Abstract
Antecedentes. El manejo óptimo de los pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) requiere un diagnóstico temprano. El objetivo del estudio es comparar la lactoferrina fecal (FL) como biomarcador de inflamación intestinal con la PCR en pacientes pediátricos con EII de nueva aparición. Métodos. La FL se midió mediante ELISA en muestras de heces recogidas antes de la endoscopia de la EII (IBD-SCAN; TechLab, Blacksburg; normal < 7,3 µg/g de heces). La PCR se detectó en suero (normal < 5 mg/L). Se determinaron tres grupos de pacientes: (edad media 13,2) con enfermedad de Crohn (EC), (edad media 10,9) con colitis ulcerosa (CU) y (edad media 11,9) en los que se descartó la EII. En los pacientes con EC, la puntuación de gravedad endoscópica SES-CD se correlacionó con los niveles de FL. Resultados. (Media ± SEM). Los niveles de PCR fueron de 27,18 ± 4,2 para los casos de EC, 20,8 ± 9,5 para la CU y 0,24 ± 0,06 para los pacientes sin EII. Los niveles de FL fueron de 313,6 ± 46,4 en los casos de EC, 370,7 ± 46,9 en los de CU y 1,3 ± 0,5 en los pacientes sin EII. La sensibilidad de la PCR para detectar la EII fue del 75% con una especificidad del 100%, un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 69%. La sensibilidad del FL fue del 100%, con una especificidad del 95%, un valor predictivo positivo del 97,3% y un valor predictivo negativo del 100%. En la EC, los niveles de FL se correlacionaron positivamente () con la gravedad de la enfermedad según el SES-CD. Conclusiones. La elevación del FL se corresponde con la inflamación intestinal, incluso en pacientes con PCR normal. Con alta probabilidad, un FL normal excluye la inflamación intestinal.
1. Antecedentes
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) implica un amplio espectro clínico de presentaciones de la enfermedad, desde síntomas leves hasta graves, en relación con las diferentes localizaciones de la enfermedad y la extensión desde la posible afectación rectal hasta la intestinal superior. En los pacientes pediátricos, el diagnóstico precoz de la EII es de gran relevancia y esencial para obtener los mejores resultados. La inducción de la remisión mediante un tratamiento específico tiene como objetivo mejorar los síntomas del paciente, mantener o recuperar la calidad de vida lo antes posible y prevenir las complicaciones de la enfermedad. La lactoferrina humana, una glicoproteína derivada de los neutrófilos, puede medirse en las heces y en el lavado intestinal completo como indicador de la inflamación intestinal tanto en la EII como en la gastroenteritis infecciosa. Estudios recientes han demostrado que la lactoferrina fecal (FL) es un biomarcador sensible para la EII pediátrica. Además, este biomarcador puede servir de ayuda para orientar el proceso diagnóstico y terapéutico de la EII pediátrica y adulta . En este estudio, se evaluó la utilidad del FL en comparación con la PCR para el diagnóstico de la EII pediátrica caracterizada por el examen endoscópico e histológico. Además, analizamos el FL en comparación con la gravedad de la enfermedad en la EC, definida por la puntuación endoscópica SES-CD.
2. Pacientes y métodos
2.1. Pacientes
En este estudio observacional se reclutaron 56 pacientes pediátricos que cumplían los requisitos para someterse a una colonoscopia por presentar síntomas sugestivos de EII. La ileocolonoscopia con biopsias fue realizada por un hospital académico de enseñanza, que sirve como centro de gastroenterología pediátrica de atención terciaria. Como parte de la evaluación clínica de rutina, se determinó la PCR y la FL en todos los pacientes antes de la endoscopia. En función de los resultados de la endoscopia y la histología, se estableció el diagnóstico de EII o se descartó como no EII. Los pacientes con EII se definieron además como enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU). El estudio se realizó con la aprobación del comité ético local.
