Desde hace unas décadas, para seguir la abundante accesibilidad de diversos materiales químicos, la tasa de intoxicación ha aumentado sorprendentemente (1, 2). Las personas pueden utilizar algunos fármacos y productos químicos de forma incorrecta, por lo que pueden intoxicarse de forma intencionada o accidental (3, 4). Los metales pesados, al igual que otras sustancias químicas venenosas, procedentes de fuentes naturales o industriales, pueden suponer una grave amenaza para la vida humana (5). El cadmio (Cd, número atómico 48, número de masa atómica 112, punto de fusión 321 °C y punto de ebullición 765°C) es un elemento blando, dúctil, de color blanco plateado y azulado, lustroso y con propiedades electropositivas. No tiene olor ni sabor, y es muy venenoso. El Cd tiene ocho isótopos estables: 106 Cd, 108 Cd, 110 Cd, 111 Cd, 112 Cd, 113 Cd, 114 Cd y 116 Cd. Los isótopos más comunes son el 112 Cd y el 114 Cd (6). El cadmio también forma una variedad de aminas orgánicas complejas, complejos de azufre, complejos de cloro y quelatos. Los iones de Cd forman sales solubles de carbonatos, arseniatos, fosfatos y compuestos de ferrocianuro. Acompañando a la producción de zinc, se puede producir en diferentes formas comerciales. Se utiliza como aleaciones en la galvanoplastia (industrias del automóvil) y en la producción de pigmentos (sulfato de cadmio, seleniuro de cadmio), igualmente como estabilizadores del plástico polivinílico, y en baterías (baterías recargables de Ni-Cd) (6, 7).
Epidemiología: A pesar de la dramática producción mundial, el consumo y la liberación de compuestos de Cd en el medio ambiente no muestran ninguna forma de reciclaje eficiente para ellos. En consecuencia, la exposición humana a los compuestos de Cd puede crear un grave problema de salud. El cadmio se ha utilizado en la batería de níquel-cadmio, como pigmento en la producción de pintura, así como en la galvanoplastia y en la producción de plástico de cloruro de polivinilo. Además, el cadmio está presente en la mayoría de los alimentos y, dependiendo de los hábitos dietéticos, su nivel varía mucho.
El cadmio existe considerablemente en el medio ambiente, como resultado de las actividades humanas, como el uso de combustibles fósiles, la combustión de minerales metálicos y la quema de residuos. La filtración de lodos de depuradora al suelo agrícola puede provocar la transferencia de compuestos de cadmio adsorbidos por las plantas, que pueden desempeñar un papel importante en la cadena alimentaria y acumularse en diversos órganos humanos. Además, la otra gran fuente de exposición al cadmio es el humo de los cigarrillos. Cuando se midió el cadmio en las muestras de sangre de los fumadores, se demostró que tenían niveles de cd en sangre 4-5 veces superiores a los de los no fumadores (8).
Durante el último siglo se ha informado de la exposición al cadmio de muchas formas diferentes. Ya en la década de 1930 se informó de daños en los pulmones de los trabajadores expuestos al Cd. Además, en las décadas siguientes se describieron algunos casos de toxicidad ósea y renal por exposición al cadmio. Después de la Segunda Guerra Mundial, en las décadas de 1960 y 1970, los japoneses sufrieron diferentes niveles de contaminación. La enfermedad de Itai-itai era una de estas afecciones causadas por la contaminación crónica de los campos de arroz con cadmio. El número de pacientes afectados por la enfermedad se estimó en unos 400 desde 1910 hasta 2007 (9).
Otro estudio colaborativo internacional en 16 países europeos ha informado de que la cantidad de cadmio en las parejas madre-hijo superaba la ingesta semanal tolerable. En ese estudio, Polonia presentaba el nivel más alto de Cd en orina entre los 16 países, mientras que Dinamarca mostraba el nivel más bajo (10). En Estados Unidos se producen aproximadamente 600 toneladas de compuesto de Cd cada año y se importan 150 toneladas de otros países (11).
En la mayor parte de Irán, el arroz y el trigo son los alimentos básicos diarios. Los agricultores iraníes, para conseguir cosechas de alta calidad, pueden haber aplicado una enorme cantidad de fertilizantes fosfatados y residuos de lodos, que en consecuencia contienen una mayor concentración de cadmio. Esto puede aumentar la absorción de Cd a través del consumo de alimentos producidos en los cultivos.
