Gentamicina: regímenes de dosis y monitorización

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido utilizado comúnmente para el tratamiento de infecciones y la profilaxis quirúrgica. No se absorbe en el intestino cuando se administra por vía oral, por lo que se administra predominantemente por inyección intramuscular o intravenosa. La gentamicina puede causar efectos secundarios graves relacionados con la dosis, como nefrotoxicidad y pérdida irreversible de la audición, por lo que es importante asegurarse de que los pacientes reciban la dosis correcta y sean controlados regularmente.

Indicciones

Los aminoglucósidos tienen actividad bactericida para algunas bacterias Gram positivas y la mayoría de las bacterias Gram negativas aerobias y anaerobias facultativas. Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas. Una vez dentro de la célula bacteriana, se unen a la subunidad 30S del ribosoma provocando una lectura errónea del ARNm, lo que provoca la interrupción de la síntesis normal de proteínas bacterianas
. Como la absorción de los aminoglucósidos en las bacterias depende del oxígeno, no son activos contra los anaerobios.

La gentamicina se utiliza habitualmente para tratar las infecciones del tracto urinario, la sepsis, las infecciones intraabdominales, la endocarditis, la enfermedad inflamatoria pélvica y las infecciones complicadas de la piel, los huesos y los tejidos blandos. A menudo se utiliza para infecciones Gram negativas más graves, o en combinación con un antibiótico betalactámico de amplio espectro para proporcionar cobertura contra las bacterias Gram positivas.

Las bacterias Gram negativas pueden ser difíciles de tratar debido a la naturaleza compleja de su pared celular. Los antibióticos betalactámicos activos contra la pared celular (por ejemplo, piperacilina/tazobactam) pueden tomarse simultáneamente para facilitar la penetración de los aminoglucósidos en la célula, aumentando la eficacia y la resistencia,

.

Los aminoglucósidos
pueden causar daños en el nervio auditivo o vestibular de los bebés si se utilizan durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, y deben evitarse si es posible. Si es necesario el tratamiento, la gentamicina es el aminoglucósido preferido porque, aunque atraviesa la placenta, no se ha asociado a toxicidad en el desarrollo
. También puede utilizarse en pacientes que estén amamantando
.

La gentamicina está contraindicada en pacientes con miastenia gravis, donde la transmisión neuromuscular puede estar alterada. También debe evitarse en pacientes que toman fármacos que pueden causar nefrotoxicidad (por ejemplo, ciclosporina, anfotericina B) y ototoxicidad (por ejemplo, furosemida).

Dosis

La gentamicina suele administrarse mediante una inyección lenta en bolo durante dos o tres minutos o mediante infusión intravenosa durante 30 minutos.

Se dispone de una variedad de regímenes de dosificación, todos los cuales utilizan una versión corregida del peso del paciente al calcular las dosis. El peso corporal ideal (PCI) debe utilizarse en todos los pacientes no obesos, a menos que el peso corporal real sea inferior; en estos pacientes debe utilizarse el peso corporal real.

Los aminoglucósidos no se distribuyen en el tejido adiposo, ya que son altamente hidrofílicos. Por lo tanto, debe utilizarse el peso corporal corregido (PCC) para el cálculo de la dosis en pacientes obesos, en lugar del PCI (véase «Cálculo del peso corporal de gentamicina»).

La gentamicina y otros aminoglucósidos se eliminan por los riñones, por lo que es importante evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento. Es importante asegurarse de que se utiliza un valor exacto de la función renal para reducir el riesgo de toxicidad. Para los pacientes con sobrepeso, se debe utilizar el PCI al calcular la función renal.

La actividad bactericida de la gentamicina es dependiente de la concentración, y el tratamiento debe tener como objetivo una concentración máxima de ocho a diez veces la concentración inhibitoria media
n (MIC).
Los aminoglucósidos también tienen un importante efecto postantibiótico y provocan la inhibición del crecimiento bacteriano tras una breve exposición. Esto
significa que se utilizan periodos de bajas concentraciones del fármaco para minimizar la toxicidad del mismo sin reducir la eficacia.

