Entyvio

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7 y bloquea la interacción de la integrina α4β7 con la molécula de adhesión celular direccional de la mucosa-1 (MAdCAM-1) e inhibe la migración de los linfocitos T de memoria a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso gastrointestinal inflamado. Vedolizumab no se une ni inhibe la función de las integrinas α4β1 y αEβ7 y no antagoniza la interacción de las integrinas α4 con la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1).

La integrina α4β7 se expresa en la superficie de un subconjunto discreto de linfocitos T de memoria que migran preferentemente al tracto gastrointestinal. La MAdCAM-1 se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y desempeña un papel fundamental en la llegada de los linfocitos T al tejido linfático intestinal. La interacción de la integrina α4β7 con la MAdCAM-1 ha sido implicada como un importante contribuyente a la inflamación crónica que es un sello distintivo de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Farmacodinámica

En los ensayos clínicos con ENTYVIO a dosis que van de 0,2 a 10 mg/kg (lo que incluye dosis fuera de la recomendada), se observó la saturación de los receptores α4β7 en subconjuntos de linfocitos circulantes implicados en la vigilancia inmunitaria intestinal.

En los ensayos clínicos con ENTYVIO a dosis que van de 0,2 a 10 mg/kg y de 180 a 750 mg (que incluyen dosis fuera de la recomendada) en sujetos sanos y en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, vedolizumab no elevó los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos T auxiliares B y citotóxicos, linfocitos T auxiliares de memoria total, monocitos o células asesinas naturales.

Se observó una reducción de la inflamación gastrointestinal en muestras de biopsia rectal de pacientes con colitis ulcerosa en fase 2 expuestos a ENTYVIO durante cuatro o seis semanas en comparación con el control de placebo, según la evaluación histopatológica.

En un estudio de 14 sujetos sanos, ENTYVIO no afectó a los recuentos de células linfocíticas CD4+, a los recuentos de células linfocíticas CD8+ ni a los cocientes CD4+:CD8+ en el LCR .

Farmacocinética

Se observó una farmacocinética similar en los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn a los que se les administró 300 mg de ENTYVIO en infusión intravenosa de 30 minutos en las semanas 0 y 2, seguidos de 300 mg de ENTYVIO cada ocho semanas a partir de la semana 6 (Tabla 3).

Tabla 3. Concentraciones medias ± SD de vedolizumab en pacientes* con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

Población de pacientes	Semanas 0 a 6	Semanas 6 a 52 ENTYVIO Cada 8 semanas
	Concentración sérica mínima en la semana 6 (mcg/mL)	Concentración sérica mínima en la semana 46† (mcg/mL)
Colitis ulcerosa	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Enfermedad de Crohn	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Datos de pacientes de los ensayos I y II de CU y I y III de EC con datos farmacocinéticos disponibles; se excluyeron los datos de pacientes con anticuerpos anti-vedolizumab. † Concentración sérica mínima en estado estable.

Se observó que la presencia de anticuerpos persistentes contra vedolizumab reducía sustancialmente las concentraciones séricas de vedolizumab, hasta niveles indetectables o insignificantes en las semanas 6 y 52 (n=8).

El aclaramiento de vedolizumab depende de vías lineales y no lineales; el aclaramiento no lineal disminuye con el aumento de las concentraciones. Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que el aclaramiento lineal fue de aproximadamente 0,157 L/día, la semivida sérica fue de aproximadamente 25 días con una dosis de 300 mg y el volumen de distribución fue de aproximadamente 5 L.

Vedolizumab no se detectó en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 14 sujetos sanos a las cinco semanas de una administración intravenosa única de 450 mg de ENTYVIO (1,5 veces la dosis recomendada).

Poblaciones especiales

El análisis farmacocinético de la población mostró que la gravedad del estado de la enfermedad, el peso corporal, el tratamiento previo con bloqueadores del TNF, la edad (18 a 78 años), la albúmina sérica, los inmunomoduladores coadministrados (incluyendo azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato) y los aminosalicilatos coadministrados no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de ENTYVIO.

No se ha estudiado la farmacocinética de vedolizumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Estudios clínicos

Estudios clínicos en colitis ulcerosa

Se evaluó la seguridad y eficacia de ENTYVIO en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Ensayos UC I y II) en pacientes adultos con colitis ulcerosa (UC) de moderada a severamente activa definida como puntuación Mayo de seis a 12 con subpuntuación endoscópica de dos o tres. La puntuación de Mayo va de cero a 12 y tiene cuatro subescalas que se puntúan de cero (normal) a tres (más grave): frecuencia de las deposiciones, hemorragia rectal, hallazgos en la endoscopia y evaluación global del médico. Una subpuntuación de dos en la endoscopia se define por un marcado eritema, falta de patrón vascular, friabilidad y erosiones; una subpuntuación de tres en la endoscopia se define por una hemorragia espontánea y una ulceración.