2.2. Recogida de datos y análisis de laboratorio
La lactoferrina fecal se determinó cuantitativamente mediante un ELISA (IBD-SCAN; TechLab, Blacksburg, VA) en muestras de heces recogidas antes de la endoscopia como parte del estudio diagnóstico de la EII. Los resultados de la FL se indican en μg/g de heces (normal < 7,3). La PCR sérica se determinó por métodos estándar y se informa como mg/L de suero (normal < 5). La enfermedad inflamatoria intestinal se diagnosticó y clasificó según los «criterios de Porto», es decir, basándose en el cuadro clínico, los resultados de laboratorio y de imagen y, sobre todo, en los resultados de la endoscopia y la histología. A todos los pacientes se les realizó una ileocolonoscopia con toma de biopsias de cada segmento del intestino examinado. El aspecto macroscópico del ileocolon se describió cualitativamente como normal o con inflamación leve, intermedia o grave, respectivamente; además, se calculó la SES-CD como puntuación de gravedad endoscópica en los pacientes con EC. La puntuación evalúa el tamaño de las úlceras, la superficie ulcerada, la superficie afectada y el estrechamiento en los diferentes segmentos del colon y del íleon terminal, con una puntuación máxima de 60. Además, la distribución de la enfermedad se clasificó según la «Clasificación de París», la modificación pediátrica de la Clasificación de Montreal . Según los Criterios de Oporto, a todos los pacientes con EII de nueva aparición se les realizó también una endoscopia superior y una prueba de imagen del intestino delgado.
2.3. Análisis estadístico
Los cálculos y el trazado de los gráficos se realizaron con GraphPad Prism, versión 4.03 para Windows, GraphPad Software, San Diego, California, Estados Unidos. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (SD), a menos que se indique lo contrario. En los gráficos de cajas y bigotes, la media se representa mediante la línea de la caja que se extiende desde el percentil 25 al 75 de los datos. Los niveles de significación para comparar la PCR y la FL de los pacientes con EII frente a los controles se calcularon utilizando la prueba de dos colas, con un valor <0,05 establecido como significativo.
3. Resultados
En este estudio se incluyeron un total de 56 pacientes con ileocolonoscopias (Figura 1). Las características demográficas y clínicas se muestran en la Tabla 1. Hubo 20 pacientes con enfermedades no relacionadas con la EII que incluían dolor abdominal funcional, síndrome del intestino irritable o estreñimiento. En estos pacientes, la endoscopia superior e inferior y la histología de ambos exámenes fueron normales, sin signos típicos de EII.
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3.1. PCR
En el grupo de EII, los niveles medios de PCR fueron elevados con un amplio rango de concentraciones (Figura 2). La media de PCR para los casos de EC fue de 27,2 mg/L (rango 0-63,00; DE 19,04); para los casos de CU, la media de PCR fue de 20,8 (rango 0-145,2; DE 36,63). Hubo 2 pacientes con EC (9,5% de la EC) con PCR normal. Por su parte, 3 de los 15 pacientes con CU (20%) tenían una PCR negativa. Todos los pacientes de CU con PCR ≥ 16 mg/L padecían pancolitis grave. Ninguno de los pacientes sin EII tenía la PCR elevada, con una media de 0,24 mg/L (DE 0,28) y un máximo de 0,8 (Figura 2). La sensibilidad de la PCR para detectar la EII fue del 75% con una especificidad del 100%, lo que se traduce en un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 69%; el cociente de probabilidad (LR) negativo de la PCR es de 0,25.
3.2. Lactoferrina fecal (FL)
Los niveles medios de FL para los pacientes con EII fueron de 314 μg/g de EC (DE 212,8) y 371 μg/g de CU (DE 181,5), mientras que la media de FL en los controles fue de sólo 1,3 (DE 2,4) (Figura 3). Sólo un único paciente que no padecía una EI tenía un FL elevado de 9,6 μg/g de heces, ligeramente por encima del punto de corte clínico de 7,3 ug/g. Por tanto, la sensibilidad del FL fue del 100% con una especificidad del 95%, siendo el valor predictivo positivo del 97,3% y teniendo un valor predictivo negativo del 100%. El LR positivo para el FL es de 20,0, mientras que el LR negativo es de 0. En el caso de los pacientes con EC, los resultados del índice de gravedad endoscópica SES-CD en correlación con los niveles de FL correspondientes se representan en la figura 4. Existe una correlación positiva de CD-SES y FL, que muestra niveles más altos de FL ( y ) en aquellos pacientes con una enfermedad más grave según la endoscopia.
