Infecciones del torrente sanguíneo por Staphylococcus aureus: Definiciones y tratamiento

Abstract

La bacteriemia causada por Staphylococcus aureus es una infección grave asociada a una elevada morbilidad y mortalidad y a menudo da lugar a infecciones metastásicas como la endocarditis infecciosa, que tienen un impacto negativo en los resultados de los pacientes. Se revisa la importancia del uso de definiciones precisas de bacteriemia no complicada y bacteriemia complicada y se presenta un estudio de caso para destacar la necesidad de un tratamiento prolongado y una estrecha vigilancia de los pacientes con factores de riesgo de complicaciones asociadas a la bacteriemia por S. aureus. Tradicionalmente, el tratamiento de elección para la bacteriemia por S. aureus ha dependido en gran medida de la sensibilidad a la meticilina del patógeno. Los nuevos antibióticos con eficacia demostrada tanto contra las cepas sensibles como contra las resistentes son especialmente atractivos para el tratamiento empírico. Se revisan los agentes antimicrobianos actualmente disponibles para el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus, tanto susceptible a la meticilina como resistente a la misma, y la evidencia científica que fundamenta el uso de estos agentes para esta indicación.

Staphylococcus aureus es un patógeno versátil y virulento en el ser humano, que sirve como reservorio natural de este patógeno . Las tasas de infecciones causadas por estafilococos, tanto por cepas adquiridas en la comunidad como en los hospitales, están aumentando de forma constante . Al mismo tiempo, el tratamiento de estas infecciones es cada vez más difícil debido a la creciente prevalencia de cepas multirresistentes.

S. aureus es una de las principales causas de bacteriemia y endocarditis. La bacteriemia por S. aureus (SAB) se asocia a una morbilidad significativa. En una serie de 724 pacientes consecutivos con BSA, 246 pacientes (34%) desarrollaron infecciones metastásicas, 89 pacientes (12%) recibieron un diagnóstico de endocarditis, y la tasa de mortalidad a las 12 semanas fue del 22% (157 pacientes murieron) . Incluso entre los pacientes cuya bacteriemia se originó en un catéter intravenoso, la incidencia de infecciones metastásicas fue del 14% . La naturaleza virulenta de S. aureus exige un manejo riguroso tanto de los casos sospechosos como de los confirmados de SAB. Este artículo considera las opciones antimicrobianas disponibles para el tratamiento del SAB mediante una revisión de las pruebas de resultados de los ensayos clínicos. La duración del tratamiento antibiótico se considera en el contexto de la existencia y la naturaleza de las complicaciones o el riesgo probable de desarrollarlas.

Duración del tratamiento para el SAB

El SAB se asocia con una mortalidad significativa y con complicaciones, como la endocarditis infecciosa (EI) , la osteomielitis vertebral y la infección recurrente. Sin embargo, las complicaciones pueden ser difíciles de identificar en el momento del resultado positivo inicial del hemocultivo . Fowler et al. desarrollaron un sistema de puntuación de riesgo basado en la presencia de 4 factores para estimar la probabilidad de desarrollar complicaciones. La puntuación del SAB es igual a la suma de los puntos de los factores de riesgo individuales: 1 punto para la infección adquirida en la comunidad, los hallazgos cutáneos sugestivos de infección sistémica aguda y la fiebre persistente a las 72 horas, y 2 puntos para un resultado positivo del hemocultivo de seguimiento a las 48-96 horas. La tasa prevista de complicaciones es del 16% si no hay factores y aumenta con la presencia de cada factor de riesgo hasta una tasa prevista del 90% si están presentes todos los factores (figura 1).

La duración de la terapia para el SAB debe depender de si la infección se complica o no, según lo definido por los siguientes predictores independientes: un resultado positivo del hemocultivo de seguimiento a las 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), infección adquirida en la comunidad (OR, 3,1; P=.002), fiebre persistente a las 72 h (OR, 2,23; P<.001), y lesiones cutáneas sugestivas de infección sistémica aguda (OR, 2,04; P<.001) . Sin embargo, las lesiones cutáneas son raras, ya que sólo se producen en ∼7% de los pacientes. La duración recomendada del tratamiento para la SAB complicada es de 4 a 6 semanas.

