INTRODUCCIÓN
Pocos grupos de fármacos han sido tan ampliamente estudiados como los betabloqueantes (BB) en pacientes con diferentes afecciones cardiovasculares a lo largo de los años. En las últimas 3 décadas, han revolucionado el campo de la cardiología, y una amplia evidencia corrobora su eficacia en los 4 grupos más comunes de enfermedades cardiovasculares: insuficiencia cardíaca (IC), hipertensión, arritmias y cardiopatía isquémica. Al mismo tiempo, se siguen descubriendo nuevos mecanismos de acción de los BB, que ayudan a explicar mejor las razones de sus claros beneficios.1 Estos nuevos descubrimientos amplían aún más las aplicaciones potenciales, aunque todavía no identificadas, de los BB en el ámbito clínico.
Aquí se presentan las pruebas existentes sobre los beneficios de los BB en diferentes contextos clínicos, los mecanismos de acción que subyacen a estos beneficios y las recomendaciones actuales.
Bloqueantes en la insuficiencia cardíaca
Debido a sus propiedades inotrópicas negativas, los BB se consideraron durante mucho tiempo absolutamente contraindicados en pacientes con IC. El campo experimentó una revolución conceptual al considerar que, en contra de la opinión predominante, los BB podrían ser paradójicamente beneficiosos. En la primera década del siglo XXI, estos fármacos demostraron tener efectos muy positivos en pacientes con IC. Desde entonces, se han convertido en una piedra angular en el tratamiento de la IC en pacientes con disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida , ≤ 40%; también conocida como fracción de eyección reducida ). Sin embargo, la IC debe entenderse en todo su espectro, desde los pacientes asintomáticos que, sin embargo, están en riesgo de IC -estadio A del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)2 – hasta los pacientes sintomáticos con diferentes rangos de FEVI e incluso los pacientes hospitalizados o con síntomas graves de IC.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida
La evidencia demuestra de forma concluyente que los BB reducen el riesgo de muerte en los pacientes con ICrEF. Su uso está ampliamente reconocido en las recientes guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC).3 La tabla 1 muestra los datos de los principales ensayos aleatorizados4-10 que apoyan el uso de los BB, así como su capacidad para reducir los criterios de valoración más importantes. Aunque el metoprolol, el bisoprolol y el carvedilol se asocian a efectos beneficiosos significativos, la asociación no es tan consistente para el bucindolol y el nebivolol. En el ensayo SENIORS (edad > 70 años, 64% con EFR), el nebivolol se asoció a un menor riesgo del criterio de valoración compuesto de muerte y hospitalización cardiovascular, pero no de muerte sola ni de los demás criterios de valoración.4 El bucindolol no logró reducir la mortalidad en el estudio BEST, aunque sí las hospitalizaciones por IC.5 Los 3 BB con mayor evidencia en esta población (metoprolol, bisoprolol y carvedilol) se asocian a una menor progresión de la enfermedad, como demuestran las menores tasas de muerte directamente relacionada (súbita e IC) y de hospitalizaciones por IC en los distintos ensayos6.-8
Diseño y resultados de los principales ensayos clínicos de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca
| Estudio (y, pacientes) | Fármaco, media (mg/d) | NYHA | LVEF | Esquemia | Seguimiento medio, mo | NYHA clase III/IV | NNT1 vida1 y | Reducción del riesgo de muerte | Reducción del riesgo de hospitalización | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Total | CV | Debido a HF | Total | Debido a HF | |||||||||
| CIBIS-II6 (1999, n=2647) | Bisoprolol 7.5 mg/d | III-IV | ≤35% | 50% | 15 | 100% | 23 | 34% | 29% | 44% | 26% | 20% | 36% |
| MERIT-HF7 (1999, n=3991) | Metoprolol 159 mg/d | II-IV | ≤40% | 65% | 12 | 59% | 27 | 34% | 38% | 41% | 49% | 18% | 35% |
| Carvedilol10 estadounidense (1996, n=1094) | Carvedilol 45 mg/d | II-IV | ≤35% | 48% | 6 | 60% | 15 | 65% | 65% | 55% | 79% | 27% | – |
| COPERNICUS8 (2002, n=2289) | Carvedilol 37 mg/d | III-IV | 25% | 67% | 10 | 100% | 15 | 35% | – | – | – | 20% | 33% |
| COMET9 (2003, n=3029) | Carvedilol 42 mg/d vs metoprolol 85 mg/d | II-IV | 35% | 51% | 58 | 51% | – | 17% | 20% | 3%, NS | |||
| BEST5 (2001, n=2708) | Bucindolol 152 mg/d | III-IV | ≤35% | 59% | 24 | 100% | – | 10%, NS | 14%, NS | 12%, NS | 15%, NS | 8%, NS | 22% |
| SENIORS4 (2005, n=2128) | Nebivolol 7.7 mg/d | II-IV | * | 68% | 21 | 40% | – | 12%, NS | 16%, NS | – | – | 4%, NS | – |
CV, cardiovascular; IC, insuficiencia cardíaca; FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NNT, número necesario para tratar; NS, no significativo; NYHA, New York Heart Association.