También se pueden utilizar regímenes de intervalo extendido (por ejemplo, dosis de una vez al día) en lugar de la dosis diaria múltiple más tradicional para el tratamiento de la mayoría de las infecciones, reduciendo el potencial de toxicidad. Esto ha sustituido en gran medida a los regímenes de dosis diarias múltiples, e incluye la dosificación de 5mg/kg, utilizando el nomograma de Hartford, y enfoques individualizados.
Los regímenes de intervalo extendido pueden no ser adecuados en pacientes embarazadas o con endocarditis, ya que se carece de evidencia sobre el uso de este régimen de dosificación en estos pacientes. Los regímenes de intervalo prolongado también deben evitarse en pacientes con quemaduras de más del 20% de la superficie corporal total, o en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20ml/min.

Otros aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, estreptomicina y tobramicina) pueden dosificarse con métodos similares, pero utilizan diferentes relaciones dosis-peso.

Tabla 1: Grupos de pacientes que pueden requerir dosis aumentadas
Grupo de pacientes	Razón para aumentar las dosis
Fibrosis quística	Aumento del líquido extracelular, lo que conduce a un mayor volumen de distribución, aumento de las tasas de eliminación (hasta el 50%)
Quemaduras graves	Aumento de las tasas de eliminación
Cuidados intensivos cuidados	Aumento del volumen de distribución y estado hipermetabólico
Ascitis	Aumento del líquido extracelular, lo que provoca un aumento del volumen de distribución
Obesos	Aumento del líquido extracelular, lo que provoca un aumento del volumen de distribución. Estos pacientes deben ser vigilados estrechamente, ya que es fácil una infradosificación y una sobredosificación

Los regímenes de dosis diarias múltiples
implican una dosis total d
diaria de gentamicina de 3-5mg/kg, dividida en tres dosis. Estas dosis deben administrarse por inyección intramuscular o intravenosa lenta durante al menos tres minutos; no deben utilizarse infusiones ya que esto podría hacer que el nivel máximo fuera menos preciso. La dosis más utilizada es de 80 mg tres veces al día. Los niveles de gentamicina antes de la dosis (trough) deben comprobarse después de 24 horas de tratamiento (objetivo <2mg/L) y los niveles máximos deben medirse una hora después de la dosis (objetivo 5-10mg/L). Algunas infecciones, como
Pseudomonas spp.pueden requerir un aumento de la dosis para alcanzar niveles máximos más altos. .

La frecuencia de dosificación y el momento de la siguiente dosis dependen de la función renal del paciente. Si el aclaramiento de creatinina del paciente es >60ml/min, las dosis deben administrarse cada 24 horas. Esto se amplía a cada 36 horas en aquellos con un aclaramiento de creatinina de 40-59ml/min; y cada 48 horas en aquellos con un aclaramiento de 20-39ml/min. En los pacientes con un aclaramiento de creatinina de <20ml/min se deben tomar los niveles de gentamicina cada 48 horas, y recibir la siguiente dosis cuando los niveles caigan a <1mg/L.

Los niveles de gentamicina previos a la dosis (trough) deben tomarse cuatro horas antes de la siguiente dosis. Se requieren niveles de predosis de <1mg/L antes de que se pueda administrar la siguiente dosis, con el fin de minimizar la toxicidad. Si el nivel mínimo es superior a 1mg/L, la dosis debe omitirse hasta que el nivel sea inferior a 1mg/L. La medición de los niveles máximos no suele ser necesaria durante la dosificación de 5
mg/kg.

Los regímenes del nomograma de Hartford
se basan en los resultados de un estudio estadounidense en el que los pacientes recibieron 7mg/kg de gentamicina, y recibieron la siguiente dosis en función del aclaramiento de creatinina estimado. Según se informa, sólo 27 pacientes (1,2%) desarrollaron nefrotoxicidad y tres pacientes desarrollaron ototoxicidad
. No debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina de <20ml/min.

La primera dosis de gentamicina debe administrarse a 7mg/kg, y los niveles de gentamicina deben tomarse 6-14 horas después de la primera dosis. Este nivel debe compararse con el nomograma de Hartford (véase «Nomograma de gentamicina de Hartford») para determinar el intervalo de dosificación adecuado que debe utilizarse. Por ejemplo, si, después de nueve horas, el nivel de gentamicina en suero de un paciente era de 4mg/L, debería recibir una dosis cada 24 horas; si la concentración en suero era de 8mg/L, la dosis debería administrarse cada 36 horas.

