Abstract
El alfa-cetoglutarato (AKG) es un intermediario crucial del ciclo de Krebs y desempeña un papel fundamental en múltiples procesos metabólicos en animales y humanos. Cabe destacar que el AKG contribuye a la oxidación de nutrientes (es decir, aminoácidos, glucosa, ácidos grasos) y luego proporciona energía para los procesos celulares. Como precursor del glutamato y la glutamina, el AKG actúa como agente antioxidante ya que reacciona directamente con el peróxido de hidrógeno con formación de succinato, agua y dióxido de carbono; mientras tanto, descarga abundante ATP por descarboxilación oxidativa. Estudios recientes también demuestran que la AKG tiene un efecto aliviador del estrés oxidativo como fuente de energía y antioxidante en las células de los mamíferos. En esta revisión, destacamos los recientes avances en la función antioxidante del AKG y sus aplicaciones en animales y humanos.
1. Introducción
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son especies químicas que contienen oxígeno, incluyendo el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los radicales hidroxilo, y la mayoría de ellas son producidas por las mitocondrias y las oxidasas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADPH) . Cabe destacar que el exceso de ROS puede provocar estrés oxidativo en las células. El estrés oxidativo se asocia con el desorden de las proteínas, la oxidación de los lípidos y las roturas de los ácidos nucleicos, lo que puede perjudicar aún más las funciones fisiológicas celulares. Numerosos estudios sugieren que el estrés oxidativo puede dar lugar a algunas enfermedades patógenas, como el cáncer , los trastornos neurológicos , las enfermedades relacionadas con la edad , la aterosclerosis , la inflamación y las enfermedades cardiovasculares . Los mamíferos han desarrollado una serie de defensas antioxidantes para proteger las biomoléculas vitales del daño oxidativo. Por un lado, los agentes antioxidantes, como las enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la glutatión peroxidasa (GSH-Px), o los agentes no enzimáticos, como el glutatión (GSH), la vitamina C y la vitamina E, pueden limpiar la mayor parte de las ROS . Por otra parte, el exceso de ROS también puede activar muchas vías de señalización como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPKs), el factor relacionado con el NF-eritroide 2/elemento de respuesta antioxidante (Nrf2/ARE), y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ), que desempeñan un papel vital en la homeostasis redox celular y contribuyen a la defensa antioxidante .
El glutamato, como precursor del GSH, ejerce efectos aliviadores del estrés oxidativo en medicina y cirugía . El AKG, como precursor de la glutamina, es más barato y más estable que la glutamina y actúa como antioxidante en lugar de la glutamina en muchos procesos celulares. Muchos informes demostraron que el AKG puede ser convertido en glutamina por la glutamato deshidrogenasa (GDH) y la glutamina sintetasa (GS), lo cual es un signo de la función antioxidante. Es evidente que el AKG podría mejorar la capacidad antioxidante al promover el contenido de glutamina y los sistemas antioxidantes . Además, Chen et al. demostraron que la AKG podía mejorar significativamente la actividad de la SOD y reducir el nivel de malondialdehído (MDA), lo que sugiere una mejora de la capacidad antioxidante intestinal . Recientemente, cada vez más estudios indicaron que el AKG podía mejorar la función antioxidante contra el desequilibrio oxidativo en las células, lo que contribuyó a la prevención y el tratamiento de varias enfermedades inducidas por el estrés oxidativo. Por lo tanto, en esta revisión, pretendemos resumir los avances recientes de la función antioxidante del AKG y sus aplicaciones.
2. Características bioquímicas del AKG
El AKG es un ácido débil que contiene dos grupos carboxilo y un grupo cetona que también se denomina ácido 2-cetoglutárico o ácido 2-oxoglutárico. El AKG posee muchas funciones fisiológicas. Por un lado, el AKG puede reaccionar con el amoníaco y convertirse en glutamato; posteriormente, el glutamato vuelve a reaccionar con el amoníaco y genera glutamina (Figura 1). Por otro lado, la AKG reacciona con el H2O2 como resultado de la conversión de succinato, dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O), logrando finalmente la eliminación del H2O2 (Figura 2) . Además, la AKG podría producir gran cantidad de ATP en el ciclo TCA y proporcionar energía para los procesos celulares intestinales. Además, el AKG tiene efectos positivos sobre el daño por estrés oxidativo en las células de la mucosa intestinal y contribuye a la homeostasis redox de las células. Se ha informado de que el AKG enteral fue oxidado y utilizado por la mucosa intestinal, por tanto, como donante de energía y agente antioxidante a través del ciclo TCA. Aparte de lo anterior, la AKG también ejerce una defensa antioxidante mediante sistemas enzimáticos y la descarboxilación oxidativa no enzimática.
