Miastenia Gravis

La miastenia grave es una enfermedad autoinmune que provoca fatiga y debilidad muscular durante todo el día. Los síntomas mejoran con el reposo. Sus principales síntomas, que el oftalmólogo puede encontrar, son ptosis, diplopía, parálisis muscular extraocular variable o estrabismo incomitante, y oftalmoplejia externa. Esta enfermedad se trata médicamente.

Miastenia Gravis Código CIE-9: sin exacerbación aguda 358.00; con exacerbación aguda 358.01

Enfermedad

La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune en la que los anticuerpos destruyen las conexiones neuromusculares provocando debilidad y fatiga muscular. La MG afecta a los músculos voluntarios del cuerpo, pero los músculos y los nervios motores están intactos. Los músculos más pequeños tienden a verse afectados en primer lugar, los músculos más grandes se ven afectados a medida que la enfermedad progresa. La MG ocular afecta sólo a los músculos oculares. La MG sistémica afecta a los músculos oculares (a menudo el signo de presentación) y a otros músculos voluntarios. Aproximadamente el 85% de los pacientes que presentan sólo signos y síntomas oculares de MG desarrollarán MG sistémica en los 2 años siguientes a su presentación.

Etiología

La MG es una enfermedad autoinmune adquirida. No se hereda. Sin embargo, la MG congénita es un trastorno hereditario no inmunitario poco frecuente. Para más información sobre la miastenia gravis congénita, visite la categoría Oftalmología Pediátrica en el artículo Miastenia Gravis Congénita.

Factores de riesgo

No existen factores de riesgo conocidos para la MG adquirida. Los factores agravantes, como el embarazo, el estrés emocional, las infecciones, el exceso de alcohol, la luz ultravioleta, las temperaturas extremas, la enfermedad tiroidea y ciertos medicamentos pueden empeorar la enfermedad y se han relacionado con crisis miasténicas.

Patofisiología

Los anticuerpos dirigidos contra los sitios de los receptores de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular postsináptica (NMJ) son atacados, destruidos y finalmente disminuyen en número en aproximadamente un 66%. Estos anticuerpos provocan el bloqueo del receptor de ACh, el daño de la membrana mediado por el complemento y aceleran la degradación de la ACh, reduciendo así su efecto en la NMJ. La cantidad de ACh liberada por la terminal presináptica es normal, pero debido a que el número de receptores está reducido, la amplitud de los potenciales de placa terminal en la NMJ puede ser demasiado baja para desencadenar un potencial de acción. Los músculos se debilitan debido al deterioro de la transmisión. Esta debilidad muscular aumenta con la activación muscular sostenida, dando lugar a un aumento de la fatiga con el uso, y a la mejora de los síntomas con el descanso.

Normalmente, con la activación muscular sostenida, se liberan cantidades menores de ACh con cada impulso sucesivo, pero la transmisión no se ve afectada y se mantiene la fuerza muscular. En la MG, la cantidad reducida de ACh liberada con la activación muscular sostenida da lugar a un mayor deterioro de la transmisión del NMJ. Esta es la base de la fatiga muscular y del descenso electrofisiológico observado en la MG.

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de la MG, ya sea sistémica u ocular, se realiza mediante diversas pruebas clínicas, farmacológicas y serológicas.

Historia

El paciente se presenta con quejas de fatiga fluctuante, empeoramiento de la debilidad muscular por la noche y/o con el uso prolongado, y mejora significativa con el descanso.

La enfermedad tiene un patrón bimodal, con un pico temprano en la segunda y tercera década, y un pico tardío en la sexta a octava década. El pico temprano muestra un predominio femenino, aproximadamente 3:1, y una asociación con HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-DR1, siendo este último más específico para la MG ocular. Curiosamente, el pico tardío presenta un predominio masculino y una asociación con HLA-B27 y HLA-DR2.

Examen físico

El examen físico variará en función de los músculos afectados. La debilidad muscular variable y la fatiga son un hallazgo constante.

