La cascada de la coagulación es una vía intrincada controlada por muchos factores. La inhibición de un elemento puede desactivar todo el proceso. Los últimos pasos de la vía de coagulación implican la conversión de protrombina en trombina a través de la protrombinasa y el factor Xa. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, produciendo un coágulo. Los inhibidores directos del factor Xa reducen la producción de trombina mediante la inhibición selectiva de la actividad del factor Xa y de la protrombinasa. Los inhibidores directos de la trombina, como el dabigatrán, inhiben la trombina para evitar la formación de fibrina y el desarrollo de un coágulo.2-6
Uso terapéutico
Aunque existen matices entre los medicamentos específicos, los NOAC tienen en general indicaciones similares, como reducir el riesgo de ictus y embolia sistémica (en la fibrilación auricular no valvular) y tratar y prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. La dosis y administración habitual de cada NOAC es menos específica para cada paciente que la warfarina. Dabigatrán 150 mg debe administrarse dos veces al día con un vaso lleno de agua. La dosis de rivaroxabán varía según la indicación, con una dosis que va de 10 a 20 mg y una frecuencia de una o dos veces al día. Los comprimidos de rivaroxabán de 15 y 20 mg deben tomarse con alimentos, aunque esto no es un requisito para el comprimido de 10 mg. La dosis y frecuencia de apixabán varía según la indicación, pero oscila entre 2,5 y 10 mg una o dos veces al día. Edoxaban se dosifica a 60 mg una vez al día, independientemente de la indicación. En los prospectos se indican los ajustes de la dosis en función del aclaramiento de creatinina específico o de la interacción con otros medicamentos.2-6
EFICACIA COMPARATIVA
La falta de ensayos directos frente a frente dificulta la comparación de la eficacia y la seguridad de los NACO. Sin embargo, los ensayos clínicos utilizados para la base de la aprobación fueron similares, y cada estudio era un estudio multinacional de no inferioridad que comparaba la medicación con la warfarina (dosificada a una relación internacional normalizada objetivo de 2:3) y utilizando un punto final compuesto primario de la aparición del primer accidente cerebrovascular o evento embólico sistémico. Aunque los márgenes de no inferioridad variaron entre los estudios, cada nuevo medicamento demostró significativamente su no inferioridad con respecto a la warfarina. Cada estudio también examinó la seguridad de cada nuevo medicamento en comparación con la warfarina, abordando específicamente varios riesgos de hemorragia.3-7
Aunque existen limitaciones, las comparaciones indirectas pueden ser útiles para determinar las diferencias entre los NOAC. Skjøth y sus colegas compararon los puntos finales de eficacia y seguridad de 4 ensayos clínicos (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE) que comparaban los NOAC con la warfarina. En comparación con edoxabán (60 mg), apixabán tuvo una eficacia similar, pero se asoció a un menor número de hemorragias clínicamente relevantes o mayores (HR 0,79; IC del 95%, 0,70-0,90). Dabigatrán demostró una mayor eficacia que edoxabán (CRI 0,73; IC del 95%, 0,55- 0,96), aunque también se asoció a más «hemorragias de otra localización». No hubo diferencias entre edoxabán y rivaroxabán con respecto a la eficacia o la mortalidad, pero rivaroxabán se asoció con más hemorragias importantes o clínicamente relevantes (HR 1,20; IC del 95%, 1,08-1,32).
REACCIONES ADVERSAS
La mayoría de las reacciones adversas asociadas a los NOAC están relacionadas con un mayor riesgo de hemorragia, que puede ser importante e incluso mortal. Los pacientes deben ser educados con respecto a los signos y síntomas de la pérdida de sangre. Los medicamentos que provocan un mayor riesgo de hemorragia (antiagregantes plaquetarios, heparina, tratamiento fibrinolítico y antiinflamatorios no esteroideos de larga duración) aumentan aún más este riesgo. Dabigatrán y rivaroxabán tienen tasas de hemorragias mayores similares a las de la warfarina (HR de dabigatrán 0,97; IC 95%, 0,84-1,12; HR de rivaroxabán 1,04; IC 95%, 0,90- 1,20). Apixabán y edoxabán tienen un menor riesgo de hemorragia en comparación con la warfarina (apixabán HR 0,69; IC 95%, 0,60-0,80; edoxabán HR 0,84; IC 95%, 0,73-0,97). Otras reacciones adversas incluyen reacciones gastrointestinales como dispepsia y enfermedad por reflujo gastroesofágico.2-7
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
Los 4 NOAC son sustratos del transportador de la glicoproteína P (P-gp), y rivaroxabán y apixabán son también sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Cualquier medicamento administrado concomitantemente que induzca o inhiba el CYP3A4 y/o la P-gp alterará potencialmente la exposición de estos agentes. Rivaroxabán y apixabán no deben administrarse con inhibidores combinados de la P-gp y del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, claritromicina) o inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan). Dabigatrán y edoxabán no deben utilizarse con inductores de la P-gp, como la rifampicina. No es necesario reducir la dosis de los inhibidores de la P-gp y de dabigatrán a menos que el paciente tenga una insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 mL/min).2-6
Cuestiones de seguridad
El principal riesgo de los agentes NOAC es la hemorragia. Por el contrario, si se interrumpe prematuramente cualquier anticoagulante oral, puede haber un aumento del riesgo de eventos trombóticos si no se inicia un anticoagulante alternativo. En el caso de que sea necesario revertir el efecto de un anticoagulante (por ejemplo, en caso de cirugía de urgencia), los AVK pueden revertirse con vitamina K, plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina. Los agentes de reversión de los NACO son más limitados. Idarucizumab, un agente de reversión específico para dabigatrán, fue aprobado en octubre de 2015; los agentes de reversión para otros NOAC están en desarrollo.1,8
- La FDA aprueba un nuevo fármaco antiplaquetario utilizado durante un procedimiento cardíaco. Sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos. 22 de junio de 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Consultado el 21 de agosto de 2015.
- Documento informativo de la FDA: Kengreal® NDA 204-958. Sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos. 15 de abril de 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Consultado el 25 de septiembre de 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; actualizado en julio de 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Actualizado el 30 de junio de 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. 10 de marzo de 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, es profesora asistente de educación clínica en la Escuela de Farmacia Eshelman de la UNC. Katherine Summers es candidata a farmacéutica en la UNC Eshelman School of Pharmacy.