La bacteriemia no complicada ha sido definida por Fowler et al. como los casos que cumplen todos los criterios siguientes: infección asociada al catéter y retirada del mismo, resultado negativo del hemocultivo de seguimiento, defervescencia en 72 h, hallazgos normales en el ecocardiograma transesofágico, ausencia de material protésico en las articulaciones o en el espacio intravascular, y ausencia de síntomas sugestivos de infección metastásica. Una duración del tratamiento de 2 semanas para la bacteriemia no complicada puede ser adecuada para lograr la curación clínica . Sin embargo, hay datos de un estudio sobre la idoneidad de la terapia de 2 semanas para el SAB relacionado con el catéter que sugieren que incluso los pacientes con bacteriemia no complicada tienen más probabilidades de curarse cuando reciben >2 semanas de terapia, en comparación con los pacientes que reciben <2 semanas, aunque el número de pacientes que recibieron <2 semanas de terapia fue pequeño . La aparente falta de eficacia de la terapia de 2 semanas puede ser el resultado de la incapacidad de los médicos para clasificar con precisión los riesgos de los pacientes o puede ser el resultado de la incapacidad de los criterios anteriores para identificar con precisión a los pacientes adecuados. Por ejemplo, se ha descubierto que los pacientes con SAB asociado a catéteres venosos centrales tienen una incidencia del 71% de trombosis (definitiva o posible) . Este factor adicional puede ayudar a explicar por qué es necesario un tratamiento durante >2 semanas para eliminar estas infecciones. Si la anticoagulación ayudará en el tratamiento de los trombos venosos infectados es una cuestión que requiere una mayor exploración.

Estudio de caso

El siguiente estudio de caso pone de relieve la necesidad de un tratamiento prolongado de los pacientes con factores de riesgo de complicaciones asociadas a la SAB y la necesidad de una estrecha vigilancia, incluidos los esfuerzos continuos para identificar posibles complicaciones en forma de infecciones metastásicas profundas. Un varón de 44 años, consumidor de drogas inyectables, ingresó en el hospital con fiebre y dolor de espalda y comenzó el tratamiento con vancomicina (1 g administrado por vía intravenosa cada 12 horas); la concentración sérica media fue de 15 µg/mL.

Los 3 hemocultivos fueron positivos para S. aureus resistente a la meticilina (SARM), y la ecocardiografía transtorácica y la resonancia magnética de la columna vertebral no detectaron anomalías relevantes. La fiebre persistió durante la primera semana, y 1 de los 3 hemocultivos de seguimiento fue positivo para SARM.

El paciente fue dado de alta del hospital después de un curso completo de 6 semanas de tratamiento con vancomicina, pero regresó 2 semanas después con dificultad para respirar y dolor de espalda. Estaba febril, con un nuevo soplo sistólico, y otros 3 hemocultivos fueron positivos para SARM. Un ecocardiograma transesofágico reveló una gran vegetación en la válvula mitral, así como una importante insuficiencia mitral y un absceso perivalvular. La resonancia magnética de la columna vertebral mostró una osteomielitis lumbar inferior y sacra superior y un absceso en el psoas. La paciente fue sometida a una reparación de la válvula mitral y a un desbridamiento y drenaje del absceso del psoas. Se determinó que la CIM de la vancomicina era de 1 µg/mL; por lo tanto, el paciente reinició el tratamiento con vancomicina (1 g administrado por vía intravenosa cada 12 h durante 6 semanas); al igual que antes, la concentración sérica media fue de 15 µg/mL. A continuación, se perdió el seguimiento del paciente.

Opciones de tratamiento antimicrobiano para la SAB

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) entiende y reconoce que la SAB es una infección singularmente virulenta, cuyo resultado no depende de la presencia o ausencia de un origen definible. Por el contrario, la Agencia Europea del Medicamento no reconoce actualmente la bacteriemia causada por cualquier patógeno como una «indicación» distinta para la aprobación de nuevos antibióticos en ausencia de un sitio subyacente conocido o sospechoso de infección. Del mismo modo, las directrices de tratamiento para la bacteriemia se basan principalmente en sitios específicos de infecciones asociadas, como la EI y las infecciones relacionadas con catéteres . La selección de los agentes antimicrobianos para la SAB suele hacerse sobre la base de una combinación de susceptibilidad a los antibióticos, restricciones locales del formulario, experiencia clínica y, a menudo, datos de ensayos clínicos poco rigurosos. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha dado un paso hacia el reconocimiento del SAB como indicación con la aprobación de la daptomicina para el tratamiento del SAB cuando se asocia con infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos o con EI derecha.