Los pacientes inscritos en los Estados Unidos (EE.UU.) tuvieron durante el período anterior de cinco años una respuesta inadecuada o una intolerancia al tratamiento inmunomodulador (es decir, azatioprina o 6-mercaptopurina) y/o una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un bloqueador del TNF. Fuera de los EE.UU., el tratamiento previo con corticosteroides fue suficiente para la inscripción si durante el período anterior de cinco años los pacientes eran dependientes de los corticosteroides (es decir, incapaces de disminuir con éxito los corticosteroides sin un retorno de los síntomas de la CU) o tenían una respuesta inadecuada o intolerancia a los corticosteroides.

Los pacientes que habían recibido natalizumab alguna vez en el pasado, y los pacientes que habían recibido un bloqueador del TNF en los últimos 60 días fueron excluidos de la inscripción. No se permitió el uso concomitante de natalizumab o de un bloqueador del TNF.

Ensayo I de CU

En el Ensayo I de CU, 374 pacientes fueron aleatorizados a doble ciego (3:2) para recibir ENTYVIO 300 mg o placebo por infusión intravenosa en la Semana 0 y en la Semana 2. Las evaluaciones de la eficacia se realizaron en la Semana 6. Se permitieron dosis estables concomitantes de aminosalicilatos, corticosteroides (dosis de prednisona ≤30 mg/día o equivalente) e inmunomoduladores (azatioprina o 6mercaptopurina) hasta la Semana 6.

Al inicio, los pacientes recibieron corticosteroides (54%), inmunomoduladores (azatioprina o 6mercaptopurina) (30%) y/o aminosalicilatos (74%). El 39% de los pacientes tuvo una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un tratamiento con bloqueadores del TNF. El 18% de los pacientes tenía una respuesta inadecuada, incapacidad para disminuir la dosis o intolerancia al tratamiento previo con corticosteroides solamente (es decir, no habían recibido inmunomoduladores o bloqueadores del TNF anteriormente). La mediana de la puntuación inicial de Mayo fue de nueve en el grupo de ENTYVIO y de ocho en el grupo de placebo.

En el ensayo I de CU, un mayor porcentaje de pacientes tratados con ENTYVIO en comparación con los pacientes tratados con placebo alcanzó la respuesta clínica en la semana 6 (definida en la tabla 4). Un mayor porcentaje de pacientes tratados con ENTYVIO en comparación con los pacientes tratados con placebo también alcanzó la remisión clínica en la Semana 6 (definida en la Tabla 4). Además, un mayor porcentaje de pacientes tratados con ENTYVIO presentó una mejora del aspecto endoscópico de la mucosa en la Semana 6 (definida en la Tabla 4).

Tabla 4. Proporción de pacientes que cumplieron los criterios de valoración de la eficacia en la semana 6 (ensayo I de CU)

Punto final	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-valor	Diferencia de tratamiento y 95% IC
Respuesta clínica* en la semana 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Remisión clínica† en la semana 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Mejora del aspecto endoscópico de la mucosa‡ en la Semana 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Respuesta clínica: reducción de la puntuación Mayo completa de ≥3 puntos y de ≥30% con respecto al inicio, con una disminución concomitante de la subpuntuación de hemorragia rectal de ≥1 punto o de la subpuntuación de hemorragia rectal absoluta de ≤1 punto. † Remisión clínica: puntuación Mayo completa de ≤2 puntos y ninguna subpuntuación individual >1 punto. ‡ Mejora del aspecto endoscópico de la mucosa: subpuntuación de la endoscopia de Mayo de 0 (enfermedad normal o inactiva) o 1 (eritema, patrón vascular disminuido, friabilidad leve).

Ensayo UC II

Para ser aleatorizados al tratamiento en el Ensayo UC II, los pacientes tenían que haber recibido ENTYVIO y estar en respuesta clínica en la Semana 6. Los pacientes podían proceder del ensayo UC I o de un grupo que hubiera recibido ENTYVIO en abierto.