3. Función antioxidante del AKG
3.1. Actividades Antioxidantes
El equilibrio entre oxidantes y antioxidantes juega un papel importante en las funciones fisiológicas de las células y biomoléculas. El sistema antioxidante comprende agentes enzimáticos y no enzimáticos. Las enzimas antioxidantes incluyen SOD, CAT, GSH-Px, y los agentes no enzimáticos incluyen GSH, vitamina C, vitamina E . La AKG es una sustancia antioxidante que desempeña un papel fundamental en la eliminación de las ERO en el organismo. Cada vez hay más estudios que sugieren que la AKG sirve como antídoto natural para eliminar el amoníaco ejerciendo su capacidad antioxidante. Se ha informado de que la inhalación de AKG mostró un papel protector en el daño pulmonar inducido por el amoníaco en ratas. El mecanismo puede ser causado por la reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) y MDA y la mejora de las actividades de SOD y CAT y el nivel de GSH. La peroxidación lipídica es susceptible al amoníaco o a un traumatismo como el de las quemaduras y acaba produciendo MDA, lo que da lugar a una lesión de la membrana e incluso a la apoptosis de las células, mientras que los antioxidantes como SOD y GSH-Px son beneficiosos para prevenir la peroxidación lipídica y la lesión. El AKG podría prevenir la peroxidación lipídica aumentando las actividades de SOD, GSH-Px y CAT para facilitar el metabolismo de las grasas, y luego aliviar la hepatotoxicidad inducida por el etanol y la hiperamonemia inducida por el acetato de amonio en ratas. Del mismo modo, el AKG también desempeña un papel quimiopreventivo en la hepatocarcinogénesis inducida por la N-nitrosodietilamina (NDEA) en ratas mediante la modulación de los niveles de antioxidantes y peróxido de lípidos para acceder a los niveles normales . Además, el AKG muestra una gran resistencia al estrés por amoníaco en esturiones híbridos, ya que mejora la actividad de las enzimas antioxidantes y la expresión de los genes HSP 70 y HSP 90 . Además, el estrés oxidativo inducido por el cianuro podría provocar neurotoxicidad, peroxidación de lípidos y disfunción de la membrana, especialmente en el cerebro y el riñón de animales como las ratas. Y es evidente que el cianuro inhibe las defensas antioxidantes, reduciendo la actividad de la SOD y el nivel de GSH. Curiosamente, la AKG se considera un antagonista natural del envenenamiento por cianuro debido a su estructura química, que es capaz de unirse al cianuro para producir cianohidrina y prevenir el envenenamiento por cianuro o su letalidad. En modelos in vitro y vivos de rata, el AKG reduce el agotamiento del GSH y el daño al ADN inducido por el cianuro. Además, los estudios demuestran que el AKG por sí solo podría prevenir el daño oxidativo inducido por el cianuro en el cerebro y el hígado, aumentando los niveles de GSH, SOD y GSH-Px y reduciendo el nivel de MDA en ratas, especialmente cuando se combina con tiosulfato de sodio. Además, un estudio reciente indica que la AKG podría mejorar la tolerancia a la congelación-descongelación y prevenir la muerte celular inducida por el estrés de los carbohidratos en la levadura, y la vía protectora puede estar involucrada en la defensa antioxidante mejorada. La descarboxilación oxidativa no enzimática en la descomposición del H2O2
En lo que respecta a la defensa antioxidante, algunos estudios muestran que la AKG ejerce su función mediante otros mecanismos de regulación redox más que por actividades antioxidantes. Varios estudios demuestran que la AKG actúa como fuente de energía y agente antioxidante en la mejora del metabolismo fisiológico y la eliminación de ROS para aliviar el estrés oxidativo a través de la descarboxilación oxidativa no enzimática en la descomposición del H2O2. El peróxido de hidrógeno, una de las ERO, es un oxidante débil y citotóxico y causa fácilmente lesiones por estrés oxidativo en las células, como daños en la membrana celular y alteraciones del ADN. De hecho, el piruvato y los α-cetoácidos muestran efectos protectores sobre la toxicidad inducida por el H2O2 in vivo e in vitro y pueden atravesar la barrera hematoencefálica y eliminar el H2O2, lo que proporciona un nuevo modo terapéutico contra las patologías cerebrales inducidas por el H2O2. El mecanismo puede deberse a la descarboxilación oxidativa no enzimática en la que el grupo cetónico en el átomo de carbono α se combina con el H2O2 para formar el correspondiente ácido carboxílico, CO2 y H2O. La AKG sirve como un intermediario clave en el ciclo del TCA y participa en la descarboxilación oxidativa no enzimática en la descomposición del H2O2. Se ha demostrado que la AKG eleva significativamente la capacidad antioxidante al disminuir el nivel de H2O2 en el hígado y la mucosa intestinal de los patos. Además, el AKG desempeña un papel protector en el daño de las células intestinales inducido por el H2O2 a través de la vía mitocondrial. Del mismo modo, la acción protectora de AKG se nota en el alivio de los efectos tóxicos de H2O2 en Drosophila melanogaster, otros animales, y los seres humanos, que proporciona una fuerte evidencia de la capacidad de H2O2-scavenging de AKG. Por lo tanto, el AKG puede utilizarse como un potente eliminador en la descarboxilación oxidativa no enzimática en la descomposición del H2O2.
