La supresión del apetito y del consumo de alimentos por el metilfenidato: los efectos moderadores del género y el estado de peso en adultos sanos

Abstract

Las mujeres suelen mostrar mayores respuestas conductuales a los fármacos estimulantes que los hombres, incluida la pérdida de apetito; como se observa, por ejemplo, en quienes utilizan metilfenidato (MP) terapéuticamente para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Este es un tema relevante debido a la fuerte relación entre el TDAH y la obesidad. En una muestra (n=132) de hombres y mujeres de peso normal (IMC <25) y obesos (IMC >30) se evaluó el apetito, los antojos y la ingesta de bocadillos en respuesta al MP (0,5 mg/kg) y al placebo. Los resultados indicaron una interacción significativa de tres vías para las tres variables dependientes: la respuesta relacionada con la comida disminuyó en todos los grupos desde el placebo hasta el MP, excepto en los hombres obesos que no mostraron ninguna disminución al desafío del MP. Estos datos muestran por primera vez la existencia de diferencias de género en la respuesta del apetito al MP, y son relevantes para encontrar una vía dopaminérgica a los nuevos medicamentos para la pérdida de peso, que se utilizaría de forma diferente en los machos que en las hembras.

Introducción

Los esfuerzos por identificar los riesgos neurobiológicos del abuso de drogas han encontrado diferencias de género relativamente consistentes en la respuesta conductual a los estimulantes psicomotores. Por ejemplo, en comparación con las ratas macho, las hembras muestran una mayor hiperactividad inducida por el metilfenidato (MP) (Wooters et al.2006), una mayor respuesta de refuerzo a la cocaína y la anfetamina (Becker et al.2001), y una mayor reintegración de la búsqueda de cannabinoides después de una droga o un cebo (Fattore et al.2010). Los hallazgos de que las ratas hembras muestran una mayor respuesta a la anfetamina en la fase de celo de su ciclo (Becker et al.2001), y que la ovariectomía atenúa su conducta locomotora estimulada por la cocaína (Johnson et al.2010), sugieren que los estrógenos median estas diferencias conductuales entre los sexos. Esta interpretación es coherente con las pruebas de que los estrógenos inhiben las neuronas GABA en el estriado y el accumbens, lo que aumenta la función dopaminérgica mesolímbica en las hembras (Becker, 1999). Además, las ratas hembras muestran un mayor nivel de actividad del transportador de dopamina (DAT), el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), y una mayor neurotransmisión dopaminérgica nigroestriatal en respuesta a los fármacos dopaminérgicos en comparación con sus homólogos masculinos (Walker et al.2006).

En la condición humana, también hay algunas pruebas de diferencias de sexo en el funcionamiento de la dopamina y en la sensibilidad a las drogas psicoestimulantes – aunque los datos son escasos, y a veces indirectos o comprometidos. Por ejemplo, un estudio reciente descubrió que dosis bajas de d-anfetamina funcionaban como reforzadores en las mujeres, pero no en los hombres, mientras que a dosis altas se producía el patrón de refuerzo inverso (Vansickel et al.2010). Algunas investigaciones clínicas han encontrado que las mujeres tienden a progresar más rápidamente del uso de drogas al abuso (Giffin et al.1989), son más sensibles a los efectos subjetivos de la cocaína, y reportan antojos de drogas más fuertes (Elman et al.2001). También muestran una menor incidencia de la enfermedad de Parkinson que los hombres porque se cree que los estrógenos ejercen efectos neuroprotectores en las mujeres (Shulman & Bhat, 2006).

Una de las respuestas conductuales más comunes a los fármacos estimulantes es la reducción de la ingesta de alimentos con la pérdida de peso concomitante, como se ha observado en quienes utilizan los estimulantes con fines terapéuticos -por ejemplo, en el caso del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)- y en estudios de laboratorio controlados con adultos sanos (Goldfield et al.2007). Este hallazgo es clínicamente significativo, ya que la «pérdida de apetito» es un efecto secundario común que impide los beneficios potenciales de la medicación estimulante para el TDAH (Karabekiroglu et al.2008). También es una cuestión relevante debido a los fuertes vínculos entre el TDAH y la obesidad (Davis, 2010), y la evidencia de que los estimulantes son un tratamiento eficaz para la obesidad intratable en aquellos con síntomas de TDAH (Levy et al.2009).