En el ensayo UC II, 373 pacientes fueron aleatorizados de forma doblemente ciega (1:1:1) a uno de los siguientes regímenes a partir de la Semana 6: ENTYVIO 300 mg cada ocho semanas, ENTYVIO 300 mg cada cuatro semanas o placebo cada cuatro semanas. Las evaluaciones de la eficacia se realizaron en la semana 52. Se permitieron los aminosalicilatos y los corticosteroides concomitantes hasta la semana 52. Los inmunomoduladores concomitantes (azatioprina o 6-mercaptopurina) se permitieron fuera de los EE.UU. pero no se permitieron más allá de la Semana 6 en los EE.UU..

En la Semana 6, los pacientes estaban recibiendo corticosteroides (61%), inmunomoduladores (azatioprina o 6-mercaptopurina) (32%) y aminosalicilatos (75%). El 32% de los pacientes tuvo una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un tratamiento con bloqueadores del TNF. En la semana 6, la mediana de la puntuación de Mayo era de ocho en el grupo de ENTYVIO cada ocho semanas, en el grupo de ENTYVIO cada cuatro semanas y en el grupo de placebo. Los pacientes que habían logrado una respuesta clínica en la semana 6 y que estaban recibiendo corticosteroides debían comenzar un régimen de reducción de corticosteroides en la semana 6.

En el ensayo de CU II, un mayor porcentaje de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo lograron la remisión clínica en la semana 52, y mantuvieron la respuesta clínica (respuesta clínica tanto en la semana 6 como en la 52) (tabla 5). Además, un mayor porcentaje de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo estaban en remisión clínica tanto en la semana 6 como en la 52, y tenían una mejora del aspecto endoscópico de la mucosa en la semana 52 (tabla 5). En el subgrupo de pacientes que lograron una respuesta clínica en la Semana 6 y que estaban recibiendo medicación con corticosteroides al inicio, una mayor proporción de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo suspendieron los corticosteroides y estaban en remisión clínica en la Semana 52 (Tabla 5).

El régimen de dosificación de ENTYVIO cada cuatro semanas no demostró un beneficio clínico adicional sobre el régimen de dosificación cada ocho semanas. El régimen de dosificación cada cuatro semanas no es el régimen de dosificación recomendado.

Tabla 5. Proporción de pacientes que cumplieron los criterios de valoración de la eficacia en la semana 52* (ensayo UC II)

Punto final	Placebo† N=126	ENTYVIO cada 8 semanas N=122	p-valor	Diferencia del tratamiento y 95% IC
Remisión clínica en la semana 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Respuesta clínica en las semanas 6 y 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Mejora del aspecto endoscópico de la mucosa‡ en la Semana 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Remisión clínica tanto en la Semana 6 como en la 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Remisión clínica sin corticoides§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Los pacientes deben haber alcanzado la respuesta clínica en la semana 6 para continuar en el ensayo UC II. Este grupo incluye a los pacientes que no estaban en remisión clínica en la Semana 6. † El grupo de placebo incluye a aquellos pacientes que recibieron ENTYVIO en la Semana 0 y en la Semana 2 y que fueron aleatorizados para recibir placebo desde la Semana 6 hasta la Semana 52. ‡ Mejora del aspecto endoscópico de la mucosa: subpuntuación de la endoscopia de Mayo de 0 (enfermedad normal o inactiva) o 1 (eritema, patrón vascular disminuido, friabilidad leve) en la Semana 52. § Remisión clínica sin corticoides: Evaluada en el subgrupo de pacientes que estaban recibiendo corticosteroides al inicio y que estaban en respuesta clínica en la Semana 6 (n=72 para placebo y n=70 para ENTYVIO cada ocho semanas). La remisión clínica sin corticosteroides se definió como la proporción de pacientes de este subgrupo que suspendieron los corticosteroides en la Semana 52 y estaban en remisión clínica en la Semana 52.

Estudios clínicos en la enfermedad de Crohn

Se evaluó la seguridad y la eficacia de ENTYVIO en tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Ensayos I, II y III de EC) en pacientes adultos con enfermedad de Crohn (EC) de moderada a gravemente activa (puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn de 220 a 450).1

Los pacientes inscritos en los Estados Unidos (EE.UU.) habían tenido durante el período anterior de cinco años una respuesta inadecuada o una intolerancia al tratamiento inmunomodulador (es decir, azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) y/o una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a uno o más bloqueadores del TNF. Fuera de los EE.UU., el tratamiento previo con corticosteroides fue suficiente para la inscripción si durante el período anterior de cinco años los pacientes eran dependientes de los corticosteroides (es decir, incapaces de disminuir con éxito los corticosteroides sin un retorno de los síntomas de la EC) o tenían una respuesta inadecuada o intolerancia a los corticosteroides.