Bacteriemia por S. aureus sensible a la meticilina (MSSA)

La selección y el éxito de un régimen antimicrobiano para el tratamiento del SAB ha dependido en gran medida de la sensibilidad a la meticilina del patógeno. Los antibióticos que pueden utilizarse para el tratamiento de la bacteriemia por MSSA incluyen las penicilinas semisintéticas resistentes a la penicilinasa, como la flucloxacilina (0.25-2 g administrados por vía intravenosa cada 6 horas o en infusión continua); las cefalosporinas de primera generación, como la cefazolina (2 g administrados por vía intravenosa cada 8 horas o en infusión continua); y el lipopéptido cíclico daptomicina (6 mg/kg administrados por vía intravenosa una vez cada 24 horas; indicado para el SAB asociado a infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos o con EI derecha conocida o sospechada) . La eficacia de la daptomicina para el tratamiento de la SAB y la EI se investigó en, hasta donde sabemos, el primer ensayo aleatorio sobre endocarditis realizado en >20 años. Se demostró que la daptomicina tiene una eficacia similar a la del tratamiento estándar para el tratamiento de la bacteriemia por MSSA y MRSA y de la EI derecha.

Se evaluó la infusión continua de flucloxacilina en 20 pacientes con bacteriemia por MSSA, y se consiguió una curación clínica y microbiológica para el 82% . En otro estudio a pequeña escala, la flucloxacilina demostró tasas de éxito clínico de ⩾89% en el tratamiento de otras infecciones graves causadas por organismos grampositivos sensibles a la meticilina . El beneficio clínico del uso de penicilinas en combinación con aminoglucósidos para el tratamiento de infecciones estafilocócicas aún no se ha demostrado. En concreto, la adición de gentamicina a la nafcilina para el tratamiento de la endocarditis por S. aureus no mostró ningún efecto discernible sobre las tasas de morbilidad y mortalidad y se asoció a un aumento de la nefrotoxicidad.

La vancomicina es un antibiótico glucopéptido que se utiliza ampliamente en el tratamiento de las infecciones por estafilococos resistentes a la meticilina y por enterococos resistentes a la ampicilina . Sin embargo, no es el tratamiento más eficaz para las infecciones por MSSA , ni se recomienda para ello. Stryjewski et al. evaluaron de forma prospectiva los resultados clínicos de 123 pacientes en hemodiálisis con bacteriemia por MSSA tratados con vancomicina o cefazolina. El fracaso del tratamiento, definido como muerte o infección recurrente, se determinó a las 12 semanas de los resultados positivos iniciales del hemocultivo, y se utilizó un análisis multivariante para ajustar los factores de confusión. El fracaso del tratamiento fue más frecuente entre los pacientes que recibieron vancomicina que entre los que recibieron cefazolina (31,2% frente a 13,0%; p=0,02). Los factores asociados de forma independiente con el fracaso del tratamiento en el análisis multivariante incluyeron el uso de vancomicina (OR, 3,53; IC del 95%, 1,15-13,45) y la retención del acceso de hemodiálisis (OR, 4,99; IC del 95%, 1,89-13,76). Los autores concluyeron que, en ausencia de circunstancias específicas del paciente (por ejemplo, alergia a los β-lactámicos), la vancomicina no debe continuar más allá del tratamiento empírico para los pacientes que reciben hemodiálisis y adquieren una bacteriemia por MSSA. Chang et al. publicaron una confirmación de estos resultados. Los resultados de un amplio estudio observacional prospectivo revelaron que los pacientes con bacteriemia por MSSA que recibieron tratamiento con vancomicina presentaron mayores tasas de recaída y fracaso microbiológico que los que recibieron tratamiento con nafcilina .