Hasta la fecha, ningún estudio ha examinado las diferencias de género en la supresión del apetito inducida por estimulantes. En el presente estudio, evaluamos los efectos moderadores del género y el estado de peso (peso normal frente a obesidad) sobre el apetito, los antojos y la ingesta de alimentos en un estudio de laboratorio controlado tras el uso de MP (0,5 mg/kg) y placebo, utilizando un diseño cruzado doble ciego. Se predijo que las mujeres experimentarían una mayor disminución de las calificaciones de apetito, de las ansias de comer y de la ingesta de alimentos que los hombres en respuesta al MP. No existen pruebas previas que sugieran que este efecto sea diferente en los participantes con peso normal en comparación con los obesos.

Métodos

Participantes

En el estudio participaron ciento treinta y dos adultos de entre 24 y 45 años de edad (97 mujeres, 35 hombres). Los participantes dominaban el inglés y habían vivido en Norteamérica durante al menos 5 años antes de su inscripción. Todas las mujeres participantes eran premenopáusicas, identificadas por el autoinforme de ciclos menstruales regulares, y no habían tenido un embarazo en los 6 meses anteriores. Los criterios de exclusión incluían el diagnóstico actual (o los antecedentes) de cualquier trastorno del Eje I, excepto la depresión unipolar, incluidos el abuso de sustancias, el alcoholismo y el TDAH, según lo determinado por la Entrevista Clínica Estructurada para el Manual de Diagnóstico y Estadística – IV (APA, 2000)†, o cualquier enfermedad médica/física grave como el cáncer, las enfermedades cardíacas o la parálisis. Los participantes también estaban libres de todos los medicamentos contraindicados para la MP. Sólo un participante estaba diagnosticado de trastorno depresivo mayor. El 44% de la muestra tenía un peso normal (40 mujeres, 17 hombres), mientras que el resto (57 mujeres, 18 hombres) eran obesos (IMC >30). El grupo obeso era significativamente (p=0,001) mayor (34,3±6,5 años) que el grupo de peso normal (30,7±5,3 años). Sin embargo, no hubo diferencias de género ni una interacción significativa entre género y grupo. Con respecto al índice de masa corporal (IMC), tampoco hubo un efecto significativo del género, ni una interacción género×grupo. Por último, el 19% de la muestra eran fumadores de cigarrillos, pero las proporciones no difirieron por género y grupo (χ2=0,91, p=0,340).

Procedimiento

El primer día de la prueba se obtuvo el consentimiento informado y la información demográfica, y se tomaron la altura, el peso y la presión arterial. Como preparación para el desafío alimentario, se pidió a los sujetos que indicaran su ‘comida favorita para picar’ con la condición de que no fuera necesario cocinarla (como las patatas fritas) o mantenerla congelada (como el helado). Si el sujeto indicaba primero una opción «saludable», como una manzana, el entrevistador seguía indagando hasta que el sujeto seleccionaba un tentempié dulce o salado convencional. Las opciones más comunes fueron las barritas de chocolate, las patatas fritas y las galletas.

Para cada sujeto, las dos sesiones de prueba de desafío a las drogas se programaron a la misma hora del día, y el mismo día de la semana, separadas por 1 semana, y de 2 h de duración. Los sujetos fueron instruidos para comer una comida normal 2 h antes de su cita, y para abstenerse de beber una bebida con cafeína o fumar un cigarrillo en estos dos días de prueba. Al llegar al laboratorio, se confirmó el cumplimiento de las restricciones dietéticas. Ningún participante tuvo que ser reprogramado por razones de incumplimiento. A continuación se tomó la tensión arterial y se ingirió la cápsula. Dado que el pico de captación de MP es de ∼1 h, los sujetos se sentaron cómodamente en una sala silenciosa después de ingerir la cápsula, y se les proporcionó material de lectura ligero. Setenta y cinco minutos después de la administración de la cápsula, se presentó al sujeto el tentempié y se midieron las siguientes variables.

Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Calificación del apetito

Los participantes recibieron su «tentempié favorito» de manos del experimentador y se les pidió que respondieran verbalmente a las siguientes preguntas utilizando una escala del 1 al 10 (1=»nada», 10=»mucho»). También se les animó a que intentaran responder a cada pregunta sin preocuparse por las calorías o por si normalmente comerían esos aperitivos a esa hora del día.Las puntuaciones de las tres preguntas se sumaron para el día del placebo y el día de la droga para obtener una puntuación total del apetito para cada sesión.

1. ¿Cuánta hambre te da ver tu aperitivo favorito?

2. ¿Cuánto te gustaría comer de este aperitivo, aunque fuera una pequeña porción? (en este punto se le pidió al participante que comiera un trozo del tentempié)

3. Ahora que ha probado su tentempié favorito, ¿cuál es su deseo de comer más?

Ansiedad por la comida

Se utilizó la versión estatal de 15 ítems del Cuestionario General de Ansia por la Comida (Cepeda-Benito et al.2000) se utilizó para evaluar los antojos alimentarios situacionales personalizados para el alimento de la merienda específico de cada participante. Esta escala ha sido validada en una muestra heterogénea de pacientes con trastornos alimentarios (Moreno et al.2008) y con índices de privación y saciedad alimentaria (Nijs et al.2007). En el presente estudio, los coeficientes α para los días de placebo y de fármacos fueron de 0,93 y 0,94, respectivamente.

Consumo de bocadillos

Después de responder a las preguntas sobre el apetito y completar el cuestionario de antojos, se les dijo a los participantes que podían comer la cantidad de bocadillos que desearan. Al final de la sesión de prueba de 2 horas, se pesó de nuevo el tentempié. Se pesó el tentempié con una precisión de un gramo al principio y al final de cada sesión de prueba. Para cada individuo, la merienda era idéntica en los días de placebo y de droga. El consumo se cuantificó restando el peso del final de la sesión del peso del bocadillo completo y convirtiendo la diferencia en un porcentaje del peso inicial. Por lo tanto, los valores posibles van de 0 cuando no se comió nada a 100% cuando se consumió todo el bocadillo.

Resultados

Como los participantes eligieron diferentes tipos de bocadillos, primero se realizó un análisis de varianza (ANOVA) de 2 (género)×2 (estado de peso) para evaluar las diferencias de grupo en el peso del bocadillo antes del consumo. No hubo efectos principales significativos, ni una interacción significativa, lo que indica una equivalencia en el peso del tentempié en los cuatro grupos experimentales.

Se realizaron ANOVAs de medidas repetidas por separado para las tres variables dependientes relacionadas con la comida con el género y el peso como factores entre sujetos y el día (placebo vs. (placebo vs. fármaco) como el factor dentro de los sujetos (Fig. 1).

Calificación del apetito

La interacción de tres vías fue estadísticamente significativa (p=0,010). Los análisis post-hoc no indicaron ninguna diferencia de género ni una interacción género×día en el grupo de peso normal. Sin embargo, hubo un efecto significativo del día (p=0,017) que mostró una disminución del consumo desde la condición de placebo hasta la de fármaco. Por el contrario, en el grupo de obesos, hubo una interacción género×día altamente significativa (p<0,007), que indicó una disminución altamente significativa (p<0,0001) del consumo en las mujeres del placebo al fármaco, pero ninguna diferencia entre las dos condiciones en los hombres.

Ansiedad por la comida

También hubo una interacción significativa de tres vías (p=0,008). Al igual que en el análisis anterior, sólo hubo un efecto principal del día (p<0,0001) en el grupo de peso normal -que mostró una disminución de los antojos desde el placebo hasta el fármaco- mientras que la interacción día×género fue significativa en el grupo obeso (p=0,008). Hubo una disminución altamente significativa de las ansias (p<0,0001) del placebo al fármaco en las mujeres, pero ninguna diferencia entre las dos condiciones en los hombres.

