Los glicosaminoglicanos varían mucho en masa molecular, construcción de disacáridos y sulfatación. Esto se debe a que la síntesis de glicosaminoglicanos no está dirigida por una plantilla como las proteínas o los ácidos nucleicos, sino que es constantemente alterada por las enzimas de procesamiento.
Los glicosaminoglicanos se clasifican en cuatro grupos basados en las estructuras de disacáridos del núcleo. La heparina/el heparán sulfato (HSGAGs) y el condroitín sulfato/dermatán sulfato (CSGAGs) se sintetizan en el aparato de Golgi, donde los núcleos proteicos elaborados en el retículo endoplásmico rugoso son modificados postraduccionalmente con glucosilaciones ligadas a O por las glucosiltransferasas formando proteoglicanos. El queratán sulfato puede modificar las proteínas del núcleo a través de la glicosilación ligada al N o la glicosilación ligada al O del proteoglicano. La cuarta clase de GAG, el ácido hialurónico, es sintetizado por sintasas de membrana integral que secretan inmediatamente la cadena de disacáridos dinámicamente alargada.
HSGAG y CSGAGEdit
Los proteoglicanos modificados por HSGAG y CSGAG comienzan primero con un motivo consenso Ser-Gly/Ala-X-Gly en la proteína del núcleo. La construcción de un enlazador tetrasacárido que consiste en -GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-(Ser)-, donde la xilosiltransferasa, la β4-galactosiltransferasa (GalTI), la β3-galactosiltransferasa (GalT-II) y la β3-GlcAtransferasa (GlcAT-I) transfieren los cuatro monosacáridos, inicia la síntesis de la proteína modificada con GAG. La primera modificación del tetrasacárido enlazador determina si se añadirán los HSGAGs o los CSGAGs. La adición de un GlcNAc promueve la adición de HSGAGs mientras que la adición de GalNAc al tetrasacárido enlazador promueve el desarrollo de CSGAGs. La GlcNAcT-I transfiere el GlcNAc al enlazador tetrasacárido, que es distinto de la glucosiltransferasa GlcNAcT-II, la enzima que se utiliza para construir HSGAGs. Se ha demostrado que EXTL2 y EXTL3, dos genes de la familia supresora de tumores EXT, tienen actividad GlcNAcT-I. Por el contrario, el GalNAc es transferido al enlazador por la enzima GalNAcT para iniciar la síntesis de CSGAGs, una enzima que puede o no tener una actividad distinta a la actividad GalNAc transferasa de la condroitina sintasa.
Con respecto a los HSGAGs, una enzima multimérica codificada por EXT1 y EXT2 de la familia de genes EXT, transfiere tanto GlcNAc como GlcA para la elongación de la cadena HSGAG. Mientras se alarga, el HSGAG es modificado dinámicamente, primero por la N-deacetilasa, N-sulfotransferasa (NDST1), que es una enzima bifuncional que escinde el grupo N-acetilo del GlcNAc y posteriormente sulfata la posición N. A continuación, la C-5 uronil epimerasa convierte el d-GlcA en l-IdoA, seguido de la sulfatación 2-O del azúcar del ácido urónico por la 2-O sulfotransferasa (Heparan sulfato 2-O-sulfotransferasa). Finalmente, las posiciones 6-O y 3-O de las moidades de GlcNAc son sulfatadas por 6-O (Heparán sulfato 6-O-sulfotransferasa) y 3-O (3-OST) sulfotransferasas.
El condroitín sulfato y el dermatán sulfato, que comprenden los CSGAGs, se diferencian entre sí por la presencia de los epímeros GlcA e IdoA respectivamente. Al igual que en la producción de HSGAGs, la C-5 uronil epimerasa convierte el d-Glca en l-IdoA para sintetizar el dermatán sulfato. Se producen tres eventos de sulfatación de las cadenas de CSGAG: La sulfatación 4-O y/o 6-O del GalNAc y la sulfatación 2-O del ácido urónico. Cuatro isoformas de las GalNAc sulfotransferasas 4-O (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3, y D4ST-1) y tres isoformas de las GalNAc 6-O sulfotransferasas (C6ST, C6ST-2, y GalNAc4S-6ST) son responsables de la sulfatación de GalNAc.
Tipos de sulfato de queratánEditar
A diferencia de los HSGAGs y los CSGAGs, la tercera clase de GAGs, los que pertenecen a los tipos de sulfato de queratán, son conducidos hacia la biosíntesis a través de motivos de secuencia de proteínas particulares. Por ejemplo, en la córnea y el cartílago, el dominio de queratán sulfato del aggrecan consiste en una serie de hexapéptidos repetidos en tándem con una secuencia consenso de E(E/L)PFPS. Además, en el caso de otros tres proteoglicanos con queratán sulfato, el lumican, el keratocan y el mimecan (OGN), se determinó que la secuencia de consenso NX(T/S), junto con la estructura secundaria de la proteína, está implicada en la extensión del oligosacárido ligado al N con el queratán sulfato. La elongación del queratán sulfato comienza en los extremos no reductores de tres oligosacáridos enlazados, que definen las tres clases de queratán sulfato. El queratán sulfato I (KSI) está ligado al N a través de un oligosacárido precursor de tipo alto en manosa. El queratán sulfato II (KSII) y el queratán sulfato III (KSIII) están ligados al O, siendo el KSII idéntico al de la estructura del núcleo de la mucina, y el KSIII ligado a una manosa 2-O. La elongación del polímero de queratán sulfato se produce mediante la adición de Gal y GlcNAc por parte de la glucosiltransferasa. La adición de galactosa se produce principalmente a través de la enzima β-1,4-galactosiltransferasa (β4Gal-T1), mientras que las enzimas responsables de la β-3-Nacetilglucosamina no han sido claramente identificadas. Por último, la sulfatación del polímero se produce en la posición 6 de ambos residuos de azúcar. La enzima KS-Gal6ST (CHST1) transfiere grupos sulfato a la galactosa mientras que la N-acetilglucosaminil-6-sulfotransferasa (GlcNAc6ST) (CHST2) transfiere grupos sulfato al GlcNAc terminal en el queratán sulfato.
Ácido hialurónicoEditar
La cuarta clase de GAG, el ácido hialurónico, no está sulfatado y es sintetizado por tres proteínas sintasas transmembrana HAS1, HAS2 y HAS3. El AH, un polisacárido lineal, está compuesto por unidades disacáridas repetidas de →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→ y tiene una masa molecular muy alta, que oscila entre 105 y 107 Da. Cada enzima HAS es capaz de transglicosilación cuando se le suministra UDP-GlcA y UDP-GlcNAc. HAS2 es responsable de los polímeros de ácido hialurónico muy grandes, mientras que los tamaños más pequeños de HA son sintetizados por HAS1 y HAS3. Aunque cada isoforma HAS cataliza la misma reacción biosintética, cada isoforma HAS es activa de forma independiente. También se ha demostrado que las isoformas HAS tienen diferentes valores de Km para UDP-Glca y UDPGlcNAc. Se cree que a través de las diferencias en la actividad y expresión de la enzima, se puede regular el amplio espectro de funciones biológicas mediadas por la HAS, como su participación en la regulación de las células madre neurales en la zona subgranular del cerebro.