Bacteriemia por SARM

La daptomicina, la vancomicina, la teicoplanina, el linezolid, el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) y la quinupristina-dalfopristina son opciones potenciales para el tratamiento de la bacteriemia por SARM. La eficacia de la daptomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM se ha demostrado en un ensayo clínico. En un estudio abierto publicado por Fowler et al. 124 pacientes con SAB con o sin EI fueron asignados aleatoriamente a recibir daptomicina (6 mg/kg administrados por vía intravenosa cada 24 horas) y 122 fueron asignados aleatoriamente a recibir el tratamiento estándar, es decir, gentamicina inicial a dosis bajas durante 4 días (1 mg/kg cada 8 horas) más 10-42 días de penicilina antiestafilocócica (2 g cada 4 horas) para la infección por MSSA o vancomicina (1 g cada 12 horas, con el ajuste adecuado) para la infección por MRSA. El criterio de valoración primario de la eficacia fue el éxito del tratamiento a los 42 días del final de la terapia. En el análisis modificado por intención de tratar, se logró el éxito del tratamiento en 53 (44,2%) de los 120 pacientes que recibieron daptomicina, en comparación con 48 (41,7%) de los 115 pacientes que recibieron el tratamiento estándar (diferencia absoluta, 2,4%; IC del 95%, -10,2% a 15,1%). Estos resultados cumplieron los criterios preespecificados para demostrar la no inferioridad de la daptomicina. Las tasas igualmente modestas de éxito clínico en ambos brazos de tratamiento reflejan, al menos en parte, la estricta definición de éxito del tratamiento utilizada en el estudio; en muchos casos, el tratamiento fracasó por razones distintas de la eficacia (por ejemplo, falta de datos de hemocultivos). En cuanto a los distintos motivos de fracaso del tratamiento, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de estos motivos entre los brazos de tratamiento. Sin embargo, el fracaso atribuido a la infección persistente o recidivante por S. aureus se produjo con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron el tratamiento con daptomicina que entre los que recibieron el tratamiento estándar (15,8% frente a 9,6%; p=0,17); muchos de los pacientes que experimentaron el fracaso del tratamiento tenían infecciones profundas y no recibieron la intervención quirúrgica necesaria . Además, el fracaso asociado a acontecimientos adversos que limitan el tratamiento se produjo con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron la terapia estándar que entre los que recibieron el tratamiento con daptomicina (14,8% frente a 6,7%; P=0,06) . Las tasas de éxito del tratamiento con daptomicina fueron mayores que las del tratamiento estándar entre los pacientes infectados por SARM (44,4% para la daptomicina frente al 31,8% para el tratamiento estándar; P=.28) y fueron similares a los del tratamiento estándar entre los pacientes infectados por el MSSA (44,6% para la daptomicina frente al 48,6% para el tratamiento estándar; P=0,74)

A falta de mejores alternativas, los glucopéptidos han sido el pilar del tratamiento de la bacteriemia por SARM durante muchos años. Recientemente, han surgido datos que han alimentado la preocupación por sus perfiles de eficacia . Por ejemplo, en un estudio prospectivo de 309 casos de SAB, el tratamiento con vancomicina se asoció significativamente con la recaída (OR, 4,1; IC del 95%, 1,5-11,6; P=0,008) . Algunas de las explicaciones ofrecidas para los malos resultados del tratamiento con vancomicina incluyeron la dosificación inadecuada, la escasa penetración tisular, la lenta actividad bactericida y las cepas con reducida susceptibilidad al fármaco, es decir, el S. aureus intermedio a la vancomicina, el S. aureus heterorresistente a la vancomicina y el S. aureus resistente a la vancomicina. La influencia de las CIM de vancomicina en los resultados del tratamiento se ha demostrado en varios estudios. Por ejemplo, Moise-Broder et al. evaluaron los aislados de SARM de 87 pacientes tratados con vancomicina, y a pesar de que los organismos resultaron ser susceptibles a la vancomicina, hubo una asociación significativa entre el aumento de las CIM de vancomicina y el fracaso del tratamiento con vancomicina. Además, en un estudio de cohorte prospectivo en el que participaron 95 pacientes infectados por SARM, los pacientes con una CIM de vancomicina de 2 µg/mL respondieron menos al tratamiento con vancomicina que los pacientes con CIM ⩽1 µg/mL (porcentaje con respuesta, 62% frente a 85%; P=.02), a pesar de que se alcanzaron niveles mínimos de 15-20 µg/mL.

El nuevo glicopéptido teicoplanina ha demostrado una eficacia clínica similar a la de vancomicina en el tratamiento de las infecciones por SARM, incluida la bacteriemia, pero ha mostrado una mejor tolerabilidad en pequeños estudios. Al igual que con la vancomicina, ha habido una tendencia hacia el uso de dosis más altas de teicoplanina, y varios estudios han indicado que pueden ser necesarias dosis más altas que las recomendadas para alcanzar los requisitos de concentración de predosis (>20 µg/mL) para un tratamiento eficaz de la artritis séptica, la EI por S. aureus y otras infecciones profundas . Desgraciadamente, no se ha realizado ningún ensayo prospectivo, con potencia significativa y aleatorizado de teicoplanina.