Basado en las normas de la FAO/OMS, el nivel permitido de cadmio en el arroz es de 0,2 mg/kg (12). El resultado mostró que las muestras de arroz iraní tenían un nivel de Cd superior a la concentración permitida. Además, el riesgo aumentará al consumir otras fuentes, como los productos agrícolas (verduras) y los alimentos de origen marino (pescado, etc.), si se produce una contaminación por cadmio (13).
Hoy en día, la exposición al cadmio ha disminuido en muchos países (14), pero tiene una vida media biológica muy larga (10-30 años) (10) y las actividades humanas relacionadas con el cadmio deberían restringirse a un nivel mínimo o no perjudicial (10).
Es necesario preparar la información básica de la intoxicación por cadmio y diseñar un plan educativo y profiláctico para reducir sustancialmente la incidencia de su toxicidad. La presente revisión puede ser informativa y útil para lograr el propósito de manejar todos los aspectos de la intoxicación por compuestos de cadmio.
Mecanismo de toxicidad: El cadmio afecta a la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células. Estas actividades interactúan con el mecanismo de reparación del ADN, la generación de especies de oxígeno de reacción (ROS) y la inducción de la apoptosis (15). El cadmio se une a las mitocondrias y puede inhibir tanto la respiración celular como la fosforilación oxidativa a baja concentración (16).
Produce aberraciones cromosómicas, intercambio de cromátidas hermanas, roturas de la cadena de ADN y enlaces cruzados entre ADN y proteínas en líneas celulares. El cadmio provoca potencialmente mutaciones y deleciones cromosómicas (17). Su toxicidad implica el agotamiento del glutatión reducido (GSH), une los grupos sulfhidrilos con las proteínas y hace que aumente la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), como el ion superóxido, el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo. El cadmio también inhibe la actividad de las enzimas antioxidantes, como la catalasa, la manganeso-superóxido dismutasa y la cobre/cinc-dismutasa (18). La metalotioneína es una proteína concentradora de zinc que contiene un 33% de cisteína. La metalotioneína también puede actuar como captador de radicales libres. Elimina los radicales hidroxilo y superóxido (19). En general, las células que contienen metalotioneínas son resistentes a la toxicidad del cadmio. Por otro lado, las células que no pueden sintetizar las metalotioneínas son sensibles a la intoxicación por cadmio (20). El cadmio puede modular el nivel celular de Ca2+ y las actividades de las caspasas y de las proteínas quinasas activadas por nitrógeno (MRPKs) en las células, en las que estos procesos causan la apoptosis indirectamente (21).
Mientras que P53 causa la muerte celular al unirse directamente a las proteínas de la membrana mitocondrial. La expresión del linfoma de células B-extra grande (Bcl-xl), que es una molécula transmembrana en la mitocondria, suprime la apoptosis mediada por la mitocondria y mejora las células cancerosas. Para abordar el reto de la observación planteada; la unión de P53 a Bcl-xl puede inhibir la muerte celular proteica y apoptótica (22).
El cadmio puede inducir la producción de ROS y provocar estrés oxidativo. Este mecanismo puede expresar el papel del cadmio en la toxicidad de órganos, la carcinogenicidad y la muerte celular apoptótica (fig. 1).
El efecto del Cd induce y especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cuerpo humano
Manifestación clínica: Diferentes formas de compuestos de cadmio tienen diferentes manifestaciones clínicas y efectos tóxicos que se explicaron en los detalles a continuación.
Cadmio hueso y la enfermedad de Itai-itai: Varios estudios mencionaron que el cadmio puede afectar al sistema óseo. La exposición al cadmio provocó la desmineralización del esqueleto, por lo que puede interactuar directamente con las células óseas, disminuir la mineralización, también inhibir las procolágeno C-proteinasas y la producción de colágeno (22). Los hallazgos clínicos asociados a la osteoporosis incluyen dolor, deterioro físico y disminución de la calidad de vida. Además, la disminución de la densidad ósea conlleva un mayor riesgo de fracturas. Las fracturas osteoporóticas son más frecuentes en las mujeres posmenopáusicas y pueden provocar discapacidad. También pueden observarse pseudofracturas como consecuencia de la osteomalacia y la descalcificación esquelética grave (23).