Todos los estudios analizaron betabloqueantes frente a placebo, excepto COMET (carvedilol frente a tartrato de metoprolol). Todas las reducciones de riesgo son significativas, a menos que se indique lo contrario.
La FEVI no fue un criterio de inclusión, pero el 36% de los pacientes tenía una FEVI> del 35%; los pacientes incluidos eran mayores de 70 años.
El estudio COMET, el único ensayo que comparó directamente 2 BB -carvedilol frente a metoprolol tartrato-, encontró una menor mortalidad con carvedilol; sin embargo, el uso de metoprolol de acción corta, que contrasta con la formulación utilizada en el ensayo MERIT-HF,7 podría explicar en cierto modo estas diferencias.9 En un amplio metanálisis basado principalmente en los BB con beneficio de supervivencia demostrado, no se encontraron diferencias entre los distintos BB, que en conjunto redujeron la mortalidad a los 12 meses en un 31% sin interacciones entre tratamientos y subgrupos11.La figura 1 muestra la reducción del riesgo relativo y el número de pacientes que es necesario tratar a 1 año para reducir los diferentes eventos, basándose en los resultados del metaanálisis.11
Beneficios de los betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca y FEVI reducida. A: Reducción del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95%. B: NNT a 1 año. FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NNT, número necesario para tratar.
En los últimos años, diferentes metaanálisis han abordado la relación entre los beneficios de los BB y la frecuencia cardíaca en pacientes con IEFr. La relación entre una mayor frecuencia cardíaca y un peor pronóstico está bien establecida. No obstante, un subanálisis del estudio HF-ACTION mostró que el beneficio es mayor en presencia de dosis altas de BB, independientemente de la frecuencia cardíaca12. Por otra parte, otros metanálisis recientes han indicado que el beneficio de los BB relacionado con la reducción de la frecuencia cardíaca sólo se consigue en los pacientes con ritmo sinusal o es, al menos, menor en los pacientes con fibrilación auricular (FA).13 Sin embargo, un subanálisis del estudio AF-CHF mostró que los BB también mejoraron las tasas de mortalidad en los pacientes con FA y EFR.14
Un problema particular son los pacientes con EFR asintomática. En estos pacientes, los BB previenen teóricamente los procesos adversos de remodelación ventricular que promueven la progresión a IC sintomática. El ensayo REVERT, el único estudio que aleatorizó a pacientes asintomáticos en el estadio I de la New York Heart Association (NYHA) y con EFR (estadio B de la ACC/AHA),1 demostró que el succinato de metoprolol se asoció a una reducción de los volúmenes y a un aumento de la FEVI a 1 año.15 El estudio CAPRICORN (FEVI postinfarto
40%) identificó una menor progresión a estadios sintomáticos y una mejora del remodelado y la función ventricular.16 En un estudio observacional, el uso de BB redujo los episodios de IC sintomática en un 60%.17Insuficiencia cardíaca con función sistólica media o preservada
Los ensayos clínicos prospectivos son escasos y suelen tener criterios de valoración indirectos, como los parámetros ecocardiográficos, o tamaños de muestra pequeños que sólo permiten estimar el efecto sobre los criterios de valoración clínicos. Un estudio observacional, basado en el ajuste de la puntuación de propensión con una amplia población de pacientes hospitalizados, y varios metaanálisis indican que los BB pueden reducir la mortalidad en pacientes con una FEVI > 40%.18 Recientemente, un subestudio del ensayo TOPCAT (FEVI> 45%) mostró que los BB, sobre todo en pacientes sin infarto previo, se asociaron a un aumento de los eventos cardiovasculares adversos.19 Sin embargo, tras la recomendación de las últimas guías europeas de considerar a los pacientes con FEVI de rango medio (40%-49%) como un subgrupo separado, un metaanálisis individual que incluyó la FEVI de cada paciente en los ensayos clínicos pivotales mostró que los pacientes en ritmo sinusal sí podían beneficiarse del tratamiento con BB en términos de mortalidad20.