4. Discusión
Estos resultados demuestran el valor de la determinación de los niveles de lactoferrina fecal como ayuda para el diagnóstico de la EII en pacientes pediátricos y correlacionan los niveles con la gravedad de la enfermedad según el SES-CD en pacientes con EC. La elevación de la FL (≥7,3 ug/g de heces) diferenció con precisión entre los sujetos con presencia de inflamación intestinal y los que tenían el intestino intacto y normal; esto queda subrayado por el alto LR positivo (20) y el bajo (0) negativo de la FL. Los pacientes con FL normal no tenían evidencia de inflamación intestinal microscópica o histológica. Esto concuerda con otros estudios pediátricos y de adultos. La presencia de un LF elevado en pacientes con niveles normales de PCR durante la enfermedad activa demuestra la inferioridad de este parámetro en comparación con el FL para detectar la EII. Actualmente, la PCR sérica es un marcador serológico inflamatorio que se mide de forma rutinaria en varias situaciones clínicas, entre ellas la EII. El punto fuerte de la PCR es que cualquier médico puede obtener un resultado de forma fácil y rápida como prueba de rutina. Estudios anteriores han demostrado que, en la EC, la PCR es útil para identificar a nuevos pacientes con enfermedad activa y controlar la respuesta al tratamiento. Una limitación de las mediciones de la PCR es que los niveles pueden ser normales hasta en un 24-64% de los pacientes pediátricos con EII que experimentan un brote, lo que la hace insuficiente para excluir la EII activa. Esto se corresponde bien con nuestros hallazgos de que el 10% de nuestros pacientes con EC activa y el 20% de los pacientes con CU eran negativos para la PCR.
Un nuevo hallazgo de este estudio es la observación de que los niveles de LF se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. En los pacientes con EC agrupados por SES-CD los que tenían una enfermedad más grave tenían niveles de LF significativamente más altos que los pacientes con menos inflamación. En la CU, no pudimos observar diferencias significativas entre los niveles de LF ya que todos los pacientes tenían colitis extensa (París E4 y París E3).
Una debilidad del estudio con respecto a parámetros como la sensibilidad o la especificidad es el hecho de que el grupo de estudio está preseleccionado por sospecha de EII en un centro terciario. Esto significa que esos parámetros podrían ser más bajos en un grupo de pacientes menos restringido. Pero hemos demostrado claramente en un grupo de control relativamente grande con síntomas lo suficientemente graves como para justificar la endoscopia que una FL normal excluye la inflamación intestinal causada por la EII con alta probabilidad (). Desde el punto de vista clínico, en el entorno pediátrico de muchos pacientes con dolor abdominal funcional o síndrome del intestino irritable y en comparación con los relativamente pocos pacientes con EII, un FL elevado puede ayudar a definir los pacientes que deben someterse a una endoscopia y los que no necesitan un diagnóstico invasivo.
5. Conclusión
La lactoferrina fecal es un biomarcador fiable para la EII activa en pacientes pediátricos. Al menos en el caso de los pacientes con EC, los niveles de FL se correlacionan con la gravedad de la enfermedad según la clasificación de la SES-CD. El marcador serológico PCR es menos sensible para la EII activa. Por lo tanto, el FL es un biomarcador útil para ayudar al diagnóstico precoz de la EII pediátrica, indicando la necesidad de diagnósticos invasivos como la endoscopia. Resulta prometedor para el seguimiento de la eficacia del tratamiento debido a su correlación de los niveles y el grado de inflamación de la mucosa.
Conflicto de intereses
S. Buderus recibió material de estudio (ensayos) de TechLab Inc. y becas de viaje para presentar resultados en reuniones científicas. J. Boone es científico principal de investigación y desarrollo en TechLab, Inc. M. J. Lentze no ha revelado nada.
Contribución de los autores
Stephan Buderus diseñó el estudio y se encargó de los pacientes y las muestras. Redactó el artículo. James H. Boone participó en el diseño del estudio; participó en el análisis estadístico y en la redacción del artículo. Michael J. Lentze participó en el diseño del estudio y en la redacción del artículo. Todos los autores leyeron y aprobaron el artículo final.
Agradecimientos
Los autores agradecen a H. Ringelmann y T. Rottman su dedicada actuación en el análisis de la lactoferrina fecal.