Cuando los niveles séricos de PTH disminuyen con una mayor exposición al cadmio, esto puede inducir la liberación de calcio del tejido óseo (24). El cadmio puede interactuar con el metabolismo del calcio, la vitamina D3 y el colágeno. Por lo tanto, podría observarse osteomalacia u osteoporosis en las manifestaciones tardías de la intoxicación grave por cadmio (22).
La enfermedad de Itai-itai es la forma más grave de intoxicación crónica por cadmio. El primer reconocimiento se produjo en el río Jinzu, en la prefectura de Toyama, Japón (25). Se han propuesto dos hipótesis para explicar la lesión ósea. Las acciones directas del cadmio sobre el hueso incluyen; la desaparición de las trabéculas metafisarias y el acortamiento del cartílago epifisario en el que el cadmio causó osteoporosis, pero no se observan cambios osteomaláquicos mediante controles radiográficos. Los efectos indirectos del cadmio sobre el hueso incluyen; adelgazamiento de la corteza ósea, pérdida de hueso trabecular, además hay una disminución del número de osteocitos y mucopolisacáridos ácidos en el cartílago epifisario (25). Las intoxicaciones por cadmio provocan dolores femorales y lumbares en su manifestación inicial, el dolor posterior se extiende a las demás zonas del cuerpo. Además, las deformidades esqueléticas pueden causar fracturas óseas (26).
Daños renales en la toxicidad por cadmio: El cadmio se acumula predominantemente en el riñón y el hígado, pero puede encontrarse en otros tejidos como el hueso y la placenta. Se ha informado de que las exposiciones laborales y ambientales al cadmio han implicado una disfunción renal (27). La exposición al cadmio puede mostrar signos tempranos de daño renal, proteinuria, pérdida de calcio y lesión tubular. El análisis de orina puede ayudar a demostrar los signos tempranos de daño renal (16). En general, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la capacidad de filtración de reserva estarán disminuidas, y la toxicidad grave por cadmio puede inducir nefrotoxicidad con complicaciones como; glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria, poliuria y disminución de la capacidad de amortiguación (28). El daño celular y la integridad funcional en los túbulos proximales provocan la pérdida de calcio, aminoácidos, enzimas y aumentan las proteínas en la orina. Por otra parte, la disminución de la reabsorción tubular de unas pocas proteínas de peso molecular, conduce a la proteinuria tubular. Las proteínas más comunes en la orina son la beta 2-microglobulina, la proteína de unión al retinol y la alfa 1-microglobulina (29).
Cadmio y sistema reproductor: Varios estudios anteriores descubrieron que el cadmio puede afectar a la reproducción y al desarrollo en varias especies de mamíferos, y estudios recientes también han confirmado estos hallazgos (30). En comparación con los estudios realizados en animales, se afirma que el cadmio disminuye la densidad, el volumen y el número de espermatozoides, y aumenta las formas inmaduras de los mismos (31). Estos problemas van seguidos de un defecto en la espermatogénesis, la calidad del esperma y las funciones secretoras de las glándulas accesorias. Además, disminuye la libido, la fertilidad y el nivel de testosterona sérica (32). En el sistema reproductor femenino, la función del ovario y el desarrollo de los ovocitos pueden verse inhibidos. La esteroidogénesis se reduce bajo la toxicidad del Cd y pueden producirse hemorragias y necrosis ováricas (30). Se ha informado de que la tasa de aborto espontáneo y el tiempo de embarazo aumentan y la tasa de nacidos vivos disminuye (31).
Cadmio y sistema cardiovascular: Los estudios in vitro han indicado la implicación del cadmio en la disfunción endotelial, así como en el grosor de la íntima-media carotídea (IMT). Además, se promovió la formación de placas ateroscleróticas in vivo (33). Tras la intoxicación por cadmio, puede producirse una disfunción endotelial en el inicio de la enfermedad cardiovascular (ECV), una pérdida de la estructura de las células endoteliales que provoca la muerte celular y eventos trombogénicos. Estos resultados apoyan la hipótesis de la implicación del cadmio en la enfermedad cardiovascular y el infarto de miocardio (34). Los estudios epidemiológicos han demostrado la asociación de la exposición al cadmio con el riesgo de hipertensión arterial (presión arterial sistólica y diastólica).