Insuficiencia cardíaca aguda grave o descompensada
Para los pacientes hospitalizados con EFR, la continuación de los BB durante el ingreso reduce el riesgo de muerte en un 40%, mientras que la iniciación del tratamiento con BB en los pacientes sin ellos reduce el riesgo en casi un 60%.21 En cambio, la retirada de los BB durante la hospitalización duplica la mortalidad.22 El estudio COPERNICUS evaluó a pacientes con IC grave (clase III-IV de la NYHA y FEVI
25%), incluyendo a pacientes hospitalizados o descompensados que tomaban diuréticos intravenosos. El uso de carvedilol redujo el riesgo global de muerte en un 35%.7 Además, el inicio de los BB durante la hospitalización facilitó la adherencia al tratamiento con BB durante el seguimiento.23 En otro subanálisis del ensayo MERIT-HF que incluyó a pacientes con peor deterioro clínico (clase III-IV de la NYHA y FEVI del 25%), el beneficio del metoprolol fue claro e incluso mayor.24BETABLOQUEANTES EN HIPERTENSIÓN
En comparación con el placebo, los BB no han demostrado reducir la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión esencial no complicada.25-27 Sin embargo, pueden reducir los eventos cardiovasculares, principalmente el ictus. En comparación con los diuréticos, los BB no reducen los eventos cardiovasculares e incluso pueden asociarse a una mayor incidencia de ictus.28 Esta elevada incidencia de ictus parece estar asociada a la edad, que aumenta el riesgo de los BB en los mayores de 60 años.29 En comparación con los antagonistas del calcio o los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina, los BB se asocian a un mayor riesgo de ictus.26,27 Los resultados del uso de los BB como fármacos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión frente a otros grupos de fármacos se muestran en la figura 2.
Comparación de los betabloqueantes con otros fármacos utilizados como estrategias de primera línea para el tratamiento de la hipertensión esencial. Los cocientes de riesgo se representan junto con sus intervalos de confianza del 95% (entre paréntesis). IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; IAM: infarto agudo de miocardio; ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; CV: cardiovascular; RR: razón de riesgo. *Eventos cuya razón de riesgo y su correspondiente intervalo de confianza tienen un bajo nivel de certeza según las clasificaciones del nivel de evidencia del grupo de trabajo GRADE. La información se basa en el metanálisis de Wiysonge et al.27
Debido a que los BB son un grupo heterogéneo de fármacos, las conclusiones derivadas de los metanálisis deben tomarse generalmente con precaución. La tabla 2 muestra los resultados de los ensayos clínicos más importantes que han analizado el papel de los diferentes BB en el tratamiento de la hipertensión30.-45
Principales estudios clínicos que analizan los betabloqueantes en el tratamiento de la hipertensión esencial
| Estudio | Población | Beta-bloqueador | Comparación | Resultado |
|---|---|---|---|---|
| Berglund y Andersson30 | 47-54 años | Propranolol | Tiazida | Sin diferencia de mortalidad |
| VA COOP31 | 21-65 años | Propranolol | Tiazida | Sin diferencia de mortalidad, IAM o ictus |
| MRC32 | 35-64 años | Propranolol | ThiazidePlacebo | Menor riesgo de ictus frente a placebo; sin diferencias en el IAM o la mortalidadMayor riesgo de ictus frente a tiazida |