Signos

Los signos de presentación más comunes son oculares. De ellos, el signo más común es la ptosis. Inicialmente la ptosis puede presentarse como unilateral, cambiando frecuentemente de un ojo a otro, para eventualmente involucrar los párpados superiores bilaterales. El tic del párpado de Cogan y la demostración de la ley de Hering de igual inervación son típicos de la ptosis miasténica. El tic del párpado de Cogan se provoca haciendo que el paciente mire hacia abajo, seguido de una mirada hacia arriba. Cuando el ojo afectado sacude hacia arriba, el párpado superior se sobrepasa. La ley de Hering de igual inervación establece que el músculo ocular recíproco de cada ojo está inervado por igual. Así, la elevación manual del párpado más ptósico disminuye la fuerza muscular necesaria para mantener el párpado elevado, por lo que el levator palpebrae superior contralateral se relaja y provoca un empeoramiento de la ptosis. Sin embargo, la ley de Hering también puede observarse en otros tipos de ptosis.

Otros signos oculares comunes son el estrabismo incomitante, la oftalmoplejía externa, imitando las parálisis de los nervios craneales motores. Las pupilas nunca se ven afectadas en la MG. Los signos sistémicos incluyen debilidad muscular variable y fatiga de los músculos de la masticación, de la expresión facial, del habla, de los extensores del cuello, de los músculos proximales de las extremidades y de los músculos respiratorios en una fase tardía de la enfermedad.

Síntomas

El síntoma principal es la debilidad muscular variable y la fatiga, que empeora a lo largo del día, culminando por la noche. Los músculos más comúnmente afectados son el levator palpebrae superioris, los músculos extraoculares, el orbicularis oculi, los músculos implicados en las expresiones faciales, la masticación, el habla, los músculos extensores del cuello y los músculos de las extremidades proximales (tríceps, deltoides, iliopsoas). Los síntomas que se presentan con más frecuencia son también los oculares. Más del 50% de los pacientes con MG presentan ptosis, estrabismo incompatible y/o oftalmoplejia externa. Suelen ser bilaterales y asimétricos. La progresión de los síntomas es insidiosa durante semanas o meses. La oftalmoparesia es común en la MG. Los MOE son músculos pequeños en los que una pequeña cantidad de debilidad muscular se vuelve sintomática en comparación con los músculos más grandes de las extremidades. Los MOE están compuestos en un 80% por fibras de contracción simple inervadas con una alta frecuencia de disparo. Esto aumenta su sensibilidad a la fatiga. De todos los MOE, el recto medial (RM) es el más afectado. La afectación del RM provoca una mala aducción y un estrabismo incomitante.

Diagnóstico clínico

Se debe tener una alta sospecha de MG cuando la historia del paciente y los principales signos y síntomas sugieren debilidad muscular variable y fatiga que empeora por la noche o con el uso prolongado, y mejora con el descanso. Una prueba rápida en la consulta puede ser pedir al paciente que mire hacia arriba y mantenga esa posición, y luego observar si hay fatiga del músculo elevador de tal manera que los párpados superiores empiecen a desviarse hacia abajo mientras el paciente mira hacia arriba. El diagnóstico definitivo se realiza mediante diversas pruebas clínicas, farmacológicas y serológicas.

Pruebas de diagnóstico

Prueba del edrofonio (Tensilon):

El cloruro de edrofonio inhibe la acetilcolinesterasa, prolongando así la presencia de acetilcolina en la unión neuromuscular. Esto da lugar a un aumento de la fuerza muscular. Esta prueba sólo es útil en pacientes con hallazgos objetivos y medibles en la exploración física, como la ptosis o un tropismo. En la ptosis, una prueba positiva es la elevación de los párpados en 2-5 minutos tras la administración de Tensilon. Una respuesta negativa es la ausencia de mejora en 3 minutos. En comparación con otras pruebas diagnósticas, la prueba de Tensilon tiene una sensibilidad relativamente baja, aproximadamente el 60% para la MG. Los resultados falsos positivos se producen en pacientes con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las lesiones masivas intracraneales localizadas. El cloruro de edrofonio puede provocar una sobreactivación del sistema parasimpático y causar efectos secundarios no deseados como desmayos, mareos, defecación involuntaria, bradicardia grave, apnea e incluso parada cardíaca. Es importante tener siempre a mano atropina en caso de que se produzcan estos efectos secundarios.