El cadmio puede inhibir la óxido nítrico sintasa endotelial y suprimir la relajación vascular inducida por la acetilcolina, lo que provoca hipertensión (35). Puede estimular la producción de citoquinas e inducir el daño endotelial. Estos mecanismos causan aterogénesis y la exposición a largo plazo puede aumentar la incidencia de la enfermedad arterial periférica (36). La exposición tóxica al cadmio puede aumentar la mortalidad cardiovascular (37).
El cadmio y otros sistemas: Recientemente se ha informado de la neurotoxicidad central y periférica aguda del cadmio (38). El cadmio también puede inducir daños celulares y peroxidación de lípidos en el cerebro. Su efecto sobre la monoaminoxidasa (MAO) es responsable de la desaminación oxidativa de los neurotransmisores monoamínicos (38). El cadmio aumenta la producción de radicales libres en el SNC y disminuye la defensa celular contra la oxidación (39) . En general, los resultados de este mecanismo son la disfunción olfativa, los defectos neuroconductuales en la atención, el trastorno de la actividad psicomotriz y la memoria (40). La intoxicación puede provocar trastornos neurodegenerativos, como las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington, que se acompañan de pérdida de memoria y cambios de comportamiento.
Un estudio reciente ha demostrado una posible implicación del cadmio en enfermedades pulmonares como la enfermedad obstructiva crónica y el enfisema (41). Los estudios en animales demostraron que el cloruro de cadmio puede disminuir la capacidad vital pulmonar y aumentar el grosor de la pared alveolar. La inhalación de cadmio en forma de vapor en ausencia de antioxidantes y en condiciones de estrés oxidativo puede provocar inflamación pulmonar y enfisema (41). Según la sugerencia de la Agencia para las Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades (ATSDR); el cadmio es un posible carcinógeno pulmonar en humanos (41).
El cadmio se absorbe a través del tracto gastrointestinal (GIT). Su solubilidad y absorción se ven afectadas por el pH gástrico y/o intestinal. De hecho, el cadmio reacciona con el HCl y forma cloruro de cadmio. Puede inducir la inflamación del GIT. Los bloqueadores H2 pueden elevar el pH gástrico, provocando la disminución de la solubilidad e inhibiendo la absorción del cadmio (42). Varios estudios han demostrado que el cadmio puede inducir daños en el hígado en la fase aguda. La ingestión prolongada de cadmio por vía oral puede causar la enfermedad de Itai-itai en la fase crónica (43).
Los estudios de investigación limitados en la intoxicación por cadmio con manifestaciones cutáneas mostraron hiperqueratosis y acantosis, acompañadas de cambios ulcerosos ocasionales, y un aumento del índice mitótico de las células cutáneas (44).
Cadmio y carcinogenicidad: Los compuestos de cadmio fueron clasificados como carcinógenos en humanos por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) (45). Puede considerarse como carcinógeno pulmonar, así como inductor de cánceres prostáticos o renales. El punto importante es que el cadmio puede desordenar la producción de testosterona e inducir la hiperplasia de las células intersticiales testiculares (46). Algunos informes sugieren que el cadmio puede estar implicado en enfermedades malignas de hígado, sistema hemotopoyético, vejiga y estómago (47). Además, el cadmio puede ser un factor de riesgo potencial para el cáncer de mama. Otro estudio sugirió que la exposición al cadmio puede estar implicada en el cáncer de páncreas al inducir un mayor riesgo de neoplasia (47).
Los mecanismos celulares y moleculares que implican la carcinogenicidad del cadmio incluyen la activación de protooncogenes, la inactivación de genes supresores de tumores, la alteración de la adhesión celular y la inhibición de la reparación del ADN (48). De hecho, el daño a la cadena de ADN o el trastorno de los enlaces cruzados entre el ADN y las proteínas pueden provocar por completo la inhibición del crecimiento celular. En resumen, se sugiere que la exposición al cadmio puede afectar a la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la señalización celular y otras actividades celulares. Estas actividades podrían influir en la carcinogénesis directa o indirectamente (47).
Evaluación diagnóstica: Los niveles de cadmio en muestras de sangre, orina, cabello y uñas suelen determinarse en pruebas de laboratorio paraclínicas.
