Propósito: Nuestro primer objetivo fue evaluar la viabilidad de la administración de una combinación de Doxil, una formulación liposomal pegilada de doxorrubicina, y cisplatino y determinar la dosis máxima tolerada de la combinación. Un objetivo secundario fue examinar los niveles plasmáticos máximos y posteriores a la inyección de Doxil en los distintos niveles de dosis probados.
Métodos: Los pacientes con tumores sólidos avanzados fueron tratados cada 4 semanas con cisplatino el día 1 y Doxil el día 2. En los tres primeros niveles de dosis, la dosis de Doxil se fijó en 40 mg/m(2), mientras que la dosis de cisplatino se escaló de 40 a 50 y 60 mg/m(2). En el cuarto y quinto nivel de dosis, la dosis de cisplatino se fijó en 60 mg/m(2), mientras que la dosis de Doxil se incrementó a 50 y 60 mg/m(2). Los niveles plasmáticos de Doxil (equivalente a doxorubicina) se midieron mediante un ensayo de cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de fluorescencia a 1 h y 7 días después de la infusión de Doxil.
Resultados: Veintiséis pacientes entraron en el estudio. Veinticuatro pacientes completaron un mínimo de 2 cursos y fueron totalmente evaluables en cuanto a toxicidad y eficacia. Dieciocho pacientes habían recibido quimioterapia previa, 11 de ellas con regímenes que contenían antraciclinas. Se administraron un total de 177 ciclos dentro del estudio. En 12 pacientes se suspendió el cisplatino después de 1 a 13 ciclos, y se continuó con Doxil solo durante 1 a 22 ciclos. Todos los demás pacientes recibieron ambos fármacos hasta la interrupción del tratamiento. Las toxicidades limitantes de la dosis fueron la neutropenia y la mucositis. Se observó neutropenia de grado 4 en 3 pacientes (uno con fiebre neutropénica) en los niveles de dosis 4 y 5. Se observó mucositis de grado 3 en 4 pacientes en los niveles de dosis 3, 4 y 5. En cambio, la manifestación de eritrodisestesia palmar-plantar más grave fue de grado 2, observada sólo en 1 paciente. Las respuestas tumorales incluyeron siete respuestas parciales, de las cuales tres fueron en pacientes con cáncer de ovario. En cuatro de los siete pacientes que respondieron, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad superó el año. Se evaluaron los niveles de Doxil 1-h (equivalente a C(max)) en 20 pacientes. La C(max) media de Doxil (mg/l de plasma) aumentó gradualmente con el aumento de la dosis, desde 14,7 +/- 1,9 para 40 mg/m(2), hasta 17,3 +/- 3,0 para 50 mg/m(2), y 23,3 +/- 5,5 para 60 mg/m(2). La C(max) de 60 mg/m(2) fue similar a los datos obtenidos en estudios clínicos paralelos en nuestra institución con Doxil como agente único a 60 mg/m(2). Sin embargo, los niveles de Doxil a los 7 días después de la infusión fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron la combinación Doxil-cisplatino que en los que recibieron Doxil como agente único.
Conclusión: Doxil puede administrarse a la dosis máxima tolerada (50 mg/m(2) cada 4 semanas) en combinación con 60 mg/m(2) de cisplatino, sin evidencia de toxicidades superpuestas importantes. La incidencia y la gravedad de la eritrodisestesia palmar-plantar parece haber disminuido, en comparación con los datos disponibles para Doxil como agente único. Los datos de concentración plasmática apuntan a un aclaramiento acelerado de Doxil cuando se administra después de cisplatino.