Si la concentración de gentamicina cae por encima de la línea de las 48 horas, el nomograma de Hartford puede no ser un régimen de dosificación apropiado a utilizar y debería considerarse la dosificación farmacocinética individualizada. Si la gentamicina debe continuarse a pesar de todo, la siguiente dosis no debe administrarse hasta que el nivel de gentamicina en sangre sea <
2mg/L.

Si la función renal se mantiene constante, los niveles de gentamicina deben controlarse dos veces por semana y las dosis deben ajustarse en consecuencia.

Regímenes de sinergia (p. ej, con antibióticos betalactámicos para la endocarditis), implican la administración de 1mg/kg de gentamicina intravenosa cada ocho horas. Los niveles de gentamicina antes de la dosis (trough) deben comprobarse después de 24 horas y luego dos veces por semana (objetivo <1mg/L). También pueden medirse los niveles máximos de gentamicina, tomados una hora después de la administración (objetivo 3-5mg/L).

También puede utilizarse la dosificación individualizada basada en la farmacocinética del paciente. Esto significa que el tratamiento se adapta al paciente, asegurando una dosificación precisa, una mayor eficacia y un menor potencial de toxicidad. También es útil para los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, este enfoque es complejo, ya que requiere una amplia aportación de un equipo de farmacéuticos clínicos como parte de un servicio de 24 horas, y requiere un registro preciso del momento en que se administran las dosis y se toman los niveles con regularidad, para garantizar que los datos se interpretan correctamente.

Tabla 2: Requisitos de monitorización
Monitorización requerida	Razón	Frecuencia de la monitorización
Niveles del fármaco	Eficacia y minimización del riesgo de efectos secundarios.	Inicialmente a diario, pero se puede pasar a dos veces por semana si el paciente está estable en el tratamiento.
Función renal	La autorización de los aminoglucósidos depende de la función renal.	Si la función renal basal es normal, controlar al paciente dos veces por semana. Si la función renal basal está alterada, o la función renal se deteriora, controlar al paciente diariamente mientras esté en tratamiento.
Peso	Las fluctuaciones de peso pueden afectar a la dosis.	Peso de referencia y luego semanal.
Función auditiva	Puede producirse ototoxicidad y vestibulotoxicidad y son efectos secundarios irreversibles.	Prueba de referencia y semanal.

Efectos secundarios y monitorización

Todos los pacientes s
deben someterse a una prueba de la función renal antes de iniciar la administración de gentamicina, y la función renal debe evaluarse regularmente (véase «Requisitos de monitorización»). Los niños prematuros y los neonatos necesitan un control exhaustivo si se les prescribe gentamicina debido a su inmadurez renal. Si la función renal se reduce durante el tratamiento, la dosis de aminoglucósido debe ajustarse en consecuencia.

El balance de líquidos debe ser vigilado estrechamente y la deshidratación debe ser corregida antes de comenzar el tratamiento. Los niveles de suero sanguíneo deben medirse con frecuencia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y en ancianos. No deben tomarse de la vía que se está utilizando para la administración del fármaco.

Los principales efectos secundarios de la gentamicina están relacionados con la dosis. Los efectos secundarios perjudiciales son la ototoxicidad, que es irreversible, y la nefroptoxicidad. Se debe aconsejar a los pacientes que informen sin demora de los efectos adversos, como mareos, náuseas y pérdida de audición.

Los efectos secundarios y la toxicidad están estrechamente relacionados con la duración prolongada del tratamiento. Siempre que sea posible, el tratamiento con aminoglucósidos debe ser limitado y no superar los siete días. Las directrices «start smart then focus» de Public Health England recomiendan que los antibióticos se revisen a las 48-72 horas de iniciar el tratamiento, y luego, si se debe continuar con el mismo, se debe documentar una nueva revisión o la fecha para suspenderlo
. El National Formulary británico
recomienda que la duración del tratamiento no supere los siete días.