Consumo de alimentos para picar

De acuerdo con los dos análisis anteriores, también hubo una interacción significativa de tres vías (p=0.014), lo que indica, al igual que antes, que no hay diferencia de género, ni interacción género×día, en el grupo de peso normal, pero sí una disminución significativa del placebo al fármaco (p<0,017). En el grupo de obesos, hubo una interacción significativa día×género (p<0,0001), que indicó una disminución significativa de las calificaciones de apetito del placebo al fármaco en las mujeres (p<0,0001), pero ninguna diferencia entre las dos condiciones en los hombres.

Al final del estudio pedimos a los participantes que indicaran qué día creían haber tomado el MP, y qué día el placebo. El 78% (n=103) de los participantes adivinaron correctamente. Entre ellos, no hubo diferencias de grupo ni de género, como indica el análisis de χ2 (p=0,382). Del mismo modo, no hubo diferencias entre el resto de los que adivinaron incorrectamente (p=0,793).

Para evaluar la posible influencia de los efectos secundarios adversos en nuestros resultados, también pedimos a los participantes que registraran, en una escala analógica visual, cuánto les «gustaba» o «disgustaba» tomar el medicamento, donde el punto medio de la línea indicaba «ninguna preferencia». Un ANOVA de grupo×género no indicó efectos principales ni interacciones en esta variable. Además, la puntuación media se situó casi exactamente en el centro de la línea, con números aproximadamente iguales en cada mitad de la distribución.

Discusión

En el presente estudio, se compararon los efectos de una dosis moderada de MP (0,5 mg/kg) sobre las valoraciones del apetito, los antojos y el consumo de aperitivos entre hombres y mujeres adultos sanos, clasificados como de peso normal u obesos. Los resultados indicaron una interacción género×peso×día de consumo altamente significativa para las tres variables dependientes. Al contrario de lo que se esperaba, no se encontraron diferencias de género en el grupo de peso normal, aunque tanto los hombres como las mujeres mostraron disminuciones significativas del placebo al MP. Mientras que las disminuciones esperadas relacionadas con la comida a MP también se observaron en las mujeres obesas, los hombres obesos mostraron pequeños aumentos (aunque no estadísticamente significativos) de placebo a MP en las tres variables, lo que implica un papel crucial del tejido adiposo además de, o en combinación con, los efectos sexuales/hormonales en respuesta a MP.

Sólo conocemos dos estudios anteriores que han evaluado la influencia de MP en la alimentación y el apetito en adultos. El primero (Goldfield et al.2007) incluyó tanto a adultos con peso normal como con sobrepeso/obesidad y encontró una reducción de la ingesta de energía después de la MP, pero no proporcionó ninguna comparación de género. El segundo (Leddy et al.2004) sólo evaluó a hombres obesos, y descubrió -a diferencia de nuestros resultados- que los participantes comían significativamente menos pizza en una comida de prueba de laboratorio después de un 0.5 mg/kg y una dosis de 1,0 mg/kg de MP, en comparación con el placebo. Sin embargo, ambos estudios tenían muestras muy pequeñas (14 y 9 adultos, respectivamente), lo que tiende a comprometer la fiabilidad de sus resultados. Debido a los cambios hormonales específicos del género que se producen con la pubertad, los pocos estudios que investigan el apetito y las respuestas alimentarias al MP en niños prepúberes (por ejemplo, Leddy et al.2009; Sonuga-Barke et al.2007) también son de utilidad limitada para comprender los efectos del género y la obesidad encontrados en nuestra muestra de participantes adultos. Hasta donde sabemos, ningún estudio preclínico con cepas de animales obesos (o estudios clínicos de obesidad) ha examinado las diferencias de sexo en la respuesta a los fármacos estimulantes. Por lo tanto, en ausencia de investigaciones previas directamente relacionadas, sólo podemos especular sobre los posibles mecanismos subyacentes a nuestros resultados.