Riñones: Los riñones son el principal órgano que se ve afectado por el cadmio en la exposición a largo plazo (49). Crinnion sugirió que una concentración de cadmio en la orina igual o superior a 0,5 µg/g de creatinina se asocia con daños renales, y que las concentraciones superiores a 2,0 µg/g de creatinina pueden traducirse en daños importantes (50).
La disfunción tubular seguida de nefrotoxicidad por cadmio aumenta la excreción urinaria de proteínas de bajo peso molecular como la ß2-microglobulina, la α1 microglobulina, la proteína de unión al retinol, enzimas como la N – acetil – ß – glucosaminidasa y el calcio (51). En esta situación, las pruebas sensibles (proteinuria de bajo peso molecular) pueden ser positivas y se observa proteinuria mixta (excreción de proteínas de bajo y alto peso molecular en orina) (28).
Sangre: La larga vida media del cadmio (30 años) puede deberse a la acumulación a largo plazo del cadmio en el organismo, pero la corta vida media del cadmio en la sangre (tres o cuatro meses) podría haber resultado de una exposición reciente. El límite de detección de la concentración de cadmio en sangre es de 0,3 µg/L (52). El cadmio en sangre se midió mediante dos técnicas: la espectrofotometría de absorción atómica electrotérmica o la espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente. Sobre la base de los estudios de investigación realizados en las Encuestas Nacionales de Salud y Nutrición (NHANES), los valores por debajo del límite de detección del cadmio en todos los participantes son los siguientes 1999-200: 0,3µg/l; 2003-2004: 0,14µg/l; 2005-2010: 0,2µg/l; (53).
Cabello-uñas y saliva: La determinación de los niveles de oligoelementos en el cabello y las uñas es objeto de interés en las ciencias biomédicas (54). Los oligoelementos que se acumulan en el cuerpo durante mucho tiempo pueden afectar a los procesos biomédicos y metabólicos a lo largo del tiempo (55). Además, el muestreo, el transporte y el almacenamiento de las muestras de cabello y uñas son fáciles y factibles, y el análisis de los oligoelementos en las muestras es barato y rápido (55).
El cadmio se acumula en el cuerpo durante mucho tiempo y su concentración puede aumentar gradualmente varios años después de la exposición. Los niveles de cadmio en el cabello tienen diferentes valores de referencia de varios países, por ejemplo, en Italia es de 0,03 mg/kg, Inglaterra de 0,11 mg/kg, y en Japón de 0,05 mg/kg(55). Además, se ha informado de que la cantidad de cadmio en el cabello es de 0,61±1,13 µg g-1 y en las uñas de 1,11±0,83 µg g-1 en otros lugares (56). El análisis de la saliva puede ser un método excelente para la detección a largo plazo de la contaminación por metales pesados. El nivel medio de cadmio en la saliva con límite estándar tolerable en el cuerpo humano es inferior a 0,55 µg/l (57).
Aplicación de los nanomateriales en el diagnóstico de la intoxicación por cadmio: Los nanomateriales tienen diferentes aplicaciones, como la ingeniería de tejidos y órganos, los instrumentos médicos, la administración de fármacos, la evaluación del diagnóstico, la prevención y la gestión (58). La utilización de la nanotecnología para diagnosticar y eliminar metales tóxicos como el cadmio puede ayudar a gestionar la intoxicación por cadmio y aumentar la seguridad del medio ambiente (59).
Se han utilizado varias nanopartículas para el diagnóstico. Una de las nanopartículas son los puntos cuánticos (QDs). Los QDs están formados por etiquetas fluorescentes de seleniuro de cadmio o sulfuro de zinc. Cuando se produce una intoxicación por cadmio, éste se libera y entra en las células que contienen iones de zinc. El recubrimiento de los QDs con ZnO previene eficazmente la formación de cadmio, y se consigue una mejor cobertura del material. Una prueba de expresión genética ayudó a determinar este recubrimiento (60).
Tratamiento de la intoxicación por cadmio
Consideraciones inmediatas: Tras la evaluación de las vías respiratorias, la respiración y la circulación, es necesaria la protección y los cuidados. Se debe irrigar el tracto gastrointestinal para eliminar las soluciones que contienen cadmio. La ingestión aguda o crónica de sales de cadmio es poco frecuente, pero puede provocar la muerte. La dosis letal más baja de Cd es de 5 gr en un hombre de 70 kg. Si no se ha producido la emesis, se realiza pronto un lavado gástrico. Debe utilizarse una pequeña sonda nasogástrica (61). El carbón activado no puede absorber eficazmente el metal.
