Proteínas y péptidos antimicrobianos
Los APP son el medio más antiguo filogenéticamente de defensa inmunitaria innata contra la invasión microbiana. Presentes en casi todos los organismos, incluidas las bacterias, las plantas, los insectos, los vertebrados no mamíferos y los mamíferos, estos pequeños péptidos, a menudo catiónicos, son capaces de eliminar microbios de múltiples tipos, incluidos los virus, las bacterias, los parásitos y los hongos, en gran medida por la interrupción de la membrana del patógeno.286 La expresión constitutiva de las APP se produce en los seres humanos en las zonas de barrera con una exposición microbiana constante, como la piel y la mucosa. Tras la estimulación microbiana, se cree que tanto la liberación de APPs preformadas como la expresión inducible contribuyen a la defensa temprana del huésped.287 Es importante destacar que no hay pruebas del desarrollo de resistencia microbiana a las APPs que se dirigen a componentes fundamentales de la pared celular microbiana. Algunas APP pueden unirse y neutralizar componentes microbianos como la endotoxina, impidiendo el compromiso con los TLR y otros PRR, y disminuyendo la inflamación. Muchos APP pueden reducir potencialmente la intensidad de la respuesta inflamatoria asociada a la presencia de toxinas bacterianas.288-290 Dado que la endotoxemia es un factor importante que contribuye a la MODS neonatal y a la muerte con sepsis y NEC,84 las estrategias de unión/bloqueo de LPS, incluido el uso de APP sintéticos, pueden tener un impacto positivo significativo en los resultados.288,291
La proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad (BPI) es una proteína de 55 kDa presente en el tracto respiratorio, los gránulos primarios de los PMN y el plasma. La BPI ejerce una actividad citotóxica, antiendotóxica y opsónica selectiva contra las bacterias gramnegativas.288 Las concentraciones de BPI en el plasma fueron más altas en los niños en estado crítico con síndrome de sepsis o fallo del sistema de órganos que en los niños en estado crítico sin síndrome de sepsis o fallo del sistema de órganos, y los niveles de BPI se correlacionaron positivamente con la puntuación de riesgo pediátrico de muerte.265 Los PMN de los recién nacidos a término son deficientes en IFS, lo que puede contribuir a aumentar el riesgo de infección.292 Mientras que los recién nacidos a término muestran una regulación al alza del IFS plasmático durante la infección, los recién nacidos prematuros mostraron una menor capacidad para movilizar el IFS al ser estimulados,293 lo que puede contribuir a su riesgo de infección por bacterias gramnegativas. Los polimorfismos del IFS aumentan el riesgo de sepsis por bacterias gramnegativas en los niños, pero se desconoce el impacto de estos polimorfismos en los neonatos.294 En comparación con los PMN de los adultos, los PMN de los neonatos a término producen cantidades similares de defensinas pero cantidades reducidas de IFS y elastasa.292,295,296 El tratamiento con BPI recombinante (rBPI21) se asoció a una mejora de los resultados funcionales y a una reducción de las amputaciones, pero no hubo diferencias en la mortalidad en un estudio multicéntrico de niños con enfermedad meningocócica sistémica grave.297
La lactoferrina es la principal proteína del suero en la leche de los mamíferos (en concentraciones particularmente altas en el calostro) y es importante en las defensas inmunitarias innatas del huésped. La lactoferrina está presente en las lágrimas y en la saliva y tiene actividad antimicrobiana tanto a través de la unión del hierro como por la actividad directa de disrupción de la membrana a través de una porción de su lactoferricina aminoterminal.298 La lactoferrina es también una alarma (por ejemplo, HMGB-1 o IL-33), capaz de activar los leucocitos, unir la endotoxina y modificar la respuesta del huésped actuando como un factor de transcripción que regula la decadencia del ARNm.299,300 Se ha demostrado que la lactoferrina bovina reduce la incidencia de la sepsis bacteriana y fúngica301,302 y la ECN en lactantes prematuros.303
La lisozima está presente en las lágrimas, los aspirados traqueales, la piel y los gránulos primarios y secundarios de los PMN y contribuye a la degradación del peptidoglicano en las paredes celulares bacterianas. La PLA2 secretora puede destruir las bacterias grampositivas mediante la hidrólisis de sus lípidos de membrana.174 La elastasa de los PMN es una proteasa de serina liberada por los PMN activados con función microbicida y se cree que desempeña un papel en el daño inflamatorio observado con el reclutamiento de PMN, especialmente en el pulmón.116,136 La catelicidina y las defensinas son otras APP que poseen propiedades antimicrobianas.304 La catelicidina está presente en el líquido amniótico, el vérnix, la piel, la saliva, el tracto respiratorio y los leucocitos. Las α-defensinas son péptidos de 4 kDa ricos en cisteína que se encuentran en el líquido amniótico, el vérnix, el bazo, la córnea, el timo, las células de Paneth y los leucocitos. Las β-Defensinas se encuentran en la piel, el tracto gastrointestinal, el sistema urinario, los órganos reproductores (placenta, útero, testículos, riñón), el tracto respiratorio, la leche materna, la glándula mamaria y el timo.
Además de la acción microbicida, las APP tienen una amplia gama de efectos inmunomoduladores sobre múltiples tipos de células tanto del sistema inmunitario innato como del adaptativo.287,305,306 Estos efectos inmunomoduladores incluyen la alteración de la producción de citocinas y quimiocinas, la mejora de la quimiotaxis y el reclutamiento celular, la mejora de la función celular (maduración, activación, fagocitosis, producción de intermedios reactivos de oxígeno), la mejora de la cicatrización de heridas (neovascularización, mitogénesis) y la disminución de la apoptosis.
Los gránulos citosólicos de los PMN son ricos en APP, incluyendo α-defensinas, lactoferrina, lisozima, catelicidina, PLA2 soluble y BPI. Se han observado disminuciones relacionadas con la edad gestacional en la concentración de varios APP en la sangre del cordón umbilical (catelicidina, BPI, calprotectina, PLA2 soluble, α-defensinas) en comparación con los niveles del suero materno.307 Las deficiencias de APP en el plasma pueden contribuir al mayor riesgo de infección asociado a la prematuridad, y su ausencia puede aumentar el riesgo de endotoxemia. En comparación con los neonatos a término, los neonatos prematuros mostraron niveles más bajos de β-defensina 2 humana en la sangre del cordón umbilical.308 La regulación al alza de las APP (defensinas) se produce en la sangre de adultos309 y niños infectados (defensinas, lactoferrina).310 El efecto de la sepsis en la producción de APP plasmáticas en los neonatos no se ha investigado en detalle.