Prueba de estimulación nerviosa repetitiva (RNS):

Es la prueba de electrodiagnóstico más utilizada para la MG, con una especificidad del 95%. El nervio a estudiar se estimula eléctricamente de seis a diez veces a 2 o 3 hercios. El potencial de acción muscular compuesto (PAMC) se registra mediante electrodos de superficie colocados en el músculo en cuestión. Una prueba positiva es la disminución progresiva de las amplitudes del CMAP en los primeros 4 o 5 estímulos. La prueba RNS es positiva en aproximadamente el 75% de los pacientes con MG generalizada, pero sólo es positiva en el 50% de los pacientes con MG ocular. Se observan falsos positivos en el LEMS, la ELA y la poliomiositis.

EMG de fibra única:

El EMG de fibra única es altamente sensible para la miastenia ocular, con una sensibilidad del 88-99%. Es una buena prueba diagnóstica para la miastenia gravis congénita.

Prueba del sueño:

La prueba del sueño es una prueba clínica sencilla. Se pide al paciente que anote si hay una mejora notable de los síntomas al despertar. ¡Esto puede hacerse en la consulta si el paciente tiene mucho sueño!

Prueba del hielo:

También es una prueba diagnóstica sencilla que puede realizarse en la consulta. Es muy sensible y específica para la MG. La prueba del hielo es útil para la ptosis. Se aplica una bolsa de hielo en el párpado superior afectado durante 2-5 minutos. Una prueba positiva es la mejora de la ptosis en > 2mm o más. Esta mejora transitoria de la ptosis se debe a que el frío disminuye la descomposición de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular. Se acumula más acetilcolina en la unión y, por tanto, aumenta la contracción muscular. Sin embargo, un enfriamiento prolongado puede disminuir la contractilidad del músculo y dar lugar a un resultado falso negativo.

Pruebas de laboratorio

Titulación de anticuerpos antireceptor de ACh en suero:

Esta prueba mide tres anticuerpos antireceptor de ACh diferentes que se encuentran en la MG: anticuerpos de unión, anticuerpos de bloqueo y anticuerpos moduladores. Los anticuerpos de unión están presentes en el 85-90% de los pacientes con MG sistémica y en el 50% de los pacientes con MG ocular. Cuando los anticuerpos de unión son negativos, se prueban los anticuerpos bloqueadores y moduladores.

Aunque esta prueba es relativamente sensible y específica para la MG, entre el 10% y el 15% de los pacientes con MG sistémica darán un resultado negativo, al igual que entre el 30% y el 50% de los pacientes con MG ocular. Se producen falsos positivos en pacientes con trastornos hepáticos inmunitarios, timoma sin MG, LEMS, aquellos con cáncer de pulmón primario y en un pequeño porcentaje de individuos de edad avanzada.

Títulos de anticuerpos anti-cinasa específica del músculo en suero:

Los ensayos MuSk se utilizan cuando los títulos de anticuerpos anti-receptor de ACh son negativos pero el clínico tiene una fuerte sospecha clínica de MG.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la MG es amplio. Debido a su variabilidad en la presentación de los síntomas, la MG puede imitar muchas enfermedades. Es importante recordar que la presencia de anomalías pupilares excluye el diagnóstico de MG.

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) puede considerarse como lo contrario de la MG. Las características clínicas del LEMS incluyen debilidad muscular proximal e hiporreflexia con mejora de los síntomas con la estimulación muscular repetida. El LEMS está causado por anticuerpos dirigidos contra los canales de calcio presinápticos. Se asocia con el carcinoma de pulmón de células pequeñas.