La hospitalización puede ayudar a los pacientes expuestos al cadmio para evaluar el grado de daño hepático, gastrointestinal, urinario y respiratorio, por lo que se sugiere una terapia de apoyo (61).
Descontaminación natural y química: Las actividades industriales y mineras pueden liberar iones de cadmio en las aguas residuales. La descontaminación natural puede introducirse utilizando algunas plantas medicinales. Las semillas de Moringa oleifera, cacahuetes (Arachis hypogaea), caupí (Vigna unguiculata), urad (Vigna mungo) y maíz (Zea mays) se utilizaron para purificar el agua. Estas semillas pueden absorber y neutralizar las cargas positivas coloidales. Esta acción hace que se absorban las impurezas con carga negativa y los metales de las aguas residuales (62).
Algunas plantas se utilizan para la fitomediación para extraer y desintoxicar algunos contaminantes. Tienen la capacidad de acumular metales pesados como; Cd, Cr, Pb, Co, Ag, Se y Hg en sus tejidos. Por ejemplo, Cleome Gynandra se ha utilizado como fitooriginario desintoxicante (63). La actividad fitocelante tiene un papel importante en la desintoxicación de metales mediante el secuestro de Zn y Cd (64).
La eliminación de metales pesados del suelo contaminado incluye: 1) lavado, lixiviación, enjuague con agentes químicos, 2) adición de algunos materiales no tóxicos para reducir la solubilidad del metal pesado 3) electromigración, 4) cobertura de los contaminantes originales con materiales limpios, 5) mezcla de materiales contaminados con materiales limpios en la superficie y el subsuelo para reducir la concentración de metales pesados, y 6) fitorremediación mediante plantas (65). El rendimiento de la absorción depende de diferentes factores, como el pH del medio, el poder iónico y la concentración de metales en la solución o en la biomasa. Estos factores pueden afectar el almacenamiento biológico, la migración biogeoquímica y las propiedades tóxicas de los metales pesados (66).
Agentes quelantes
Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA): El EDTA aumentó significativamente la eliminación urinaria del cadmio. Un punto importante es que el EDTA puede aumentar el contenido de Cd en los riñones y puede aumentar el riesgo de disfunción renal (67). La dosis normal de EDTA es de 500 mg de Ca2+ EDTA en combinación con 50 mg/kg de glutatión (GSH) mediante infusión intravenosa durante las siguientes 24 horas y repetida durante 12 días consecutivos (68). La disfunción renal podría revertirse si su concentración inicial de cadmio en orina es <10 µg/gr de creatinina. Una concentración de cadmio en orina superior a 10 µg/gr de creatinina puede inducir un daño renal irreversible (67).
Penicilamina (DPA): La penicilamina utilizada para reducir las concentraciones tóxicas de la exposición al mercurio y al plomo, no es eficaz en la sobredosis de cadmio (69).
Dimercaprol: El dimercaprol es un antídoto eficaz en la intoxicación por metales pesados (70). El BAL y sus análogos, el ácido meso-2, 3-dimercaptosuccínico DMSA y el ácido 2, 3-dimercapto-1-propanesulfónico DMPS, se utilizan como antídoto en el tratamiento de la intoxicación por metales pesados.
El BAL debe administrarse en las primeras 4 horas de la intoxicación. Se recomienda la inyección intramuscular profunda de una dosis de 3-4 mg/kg en el músculo glúteo. Se administra cada 4 horas durante los dos primeros días, y dos veces al día durante los 10 días siguientes (71). Se ha informado de que el complejo cadmio-BAL tiene más efectos nefrotóxicos que el cadmio solo (28) y se ha mencionado anteriormente que la combinación no es útil (72) y se recomienda tratar o manejar la exposición real al veneno con otros tratamientos. Posiblemente, el tratamiento con BAL puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad (73). Además, el BAL aumenta la carga de cadmio en el riñón y el hígado, puede disminuir la supervivencia y potencia la nefrotoxicidad. Por estas razones, no se administra en la intoxicación por cadmio.