4. Aplicaciones del AKG en animales y humanos
El AKG se ha utilizado ampliamente en animales y humanos como aditivo para piensos y medicina. En la industria animal, el AKG podría mejorar eficazmente el rendimiento del crecimiento, la utilización del nitrógeno, la inmunidad, el desarrollo óseo, la lesión de la mucosa intestinal y el sistema oxidativo. En los seres humanos, el AKG se utiliza ampliamente en traumatismos, enfermedades de la vejez, recuperación postoperatoria y otras enfermedades nutricionales. En cuanto a la función antioxidante, el AKG desempeña un papel crucial en múltiples enfermedades relacionadas con el envejecimiento, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurológicas. Se ha informado de que el AKG desarrolló su capacidad antioxidante para luchar contra la toxicidad del etanol y mejorar la tolerancia al frío en el modelo de Drosophila, lo que proporcionó una terapia eficaz contra la intoxicación por etanol y alcohol en animales y humanos . Se observa un efecto protector similar en la lesión hepática inducida por lipopolisacáridos, en la que el AKG proporciona una nueva intervención para aliviar el daño hepático en cerdos jóvenes . La AKG también mantiene la estabilización del estado redox para la defensa antioxidante. De hecho, la oxidación de AKG juega un papel beneficioso en el mantenimiento de los niveles de carboxilación reductora para manejar los defectos mitocondriales en las células cancerosas . Además, la administración oral de AKG mejora la elasticidad de los vasos sanguíneos al ejercer su función antioxidante en los organismos que envejecen. Además, AKG podría facilitar la tasa de síntesis de GSH en los eritrocitos humanos . Se ha identificado que el AKG disminuye eficazmente la incidencia de las cataratas inducidas por el selenito de sodio en la rata y actúa como un eliminador de ROS . Además, el AKG funciona como agente neuroprotector en la patología isquémica del hipocampo. Además, un nuevo estudio demuestra que el AKG podría regular la vida del organismo y prevenir las enfermedades relacionadas con la edad mediante la regulación del metabolismo energético celular. Curiosamente, además de la función antioxidante, el AKG se caracteriza por su propiedad prooxidante, que puede generar complejos activos con el hierro en homogenatos de cerebro de rata. Bajo un estrés oxidativo leve, resulta en la activación del sistema antioxidante de AKG, mostrando así sus efectos protectores como el fortalecimiento de la resistencia de las células de levadura al estrés oxidativo .
5. Resumen y Perspectiva
La AKG sirve como un intermediario fundamental y se aplica ampliamente en animales y humanos. En particular, la AKG ejerce principalmente su función antioxidante mediante lo siguiente (1) potenciando las actividades de las enzimas antioxidantes y los niveles de agentes no enzimáticos contra el estrés oxidativo y la peroxidación de los lípidos, especialmente en la intervención de la intoxicación por amoníaco y cianuro; (2) participando en la descarboxilación oxidativa no enzimática en la descomposición del H2O2 para eliminar las ERO y proteger al organismo de varias enfermedades inducidas por las ERO. Además, la AKG constituye una prometedora intervención terapéutica para enfermedades clínicas en animales y humanos (Figura 3). Además de las vías antioxidantes mencionadas, Nrf2/ARE es un importante regulador del proceso antioxidante que ayuda a mantener la homeostasis redox, y se ha demostrado que desempeña un papel vital en varias enfermedades (por ejemplo, lesiones hepáticas, lesiones cerebrales traumáticas e inflamación) inducidas por el estrés oxidativo. Se ha comprobado que la glutamina mejora la expresión genética de Nrf2 mediante la activación de la vía de señalización Nrf2/ARE para suprimir la generación de ROS, elevar los niveles de GSH y prevenir la apoptosis en el intestino. Sin embargo, como precursor de la glutamina, si el AKG podría activar directamente la vía de señalización Nrf2/ARE para aliviar el estrés oxidativo o no, no se ha informado de investigaciones relevantes al respecto y se necesitan más estudios.
Abstáculos
| AKG: | Alfa-cetoglutarato |
| ROS: | Especies reactivas de oxígeno |
| H2O2: | Peróxido de hidrógeno |
| NADPH: | Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato |
| SOD: | Superóxido dismutasa |
| CAT: | Catalasa |
| GSH-Px: | Glutatión peroxidasa |
| GSH: | Glutatión |
| Proteína quinasa activada por mitógenos | |
| Nrf2/ARE: | Factor relacionado con el eritroide 2/elemento de respuesta antioxidante |
| PPARγ: | Receptor activado por el proliferador de perexisomas γ |
| GDH: | Glutamato deshidrogenasa |
| GS: | Glutamina sintetasa |
| MDA: | Malondialdehído |
| CO2: | Dióxido de carbono |
| H2O: | Agua |
| LDH: | Lactato deshidrogenasa |
| NDEA: | N-Nitrosodietilamina. |
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias para Jóvenes Académicos Distinguidos de la Provincia de Hunan (2016JJ1015), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31472107, 31470132, 31702126), el premio «Cien Talentos» de la Academia de Ciencias de China, y la Fundación Abierta del Laboratorio Clave de Procesos Agroecológicos en la Región Subtropical, del Instituto de Agricultura Subtropical de la Academia de Ciencias de China (ISA2016101).