El hallazgo de que las mujeres de nuestro estudio, independientemente de la categoría de peso, experimentaron pronunciados efectos de MP podría atribuirse a las influencias hormonales del estrógeno en la neurotransmisión cerebral (Becker, 1999). De hecho, se sabe que las hormonas sexuales femeninas modulan la expresión de los componentes de los sistemas de dopamina (por ejemplo, DAT) y serotonina (por ejemplo, el receptor 5-HT2C) en los núcleos mesolímbicos, que son importantes en la respuesta a los psicoestimulantes (Zhou et al.2002). Por ejemplo, los estudios en animales han descubierto que la densidad del sitio de unión de DAT y los niveles de ARNm de DAT en los cuerpos celulares de la dopamina, así como la actividad de DAT en las regiones estriatales, son significativamente menores en los machos que en las hembras (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).

De interés es la evidencia de que el IMC está inversamente asociado con la disponibilidad de DAT estriatales en voluntarios sanos (Chen et al.2008). Debido a esto – y al hecho de que una concentración sustancial de MP también puede ser secuestrada en el tejido graso debido a su lipofilia – se podría predecir que los sujetos obesos serían menos receptivos al desafío de la droga. Sin embargo, la presencia de los efectos estimulantes de la dopamina del estrógeno, que aumenta la densidad y la actividad de la DAT (Chavez et al.2010) y los niveles del receptor de serotonina 5-HT2C (Zhou et al.2002) en las áreas cerebrales que regulan los aspectos hedónicos de la comida, parece hacer que las mujeres obesas sigan siendo capaces de experimentar los efectos del MP, independientemente de su menor disponibilidad por parte del tejido graso.

Es importante señalar que, dado que en nuestro estudio no se evaluó la fase del ciclo menstrual, la etapa del ciclo durante la cual se administró el MP a las mujeres podría ser un posible factor de confusión en nuestra investigación. Sin embargo, no hay razón para esperar un sesgo sistemático entre las mujeres de peso normal y las obesas en este sentido, y probablemente es seguro asumir una representación aproximadamente igual de cada etapa menstrual en los dos grupos de mujeres. También debemos reconocer que la confirmación de la abstinencia de tabaco y cafeína en los días de prueba de desafío de drogas sólo se obtuvo por autoinforme, no por medios más objetivos como el monóxido de carbono evaluado por el análisis del aliento expirado en el caso de fumar. Por último, aunque ningún participante informó de ningún acontecimiento adverso durante el período de evaluación de la prueba de drogas, el estudio también es limitado porque no se evaluaron formalmente los efectos secundarios.

En resumen, estos datos muestran, por primera vez, la existencia de diferencias de género en las respuestas a la MP relacionadas con la comida, que parecen estar moderadas por el exceso de adiposidad. Uno de los puntos fuertes de nuestra investigación es la amplia muestra de adultos que empleamos en comparación con estudios anteriores relacionados. Además, nuestros resultados fueron consistentes en las tres medidas separadas de apetito e ingesta de alimentos que empleamos. Sin embargo, la fiabilidad de estas respuestas inducidas por los fármacos sólo puede confirmarse con la replicación, y se necesitan más investigaciones para evaluar estos efectos en el contexto más amplio del consumo de alimentos, y en entornos más válidos desde el punto de vista ecológico.

Nuestros hallazgos son especialmente oportunos dados los fuertes vínculos que se han establecido entre la obesidad y los síntomas del TDAH en la última década (véase Davis, 2010 para una revisión), y la reciente evidencia de que el tratamiento con estimulantes para los individuos obesos con sintomatología de TDAH fue muy exitoso en el logro de la pérdida de peso sostenible (Levy et al.2009). Sin embargo, el 92% de la muestra de Levy y sus colegas eran mujeres, por lo que no hubo oportunidad de evaluar las diferencias de género en la eficacia de la medicación estimulante. Nuestros resultados sugieren una fuerte necesidad de reevaluar los resultados del tratamiento para la pérdida de peso inducida por estimulantes en adultos obesos, teniendo en cuenta las posibles diferencias de género. También es importante reconocer que el uso de MP para la pérdida de peso – incluso en aquellos con un diagnóstico de TDAH – debe ser utilizado con precaución debido a cierta preocupación por su potencial de abuso.

Agradecimientos

Esta investigación fue financiada por una subvención gubernamental del Instituto Canadiense de Investigación Sanitaria (MOP-84257).

Declaración de intereses

Ninguna.