Ditiocarbamatos: Los derivados de los ditiocarbamatos (figura 2) se han utilizado en muchos campos como; la agricultura, la fabricación y la medicina (74). El N- ditiocarbamato de tetrametileno (ATC) es uno de los derivados de los ditiocarbamatos con acción quelante. Aumenta la excreción urinaria y biliar del cadmio y reduce los efectos secundarios y los síntomas generales de la intoxicación. Puede ser útil para la evaluación diagnóstica primaria de la eficacia de los agentes quelantes (75). Se ha confirmado la eficacia de los ditiocarbamatos para reducir la toxicidad del cadmio en estudios con animales (61). Es necesario documentar la administración de estos agentes quelantes en humanos.
Ditiocarbamato de amonio pirrolidina o ditiocarbamato de tetrametileno
Ácido meso 2, 3-dimercaptosuccínico (Succimer, DMSA): Es un análogo hidrosoluble del BAL, con fórmula química C4H6O4S2 (76). La dosis tolerable de DMSA es de 10 mg/kg, tres veces al día (61), pero no es un quelante intracelular. El cadmio se une fuertemente a la metalotioneína y se almacena en el hígado y los riñones. En consecuencia, parece que el DMSA no puede ser un fármaco de elección en la intoxicación por cadmio (16).
Ácido 2, 3- dimercapto-1-propano sulfónico (Unithiol, DMPS): Es un análogo hidrosoluble del BAL con fórmula química C3H7O3S3Na. Está disponible en diferentes formas de dosificación como oral, intravenosa, rectal o tópica (76). El DMPS se transporta al espacio intracelular. No ha mostrado efectos adversos importantes (77). El DMPS se oxida a la forma disulfuro. Al menos el 80% del DMPS se oxida en los primeros 30 minutos y el 84% del total del DMPS se excreta por los riñones en 96 horas (78). Dosis: 5 mg/kg por vía intravenosa 4 horas durante 24 horas, y puede aumentarse a 100 mg dos veces al día, si es necesario.
Nuevos análogos del DMSA: Los mono y diésteres de DMSA son antídotos más eficaces y seguros para la intoxicación por metales pesados en comparación con el DMSA solo (79). Entre estos monoésteres, el monoisoamil DMSA (MiADMSA), un monoéster de alquilo ramificado C5 (fig. 3) demostró ser eficaz para la sobredosis de plomo, cadmio, mercurio y arseniuro de galio (80). El MiADMSA es un agente quelante soluble en agua y lipofílico. Puede entrar intracelularmente y acceder a diferentes ligandos endógenos. En consecuencia, el MiADMSA es más preferido que su compuesto original (80).
Fórmula estructural de MiADMSA (éster mono isoamílico del ácido dimercaptosuccínico)
MiADMSA puede entrar en la célula y unirse al cadmio intracelular. Debido a los efectos de los antioxidantes, el estrés oxidativo inducido por el cadmio se retrasa debido a la presencia de MiADMSA (79).
Monomethyl DMSA (MmDMSA) y Monocyclohexyl DMSA (MchDMSA) son los otros análogos de DMSA (fig 4). Son compuestos lipofílicos y pueden penetrar en las células. Son eficaces tras su administración oral y pueden reducir los niveles de cadmio en todo el organismo tras su sobredosis (79).
Nuevos monoésteres del ácido dimercaptosuccínico (DMSA)
Terapia combinada con agentes quelantes y otras sustancias: La terapia combinada es una vía eficaz en el tratamiento de la toxicidad por metales pesados (3). Los efectos óptimos de la terapia con agentes quelantes pueden lograrse cuando se administra una combinación de DMSA y MiADMSA (77). La combinación de DMSA y triaminopentaacetato trisódico de calcio (CaDTPA) se ha utilizado eficazmente en el tratamiento agudo del cadmio por vía oral. Estos dos agentes reducen la concentración de cadmio y su efecto tóxico en el organismo (81). Se ha descubierto que la N-acetil cisteína (NAC) y el DMPS reducen la metalotioneína hepática y renal inducida por el cadmio. Además, la NAC puede aumentar la eficacia del DMPS (82).