| Coope y Warrender33 | 60-79 años | Atenolol±tiazida | Placebo | Menor riesgo de ictus frente a placebo; Ninguna diferencia en IAM o mortalidad |
| HAPPHY34 | 40-65 años (sólo hombres) | MetoprololAtenolol | Tiazida | Tendencia a menos accidentes cerebrovasculares frente a los diuréticosSin diferencias en la mortalidad o el IAM |
| HAPFIA35 | 40-64 años (sólo hombres blancos) | Metoprolol | Tiazida | Reducción de la mortalidad total, IAM, e ictus |
| STOP-Hipertensión36 | 70-84 años | PindololMetoprololAtenolol | Placebo | Reducción de la mortalidad cardiovascular, IAM, e ictus |
| MRCOA37 | 65-74 años | AtenololDiuréticos | Placebo | Sin diferencias en muerte cardiovascular, ictus o IAM frente a placebo (el diurético frente a placebo sí redujo dichos eventos) |
| UKPDS38 | Pacientes diabéticos | Atenolol | Captopril | Sin diferencias en la mortalidad total IAM, o ictus |
| STOP-239 | 70-84 años | PindololMetoprololAtenolol | Enalapril Lisinopril Felodipino Isradipino | Sin diferencia en mortalidad, IAM, o accidente cerebrovascular |
| CAPPP40 | 20-66 años | MetoprololAtenolol | Captopril | Tendencia a una mayor mortalidad cardiovascularNo hay diferencias en AMILos riesgos de ictus |
| ELSA41 | Aterosclerosis carotídea | Atenolol | Lacidipino | Incremento de la progresión de la placa aterosclerótica |
| LIFE42 | 55-80 años | Atenolol | Losartán | Igual mortalidad cardiovascularIgual riesgo de AMImás ictusMás DM |
| INVEST43 | ≥50 yCardiopatía isquémica | Atenolol±tiazida | Verapamilo±trandolapril | Sin diferencias en la mortalidad, IAM, o ictus |
| CONVINCE44 | ≥ 55 años con 1 FRCV | Atenolol | Verapamil | Sin diferencia en mortalidad, IAM, o ictus |
| ASCOT-BPLA45 | 40-79 añosRiesgo cardiovascular elevado | Atenolol±tiazida | Amlodipino±perindopril | Tendencia a un mayor riesgo de IAMMayor riesgo de ictusMayor mortalidad cardiovascularMayor riesgo de DM |
AMI, infarto agudo de miocardio; FRCV, factores de riesgo cardiovascular; DM, diabetes mellitus.
Las nuevas directrices europeas sobre hipertensión46 descartan los BB como tratamiento farmacológico de primera línea para la hipertensión no complicada.
BETABLOQUEANTES Y ARRHITMIAS CARDÍACOS
Los receptores beta1 constituyen el 80% de los receptores adrenérgicos del corazón. Al bloquear estos receptores, los BB contrarrestan el efecto proarrítmico de la actividad simpática sobre el miocardio.47 El efecto antiarrítmico de los BB es el resultado, por un lado, de su acción electrofisiológica cardíaca directa, que está mediada de diferentes maneras: reduciendo la frecuencia cardíaca, disminuyendo la activación espontánea de los marcapasos ectópicos, ralentizando la conducción de los impulsos eléctricos o aumentando el período refractario del nodo auriculoventricular. Por otro lado, sus propiedades antiarrítmicas están influenciadas por otros mecanismos que, aunque no son de actividad cardiaca electrofisiológica directa, sí ayudan a prevenir las arritmias cardiacas, a través de la inhibición de la actividad simpática, la reducción de la isquemia miocárdica, un efecto sobre la función barorrefleja y la disminución del estrés mecánico. Estos efectos diferencian a los BB de otros antiarrítmicos, que ejercen su actividad mediante la modulación directa de los canales iónicos de los cardiomiocitos. Los BB tienen efectos proarrítmicos limitados y, por lo tanto, tienen un excelente perfil de eficacia y seguridad.
