TIGR y Celera Genomics
Venter dejó los NIH en 1992 y, con el respaldo de la empresa con ánimo de lucro Human Genome Sciences, en Gaithersburg, Maryland, estableció una rama de investigación, el Instituto de Investigación Genómica (TIGR). En el instituto, un equipo dirigido por la microbióloga estadounidense Claire Fraser, primera esposa de Venter, secuenció el genoma del microorganismo Mycoplasma genitalium.
En 1995, en colaboración con el genetista molecular estadounidense Hamilton Smith, de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Venter determinó la secuencia genómica de Haemophilus influenzae, una bacteria que causa dolores de oído y meningitis en los seres humanos. Este logro supuso la primera vez que se descifraba la secuencia completa de un organismo de vida libre, y se consiguió en menos de un año.
En 1998 Venter fundó Celera Genomics y comenzó a secuenciar el genoma humano. Celera se basó en la secuenciación del genoma completo «shotgun», una técnica de secuenciación rápida que Venter había desarrollado mientras estaba en el TIGR. La técnica «shotgun» se utiliza para descodificar pequeñas secciones de ADN (de unos 2.000 a 10.000 pares de bases) del genoma de un organismo. Estas secciones se ensamblan posteriormente en una secuencia genómica completa. Esto contrasta con las antiguas técnicas de secuenciación del genoma, en las que se genera un mapa físico del genoma de un organismo ordenando los segmentos de los cromosomas antes de comenzar la secuenciación; ésta implica entonces el análisis de largas secciones de ADN de 150.000 pb. Celera comenzó a descifrar el genoma humano a un ritmo más rápido que el HGP gestionado por el gobierno. El trabajo de Venter fue visto al principio con escepticismo por el grupo del HGP, financiado por los NIH y dirigido por el genetista Francis Collins; sin embargo, en una ceremonia celebrada en Washington D.C. en el año 2000, Venter, Collins y el presidente estadounidense Bill Clinton se reunieron para anunciar la finalización de un borrador de la secuencia del genoma humano. El anuncio destacaba que la secuencia se había generado gracias a un esfuerzo concertado entre la empresa privada de Venter y el consorcio público de investigación de Collins. El HGP se completó en 2003.
Además del genoma humano, Venter contribuyó a la secuenciación de los genomas de la rata, el ratón y la mosca de la fruta. En 2006 fundó el Instituto de Investigación J. Craig Venter (JCVI), una organización de apoyo a la investigación genómica sin ánimo de lucro. En 2007, investigadores financiados en parte por el JCVI secuenciaron con éxito el genoma del mosquito Aedes aegypti, que transmite el agente infeccioso de la fiebre amarilla a los humanos.