Algunos informes han demostrado que antioxidantes como la vitamina C y la vitamina E tienen un efecto protector contra la toxicidad inducida por el cadmio en diferentes animales de experimentación (83). La combinación de ácido ascórbico, alfa-tocoferol y selenio puede ser eficaz contra la toxicidad del cadmio en la rata. Como resultado, la peroxidación lipídica aumentó y los niveles de glutatión disminuyeron en el intestino de las ratas. Esta combinación mostró un efecto protector contra la toxicidad del cadmio en el intestino (84). En efecto, las vitaminas A, C, E y el selenio pueden prevenir o reducir muchos efectos tóxicos del cadmio en algunos órganos y tejidos como el hígado, el riñón, el esqueleto y la sangre. Los otros elementos son el zinc y el magnesio, que tienen muchas aplicaciones clínicas. Se ha sugerido que el zinc facilita la función inmunitaria y previene los radicales libres. El magnesio es un cofactor esencial para activar muchos sistemas enzimáticos en los seres humanos. El Zn y el Mg pueden revertir la toxicidad renal inducida por el Cd-. La toxicidad por cadmio provoca una disminución de las enzimas antioxidantes, produce especies reactivas de oxígeno y peroxidación lipídica. De hecho, el Zn y el Mg pueden hacer frente a las especies reactivas de oxígeno y a la peroxidación lipídica(85). Los agentes quelantes para la intoxicación por cadmio están en curso, y pueden producir un nuevo agente que sea accesible, seguro y eficaz, sin agravar el órgano final. En general, no hay pruebas que justifiquen el uso de ningún quelante en el tratamiento de la toxicidad por cadmio.
Aplicación de nanopartículas en el tratamiento de la intoxicación por cadmio: El cadmio puede ser adsorbido por las nanopartículas de Al2O3. En general, las nanopartículas de Al2O3 son apropiadas para eliminar el Zn y el Cd de los sistemas de solución/absorción. Las nanopartículas de Al2O3 con bajas concentraciones de citrato se utilizan para eliminar Cd y Zn de soluciones contaminadas (86). Los nanotubos de carbono (CNT) eliminan los iones metálicos de las soluciones acuosas (87). El cadmio puede eliminarse de las aguas residuales mediante partículas de TiO2 de tamaño nanométrico (88).
Intercambio de plasma-hemodiálisis-plasmaféresis: El intercambio de plasma puede haberse iniciado entre 24 y 36 horas después de la aparición de los signos y síntomas clínicos, cuando se produce una toxicidad que pone en peligro la vida y el equipo sanitario no puede elegir ningún tratamiento alternativo. El intercambio de plasma sólo debe utilizarse en situaciones de emergencia. Por lo tanto, puede ser potencialmente útil en la toxicidad por metales pesados (89).
La hemoperfusión y la hemodiálisis no son útiles en el tratamiento de las intoxicaciones por cadmio. Además, el cadmio se elimina de forma muy diferente, tiene una función renal residual muy baja y la eliminación de cadmio mediante diálisis es ineficiente. En los casos de daño renal grave, la hemodiálisis tiene beneficios en la sustitución de la función renal (90). Algunas de las sustancias tóxicas pueden unirse fuertemente a las proteínas plasmáticas y no pueden eliminarse mediante hemodiálisis. La plasmaféresis es práctica y sensata para eliminar los metales pesados unidos a proteínas en el plasma. No obstante, no hay estudios controlados sobre la plasmaféresis en ninguna intoxicación específica (91).
En conclusión, la intoxicación por compuestos de cadmio provoca efectos nocivos en varios órganos y sistemas. Se considera una amenaza potencial a nivel mundial para el medio ambiente y el ser humano. Se transporta a través del aire, el agua, el suelo y la cadena alimentaria, etc. La exposición a los compuestos de cadmio entraña riesgos para la salud humana. Las intoxicaciones por cadmio requieren una descontaminación a través de la irrigación GIT, cuidados de apoyo y descontaminación química, el uso de nanopartículas, agentes quelantes tradicionales y nuevos y terapia combinada.
Se recomienda identificar a las personas altamente sensibles a la exposición al cadmio, y asegurar cualquier contaminación de los suelos agrícolas, el agua potable y la cadena alimentaria. Es necesario prestar atención a la manipulación de los compuestos de cadmio y, a continuación, se sugiere detectar los lugares contaminados y diseñar programas de educación y concienciación para la población potencialmente en riesgo para minimizar la toxicidad del cadmio.