Fibrilación auricular
Los BB son fármacos de primera línea para el control de la frecuencia cardíaca en el contexto de la FA en pacientes sin contraindicaciones.48 Aunque el tratamiento de control de la frecuencia desempeña un papel fundamental en el tratamiento de la FA, la actividad simpática está relacionada tanto con el inicio como con el mantenimiento de la FA.49 No obstante, el papel de los BB en el control del ritmo es secundario, si bien es cierto que, en un estudio aleatorizado frente a placebo, el metoprolol redujo la recurrencia de la FA en un 11%.50 Además, en pacientes con IC o infarto agudo de miocardio (IAM), los BB pueden reducir la incidencia de la FA.51
Arritmias ventriculares
Los BB son especialmente útiles para el control de las arritmias ventriculares relacionadas con la actividad simpática, como las arritmias perioperatorias y las asociadas al estrés, al IAM y a la IC.52 Previenen la muerte súbita cardíaca al reducir las arritmias ventriculares malignas en diferentes contextos, principalmente en condiciones de isquemia aguda, disfunción sistólica y canalopatía. En el contexto del IAM, los BB aumentan el umbral de fibrilación ventricular durante la isquemia aguda.53,54 En una fase más estable, son especialmente útiles para prevenir las arritmias ventriculares relacionadas con la cicatriz después de un IAM confirmado, que generalmente se presentan como taquicardia ventricular monomórfica sostenida. En pacientes con EFR, se ha demostrado una reducción absoluta de las tasas de muerte súbita cardíaca de alrededor del 2% al 3% (∼40% de reducción relativa frente a placebo).55 En los pacientes con canalopatías, en particular los que presentan síndrome de QT largo y taquicardia ventricular catecolaminérgica, los BB son el fármaco de elección. En este contexto, un estudio retrospectivo de 233 pacientes con síndrome de QT largo y antecedentes de síncope mostró una marcada reducción de la mortalidad con los BB frente a placebo.56 Para los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, los BB son el fármaco de elección, especialmente el nadolol.57 Las situaciones clínicas con beneficio demostrado de los BB para la prevención de la muerte súbita cardiaca por arritmias ventriculares se muestran en la Figura 3.
Situaciones clínicas con beneficios demostrados de los betabloqueantes para la prevención de la muerte súbita por arritmias ventriculares. IAM: infarto agudo de miocardio; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TV: taquicardia ventricular.
Los bloqueadores beta en la cardiopatía isquémica
Los BB se han utilizado durante varias décadas para el manejo de la cardiopatía isquémica en contextos como durante el IAM (administración intravenosa), en la administración crónica tras el IAM o en pacientes con enfermedad coronaria sin IAM previo. Múltiples estudios en la era de la preperfusión examinaron el efecto beneficioso de los BB en el contexto del IAM y mostraron una clara reducción de la mortalidad a largo plazo.58
Betabloqueantes intravenosos en la fase aguda del infarto
Durante el curso del IAM, se produce una actividad simpática mediada por catecolaminas en respuesta al dolor, la ansiedad y la disminución del gasto cardíaco. Este aumento del tono simpático tiene consecuencias negativas, como una elevada demanda miocárdica de oxígeno que acelera la necrosis miocárdica y una disminución del umbral de fibrilación ventricular que aumenta el riesgo de muerte súbita cardíaca. El aumento de la actividad simpática también activa varios tipos de células circulantes, como las plaquetas y los neutrófilos. Estos últimos contribuyen significativamente al fenómeno conocido como lesión por reperfusión.59
La mayoría de los ensayos realizados en la era de la preperfusión compararon el uso de BB intravenosos inmediatamente después del diagnóstico del IAM, seguidos de BB orales frente a placebo.58 El inicio temprano de los BB intravenosos se exploró como una intervención capaz de limitar la extensión de la necrosis, pero los resultados no fueron concluyentes. En ausencia de reperfusión, es difícil encontrar un beneficio en la limitación de la extensión de la necrosis. En la era de la reperfusión farmacológica (fibrinolisis), el atenolol intravenoso fue ineficaz para reducir el tamaño del infarto en un ensayo aleatorio.60 Sin embargo, otro estudio no aleatorio demostró que el metoprolol intravenoso se asociaba a un menor tamaño del infarto.61 El primer estudio clínico sobre esta cuestión en pacientes reperfundidos mediante angioplastia primaria fue el ensayo METOCARD-CNIC, realizado en España.62 En este ensayo, la administración de metoprolol se asoció a un menor tamaño del infarto53 y a una mayor FEVI a largo plazo.63 Otro ensayo posterior, el estudio EARLY-BAMI, no pudo corroborar los efectos cardioprotectores de la administración temprana de metoprolol en pacientes con IAM sometidos a angioplastia primaria.64 La discrepancia entre los 2 ensayos parece deberse al momento de la administración del metoprolol (mucho antes en el METOCARD-CNIC), ya que cuanto más tiempo transcurra entre la administración intravenosa del metoprolol y la reperfusión, mayor será su efecto cardioprotector65. El mecanismo que subyace a la capacidad del metoprolol para reducir el tamaño del infarto cuando se administra por vía intravenosa de forma precoz antes de la reperfusión parece implicar un efecto directo sobre los neutrófilos circulantes y su agregación con las plaquetas, lo que da lugar a una reducción de la lesión por reperfusión y a una menor obstrucción microvascular.66
El uso precoz de los BB por vía intravenosa en el IAM se ha cuestionado por su capacidad potencial de aumentar la incidencia de shock cardiogénico. Esta preocupación se basa en los resultados del estudio COMMIT.54 En este ensayo, la administración temprana de metoprolol a pacientes con IAM se asoció con una reducción significativa de la fibrilación ventricular, pero con un aumento del shock. Sin embargo, la población del COMMIT incluía pacientes con enfermedad avanzada. Además, la mitad no se sometió a reperfusión. Además, los pacientes que desarrollaron un shock cardiogénico presentaban signos claros de IC aguda junto con taquicardia e hipotensión. Por el contrario, un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que incluían la administración precoz de BBs intravenosos, que sumaban más de 73 000 pacientes, demostró que esta estrategia es segura si se aplica a pacientes sin signos de IC y también reduce significativamente la frecuencia de fibrilación ventricular67.