Hasta la fecha no se ha establecido la eficacia de linezolid en el tratamiento de la bacteriemia por SARM. Numerosos informes documentan los fracasos del tratamiento con linezolid entre los pacientes con bacteriemia por SARM y EI . En una revisión sistemática de las pruebas actuales de informes de casos sobre la eficacia del linezolid en el tratamiento de la EI, Falagas et al. demostraron una tasa de curación del 63,6% (21 de 33 pacientes). Esta cifra es algo superior a las tasas de éxito comunicadas en el programa de uso compasivo, abierto y no comparativo de linezolid, en el que las tasas de curación clínica fueron del 38,7% (12 de 31 pacientes) para la bacteriemia por SARM y del 37,5% (3 de 8 pacientes) para la EI . El 16 de marzo de 2007, la FDA emitió una alerta sobre el uso de linezolid para el tratamiento de las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres intravasculares, incluidas las infecciones en el lugar del catéter, en respuesta a los resultados de un ensayo clínico de fase III en el que la tasa de mortalidad a los 84 días para el grupo de tratamiento con linezolid fue superior a la del grupo de comparación (21,5% frente a 16,0%), a pesar de una tasa de erradicación microbiológica igualmente elevada. Los fracasos del tratamiento parecían estar asociados a la presencia de bacteriemia mixta grampositiva y gramnegativa. Por último, se ha observado que los acontecimientos adversos, como la trombocitopenia, la anemia y las náuseas, son más frecuentes con un tratamiento prolongado, es decir, durante >14 días.

Existen datos mínimos que apoyan el uso de quinupristina-dalfopristina para el tratamiento de la bacteriemia por SARM y la EI. En un estudio en el que los pacientes que habían experimentado un fracaso del tratamiento antimicrobiano previo fueron tratados posteriormente con quinupristina-dalfopristina, las tasas de éxito clínico entre los pacientes con EI fueron del 54,5% (6 de 11 pacientes) para el grupo tratado en su totalidad y del 0% para el grupo evaluable clínica y bacteriológicamente . Entre los pacientes con bacteriemia, las tasas de éxito clínico fueron del 69,8% (30 de 43 pacientes) en el grupo de tratamiento completo y del 55,8% (24 de 43 pacientes) en el grupo evaluable clínica y bacteriológicamente. En el estudio, el 29% de los pacientes tuvieron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, y el 21,5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento prematuramente debido a un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento.

TMP-SMX demostró previamente ser inferior a la vancomicina para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas, incluida la bacteriemia, entre los usuarios de drogas inyectables en un ensayo comparativo aleatorizado y doble ciego (tasas de éxito clínico, 86% para TMP-SMX y 98% para vancomicina) . Sin embargo, dado que todos los pacientes con SARM se curaron y todos los fracasos del tratamiento se produjeron entre los pacientes infectados por SARM, TMP-SMX puede considerarse una terapia alternativa a la vancomicina para la infección por SARM.

Conclusiones

El SAB sigue siendo un problema sanitario considerable. El riesgo de los pacientes con SAB de desarrollar infecciones metastásicas que constituyan complicaciones ha sido calificado por Fowler y otros, utilizando un análisis de puntuación de riesgo. Los factores de riesgo del sistema de puntuación se han incorporado a una definición de SAB complicado, que coloca efectivamente a muchos pacientes en esta categoría, incluso en ausencia de un foco de infección metastásico identificado. La diferenciación entre bacteriemia complicada y no complicada de este modo es útil para identificar a los pacientes que requieren una terapia antibiótica prolongada.

Las opciones de tratamiento clave para la bacteriemia por SARM son las penicilinas semisintéticas, las cefalosporinas y, más recientemente, el lipopéptido cíclico daptomicina. Las opciones actuales de tratamiento de la bacteriemia por SARM son la vancomicina, la teicoplanina, el linezolid, el TMP-SMX, la quinupristina-dalfopristina y la daptomicina. La daptomicina ha demostrado su eficacia contra las infecciones por MSSA y MRSA, por lo que es una opción atractiva para el tratamiento empírico de la sospecha de infección por S. aureus . Es importante reconsiderar la base de pruebas que respaldan los tratamientos existentes y, en ocasiones, establecidos desde hace tiempo, en el contexto de los datos de los ensayos clínicos de los nuevos fármacos a medida que se incorporan al mercado de los antimicrobianos. De este modo, el estándar de atención puede avanzar mediante la evaluación objetiva tanto de los datos clínicos como de la epidemiología actual de la enfermedad.

Agradecimientos

El apoyo para este suplemento fue proporcionado por Chameleon Communications International con el patrocinio de Novartis Pharma AG.

Patrocinio del suplemento. Este artículo se publicó como parte de un suplemento titulado «Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections», patrocinado por una subvención médica de Novartis, y se ha derivado de una sesión titulada «A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections» que se celebró en el 9º Simposio Internacional sobre Conceptos Modernos en Endocarditis e Infecciones Cardiovasculares (apoyado financieramente por Astellas, Medtronic, Novartis y Wyeth) y que fue organizado por el Grupo de Trabajo del ISC sobre Endocarditis Infecciosa e Infecciones del Torrente Sanguíneo.

Potenciales conflictos de intereses. G.R.C. ha recibido apoyo para la investigación de Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance y United Therapeutics.

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