Dado que la ptosis es el síntoma de presentación más común en la MG, es importante revisar su diagnóstico diferencial. La ptosis se define como un margen al diámetro reflejo 1 (MRD 1) de menos de 2 mm o una asimetría de más de 2 mm entre los ojos. La longitud vertical normal de la fisura palpebral (FP) es de unos 9mm, un párpado ptotico tiene una FP < 9mm. La miastenia gravis con ptosis tiene un amplio diagnóstico diferencial. Esto incluye: una lesión intracraneal, un tumor, un adenoma hipofisario, un aneurisma, una lesión fascicular del CN 3, una parálisis evolutiva del CN 3, una neuropatía post-viral, trastornos tiroideos*, migrañas, meningitis, síndrome de Horner, aponeurosis del elevador, oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC) y miopatía del desarrollo del músculo elevador palpebral superior.

La diplopía es otro síntoma común. Un patrón variable de diplopía sin afectación pupilar debe hacer que la MG encabece su lista diferencial.

* La enfermedad ocular tiroidea se produce junto con la MG en hasta un 5% de los pacientes.

Terapia médica

La terapia médica incluye inhibidores de la acetilcolinesterasa, piridostigmina (Mestinon), esteroides orales e inmunomoduladores. Estos fármacos no tienen ningún efecto sobre el proceso de la enfermedad subyacente, sino que sirven únicamente para ayudar a controlar los síntomas.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reducen la hidrólisis de ACh por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Al inhibir la hidrólisis de la ACh, la ACh liberada de la hendidura presináptica permanece más tiempo en la NMJ, dando al músculo un periodo de activación más largo. La psidostigmina es un inhibidor de la colinesterasa de acción prolongada que se utiliza para tratar la MG ocular. Los esteroides orales se utilizan como complemento. Los inmunomoduladores se reservan para los casos refractarios.

Cirugía

Se recomienda la extirpación quirúrgica del timo para el tratamiento de la MG sintomática. Aproximadamente el 66% de los pacientes con MG tienen hiperplasia tímica (timomas) con formación de centros germinales, y el 10% de los pacientes tienen un tumor tímico. Dentro de este tejido linfoide, las células B interactúan con las células T auxiliares para producir los anticuerpos del receptor anti-ACh. Por ello, los síntomas de la MG suelen mejorar tras la timectomía.El papel de la timectomía en la miastenia puramente ocular es discutible, pero puede desempeñar un pequeño papel en el tratamiento de los síntomas.

Complicaciones

Las complicaciones en la MG surgen en una fase tardía de la enfermedad cuando se ven afectados grupos musculares más grandes. La disfagia y la disnea deben hacer saltar las alarmas, ya que estos dos síntomas pueden conducir a un compromiso respiratorio y, en última instancia, a la muerte.

Las crisis miasténicas son la exacerbación de los síntomas causa ser un factor agravante. Las crisis miasténicas pueden poner en peligro la vida. Los factores agravantes incluyen el embarazo, el estrés emocional, las infecciones, el exceso de alcohol, la luz ultravioleta, las temperaturas extremas, las enfermedades de la tiroides y ciertos medicamentos. Se sabe que medicamentos como la cloroquina, la quinidina, la procainamida, la prednisona, el litio, la fenitoína, el cisplatino, el magnesio, las estatinas, los betabloqueantes, los antagonistas del calcio, el Botox, la polimixina y los aminoglucósidos precipitan la MG latente y desencadenan crisis miasténicas.

Pronóstico

El pronóstico de la MG, ya sea ocular o sistémica, es generalmente bueno siempre que los síntomas estén bien controlados y no haya una progresión de la enfermedad que implique a grupos musculares más grandes, como los músculos respiratorios y los implicados en la acción de tragar. Recuerde que el 85% de los pacientes que presentan inicialmente una MG ocular pasarán a desarrollar una MG sistémica en los dos años siguientes al diagnóstico.

Recursos adicionales

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Academia Americana de Oftalmología. Salud ocular EyeSmart®. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Consultado el 19 de marzo de 2019.