Basado en los nuevos ensayos realizados en pacientes sometidos a angioplastia primaria, las guías de la ESC para el tratamiento de pacientes con IAM con elevación del segmento ST recomiendan el uso temprano de BBs intravenosos (clase IIa A) en ausencia de signos de IC o de hipotensión sistólica (
mmHg).68Bloqueantes de mantenimiento tras el infarto
El uso de BBs tras el IAM fue investigado exhaustivamente en la era de la preperfusión.58 Aparte del ensayo COMMIT54 , con un seguimiento de sólo 1 mes, el único ensayo clínico que ha examinado el papel de los BB orales de mantenimiento tras el IAM es el estudio CAPRICORN.16 En este ensayo, 1.950 pacientes tras el IAM con FEVI ≤ 40% fueron aleatorizados a carvedilol o placebo. El uso de BB se asoció a una reducción de la mortalidad global.16 Dado que muchos de los ensayos centrados en la ICrEF (tabla 1) incluyeron a pacientes post-IAM, se considera establecido que todos los pacientes que han sufrido un IAM con una FEVI ≤ 40% tienen indicación de BB. Sin embargo, faltan pruebas sobre los beneficios de los BB en los pacientes post-IAM con una FEVI> 40%. Numerosos estudios observacionales han intentado arrojar luz sobre esta cuestión, pero todos tienen importantes limitaciones y, por tanto, no aportan información definitiva (aspecto revisado por Ibáñez et al.1).
Dado todo lo anterior, las guías de práctica clínica de la ESC sobre pacientes con IAM recomiendan encarecidamente (clase IA) el uso de BB siempre que la FEVI sea ≤ 40%, independientemente de que los pacientes tengan IAM con o sin elevación del segmento ST. Sin embargo, la recomendación para los pacientes que han tenido un IAM con una FEVI> del 40% es más débil.1
La figura 4 muestra las situaciones clínicas con beneficio demostrado de los BB en el contexto del IAM.
Estado actual de los betabloqueantes en las diferentes fases del síndrome coronario agudo. IAM, infarto agudo de miocardio; IV, intravenoso; FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Debido a esta falta de evidencia sobre un aspecto tan importante de la atención clínica diaria, se están llevando a cabo 3 grandes ensayos clínicos pragmáticos en Europa para explorar el papel de los BB en pacientes sin FEVI reducida que han sufrido un IAM. El ensayo clínico REBOOT (NCT03596385), dirigido desde el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en España, cuenta con la participación de más de 70 centros españoles e italianos. En este gran estudio español se incluirán unos 8.500 pacientes post-IAM con una FEVI> del 40%. Además, los ensayos REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) y BETAMI (NCT03646357) se están realizando en Suecia y Noruega, respectivamente; sus diseños son similares al de REBOOT. Estos grandes ensayos clínicos tendrán un claro impacto en la práctica clínica en este entorno.
La tabla 3 resume los resultados de los diferentes ensayos clínicos16,53,54,60,64,69-72 que han analizado el papel de los BB, ya sea en la fase aguda del IAM o en el periodo de mantenimiento tras el evento agudo.
