Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Farmacéutica de Oncología Clínica
Centro Médico de la Universidad de Washington/Alianza para el Cuidado del Cáncer de Seattle
Seattle, WA
El cáncer de cuello uterino sigue siendo una enfermedad prevalente, que representa casi el 10% de todos los diagnósticos de cáncer en el mundo. Se sabe que el cáncer de cuello uterino está asociado con el virus del papiloma humano (VPH), en particular con las cepas de alto riesgo (HR) como el VPH 16 y 18. La infección por VPH es ubicua en la población. Sin embargo, la mayoría de las infecciones por VPH-AR se resuelven sin intervención en unos 6-18 meses. Aunque el uso de la vacuna VPH 9-valente puede disminuir las infecciones por VPH-AR, alrededor del 10% de las mujeres tendrán infecciones persistentes por VPH-AR. Las infecciones persistentes por el VPH-AR hacen que estas pacientes corran un alto riesgo de padecer cáncer de cuello uterino, ya que la vacuna es ineficaz en las pacientes ya infectadas por las cepas del VPH-AR. Las únicas intervenciones disponibles para tratar las infecciones persistentes por el VPH-AR son los procedimientos quirúrgicos locales, pero las lesiones que se extirpan suelen reaparecer.
Recientemente, ha aumentado el interés por modular el sistema inmunitario del huésped para intentar erradicar la infección por el VPH-AR. Judith A. Smith y sus colegas evaluaron el efecto del AHCC, un extracto patentado del hongo shiitake (micelio Lentinula edodes).1 En estudios con animales, el AHCC ha mostrado efectos inmunomoduladores, como la mejora de la activación de antígenos de las células T CD4 y CD8, así como el aumento de las células asesinas naturales y la producción de otras células T específicas de antígenos. En estudios clínicos, el AHCC ha demostrado la capacidad de disminuir el riesgo de infecciones y mejorar los síntomas asociados a las mismas. La hipótesis de este estudio era que la suplementación con AHCC modularía el sistema inmunitario del huésped para eliminar eficazmente la infección crónica por el VPH-AR. El estudio actual es único en el sentido de que evaluó esta hipótesis desde el banco hasta la cabecera, examinando estudios in vitro, estudios in vivo en ratones y estudios en humanos, lo que demuestra un enfoque eficaz de medicina traslacional.
Smith y sus colegas buscaron primero demostrar la eficacia de la suplementación con AHCC in vitro. Cuatro líneas celulares de cáncer de cuello de útero humano, incluidas SiHa (VPH 16/18 positivo) y C-33A (VPH negativo), fueron tratadas con una dosis única de AHCC a una concentración de 0,42 mg/mL (estimación de la concentración plasmática clínicamente relevante tras una dosis oral de 3 gramos, tal como recomienda el fabricante). El AHCC suprimió la expresión del VPH-AR en las primeras 24 horas, pero la expresión se recuperó a las 48 horas. Sin embargo, cuando el suplemento de AHCC se administró a esta concentración cada 24 horas durante 7 días consecutivos, la expresión del VPH-AR se eliminó.
En los estudios in vivo con ratones, el AHCC se administró a una dosis de 50 mg/kg una vez al día durante 60 días y se asoció con la eliminación de la expresión del VPH-AR que se mantuvo después de 30 días sin suplemento. Smith y sus colegas completaron entonces dos estudios piloto en pacientes con infecciones crónicas confirmadas por el VPH-AR, definidas como infecciones que persisten durante más de 2 años. El objetivo principal de estos estudios era determinar la tasa de éxito de la suplementación con AHCC, definida como la proporción de mujeres libres de la infección por el VPH-AR a los 6 meses de iniciada la suplementación. En el primer estudio piloto, se administró a las pacientes un suplemento de AHCC de 3 gramos por vía oral una vez al día en ayunas. Basándose en los datos de respuesta inmunitaria, el tiempo de dosificación se amplió a 3-6 meses de suplementación continua con AHCC y se requirió 1 mes de suplementación con AHCC después del primer resultado negativo del VPH-AR. Seis pacientes completaron esta estrategia de dosificación, y de ellos, cuatro pacientes fueron capaces de lograr una eliminación duradera de la infección por el VPH-AR (sin ADN del VPH-AR durante más de 30 días sin suplementos). No se notificaron efectos secundarios con esta estrategia de dosificación. Se completó un estudio piloto adicional con suplementos de AHCC de 1 gramo por vía oral una vez al día en ayunas durante 6-8 meses para ver si dosis más bajas también serían eficaces. Nueve pacientes completaron este estudio piloto, y de ellos, cuatro pacientes lograron una eliminación duradera del VPH-AR. Al igual que en el otro estudio piloto, no se notificaron efectos secundarios con esta estrategia de dosificación.
En ambos estudios piloto en humanos, se midió la supresión del interferón beta, y se descubrió que un nivel de <25 pg/mL era un marcador de la eliminación satisfactoria de la infección por el VPH-AR, que se ha observado en la eliminación de otras infecciones víricas crónicas. Por lo tanto, esta capacidad de suprimir el interferón beta y aumentar el interferón gamma es el mecanismo definido de la modulación inmunitaria del AHCC que conduce a la eliminación de las infecciones crónicas por el VPH-AR. En los estudios piloto en humanos, el régimen de dosificación de 3 gramos de AHCC logró una respuesta ligeramente más rápida y más consistente que la dosis más baja de AHCC, con una buena tolerabilidad. Se están llevando a cabo estudios confirmatorios de fase 2, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo, para seguir determinando la eficacia del AHCC en la eliminación del VPH-AR en una población de pacientes más amplia.
Este enfoque de banco a cama permitió a Smith y al equipo del estudio identificar la eficacia en el laboratorio que podría trasladarse directamente a la atención de los pacientes en el entorno clínico. En la actualidad no se dispone de medicamentos para erradicar las infecciones crónicas por el VPH-AR, y estas pacientes representan a mujeres con un alto riesgo de progresión hacia el cáncer de cuello uterino. En este estudio, Smith y sus colegas pudieron demostrar la eficacia in vitro del AHCC en la eliminación del ADN del VPH-AR, lo que se tradujo en la eliminación de la infección por el VPH-AR en aproximadamente el 40%-60% de las pacientes en los estudios piloto. Este suplemento de AHCC fue bien tolerado, sin efectos secundarios. Se determinó que el mecanismo de modulación inmunitaria por parte del AHCC se produce a través de la reducción de los niveles de interferón beta, lo que se ha observado en otras infecciones víricas crónicas. Los resultados de este estudio proporcionan a los médicos un modelo para formular una estrategia para otras investigaciones de banco a banco y han ayudado a identificar una posible estrategia terapéutica en esta área de necesidad no cubierta en la prevención del cáncer cervical.