar a rituximab. A este respecto, un estudio multicéntrico de fase II abierto demostró que, en pacientes con EMRR estable, el cambio de tratamiento de IFN o acetato de glatiramero a rituximab se asoció a una reducción de la actividad de la enfermedad medida por RM y de los niveles de cadena ligera de neurofilamentos en el LCR.39 Asimismo, rituximab parece tener una mayor eficacia y tolerabilidad en comparación con fingolimod en pacientes con EMRR estable que cambian de natalizumab debido a la positividad de los anticuerpos del virus JC.40 Por último, un estudio observacional ha demostrado que el rituximab es seguro y eficaz en pacientes con EMR que no han respondido a los tratamientos de primera y segunda línea, y también es una opción útil para los pacientes con trastornos autoinmunes concomitantes, como en nuestro caso.41

En conclusión, la distinción entre EM y LES es un reto diagnóstico para el neurólogo, y debe considerarse la presencia de ambas enfermedades en los pacientes con manifestaciones neurológicas clínicas de EM que presentan manifestaciones sistémicas típicas de LES.