Principales ensayos sobre el uso de betabloqueantes en el síndrome coronario agudo
| Estudio (y) | Reperfusión | Fármaco | No. | Criterios | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| Administración intravenosa en fase aguda | |||||
| ISIS-I69 (1986)* | No | Atenolol | 16 027 | Sospecha de IAM en cualquier localización | Reducción del 15% de mortalidad |
| MIAMI70 (1985)* | No | Metoprolol | 5778 | Sospecha de IAM en cualquier localización | Reducción del 29% de la mortalidad |
| MILIS71 (1986) | No | Propranolol | 269 | Sospecha de IAM en cualquier localización | Sin reducción de la mortalidad ni del tamaño del IAM |
| Van de Werf et al.60 (1993) | Sí (fibrinólisis) | Atenolol | 292 | Sospecha de IAM en cualquier localización | Sin reducción de la mortalidad ni del tamaño del IAM |
| METOCARD-CNIC53 (2013)* | Sí (angioplastia) | Metoprolol | 270 | Se sospecha de IAM previo | Reducción del tamaño del IAM y posterior aumento de la FEVI |
| METOCARD-BAMI64 (2016) | Sí (angioplastia) | Metoprolol | 683 | Sospecha de IAM en cualquier localización | Sin reducción del tamaño del infarto |
| Administración crónica después del infarto | |||||
| BHAT72 (1982)* | No | Propranolol | 3837 | Infarto en cualquier localización | Reducción del 26% de la mortalidad |
| CAPRICORN16 (2001)* | Sí (fibrinolisis) | Carvedilol | 1959 | Infarto en cualquier localización y FEVI ≤ 40% | Reducción del 23% de la mortalidad |
| COMMIT54 (2005) | Fibrinolisis: 54% de la muestra; 46% no reperfundido | Metoprolol | 45 852 | Infarto en cualquier localización sin restricción de la FEVI | Sin reducción de la mortalidad.Reducción del reinfarto y la FV |
IAM, infarto agudo de miocardio; FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FV, fibrilación ventricular.
Estudios con resultados positivos (favorables) para los betabloqueantes.
Cardiopatía isquémica estable
Los efectos antianginosos de los BB están bien establecidos y se incluyen en las guías de práctica clínica73. En comparación con los antagonistas del calcio, los BB reducen los episodios anginosos y el tiempo de aparición de la isquemia en las pruebas de esfuerzo.74 Sin embargo, ningún ensayo clínico ha estudiado de forma aleatoria y con suficiente potencia estadística si los BB mejoran la supervivencia de los pacientes con enfermedad coronaria estable pero sin IAM o EFR. En una revisión sistemática y un metaanálisis, su uso no redujo la mortalidad.75 El registro REACH, que incluyó a más de 40.000 pacientes suecos, no encontró ningún beneficio en los pacientes con enfermedad coronaria estable pero sin IAM previo tras el ajuste por puntuación de propensión. Varios estudios apoyan la conclusión de que, en presencia de enfermedad coronaria estable y sin IAM previo, el uso de BB no tiene efectos beneficiosos sobre la mortalidad y los eventos cardiovasculares adversos.76
CONCLUSIONES
Los BB son un grupo de fármacos que forman parte del arsenal terapéutico estándar para varias enfermedades cardiovasculares. Sus beneficios en pacientes con IC y disfunción ventricular están claramente establecidos, así como sus efectos antiarrítmicos. En el contexto del IAM, la administración precoz de BBs por vía intravenosa reduce la incidencia de fibrilación ventricular y puede disminuir el tamaño del infarto, aunque todavía es necesario demostrar si esto se traduce en una mejora de la morbilidad y mortalidad a largo plazo. El beneficio de los BB crónicos en pacientes sin disfunción ventricular que han sufrido un IAM no está establecido. Aunque en el pasado se utilizaban habitualmente, el papel de los BB en pacientes con hipertensión sin otras comorbilidades ha perdido protagonismo. A pesar de las más de 4 décadas de uso de los BB, aún quedan cuestiones clínicas y experimentales por resolver, lo que convierte a este grupo de fármacos en uno de los más fascinantes de los que disponemos.
FINANCIACIÓN
B. Ibáñez lidera proyectos relacionados con el tema de esta revisión para la Sociedad Española de Cardiología (Proyecto de Investigación Traslacional 2017) y el MICINN (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades) a través del Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (PI16/02110) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER: SAF2013-49663-EXP). El CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares) está financiado por el MICINN, el ISCiii y la Fundación ProCNIC y es un Centro de Excelencia Severo Ochoa (SEV-2015-0505).
CONFLICTOS DE INTERÉS
Ninguno declarado.