Los pacientes que habían recibido natalizumab alguna vez en el pasado, y los pacientes que habían recibido un bloqueador del TNF en los últimos 30 a 60 días fueron excluidos de la inscripción. No se permitió el uso concomitante de natalizumab o de un bloqueador del TNF.

Ensayo I de EC

En el Ensayo I de EC, 368 pacientes fueron aleatorizados de forma doblemente ciega (3:2) para recibir ENTYVIO 300 mg o placebo por infusión intravenosa en la Semana 0 y en la Semana 2. Las evaluaciones de la eficacia se realizaron en la semana 6. Se permitieron dosis estables concomitantes de aminosalicilatos, corticosteroides (dosis de prednisona ≤30 mg/día o equivalente) e inmunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) hasta la semana 6.

En la línea de base, los pacientes estaban recibiendo corticosteroides (49%), inmunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) (35%), y/o aminosalicilatos (46%). El 48% de los pacientes tuvo una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un tratamiento con bloqueadores del TNF. El 17% de los pacientes tenía una respuesta inadecuada, incapacidad para disminuir la dosis o intolerancia al tratamiento previo con corticosteroides únicamente (es decir, no habían recibido inmunomoduladores o bloqueadores del TNF anteriormente). La mediana de la puntuación inicial del CDAI fue de 324 en el grupo de ENTYVIO y de 319 en el grupo de placebo.

En el ensayo I de EC, un porcentaje estadísticamente significativo de pacientes tratados con ENTYVIO alcanzó la remisión clínica (definida como CDAI ≤150) en comparación con el placebo en la semana 6 (tabla 6). Sin embargo, la diferencia en el porcentaje de pacientes que demostraron una respuesta clínica (definida como una disminución de ≥100 puntos en la puntuación del CDAI con respecto al inicio), no fue estadísticamente significativa en la Semana 6.

En el Ensayo II de EC

En comparación con el Ensayo I de EC, en el Ensayo II de EC se inscribió un mayor número de pacientes que durante el período anterior de cinco años habían tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a uno o más bloqueadores del TNF (76%); ésta fue la población del análisis primario. En el Ensayo II de EC, 416 pacientes fueron aleatorizados a doble ciego (1:1) para recibir ENTYVIO 300 mg o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Las evaluaciones de la eficacia se realizaron en las semanas 6 y 10. Se permitieron aminosalicilatos, corticosteroides e inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) concomitantes hasta la Semana 10.

Al inicio del estudio, los pacientes recibían corticosteroides (54%), inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) (34%) y aminosalicilatos (31%). La mediana de la puntuación inicial del CDAI fue de 317 en el grupo de ENTYVIO y de 301 en el grupo de placebo.

Para el criterio de valoración principal (remisión clínica en la Semana 6), el tratamiento con ENTYVIO no dio lugar a una mejora estadísticamente significativa con respecto al placebo (Tabla 6). Los criterios de valoración secundarios, incluyendo las evaluaciones en la Semana 10, no se probaron porque el criterio de valoración primario no fue estadísticamente significativo.

Tabla 6. Proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 6 (ensayos de EC I y II)

	Placebo	ENTYVIO	valor p	Diferencia de tratamiento y 95% CI
Enayo de EC I: Remisión clínica* en la semana 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
Ensayo CD II†: Remisión clínica* en la semana 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Remisión clínica: CDAI ≤150 † La población del análisis primario para el ensayo de EC II fueron los pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a uno o más bloqueadores del TNF (76% de la población total) ‡ Valor p ajustado para comparaciones múltiples de dos criterios de valoración primarios § NS: No significativo (Los criterios de valoración secundarios, incluidas las evaluaciones en la semana 10, no se probaron porque el criterio de valoración primario del ensayo de EC II no fue estadísticamente significativo)

En el ensayo de EC III

Para ser aleatorizados al tratamiento en el ensayo de EC III, los pacientes tenían que haber recibido ENTYVIO y estar en respuesta clínica (definida como una disminución de ≥70 puntos en la puntuación del CDAI desde el inicio) en la semana 6. Los pacientes podían proceder del Ensayo I de EC o de un grupo que hubiera recibido ENTYVIO en abierto.

En el Ensayo III de EC, 461 pacientes fueron aleatorizados de forma doblemente ciega (1:1:1) a uno de los siguientes regímenes a partir de la Semana 6: ENTYVIO 300 mg cada ocho semanas, ENTYVIO 300 mg cada cuatro semanas o placebo cada cuatro semanas. Las evaluaciones de la eficacia se realizaron en la semana 52. Se permitieron los aminosalicilatos y los corticosteroides concomitantes hasta la semana 52. Los inmunomoduladores concomitantes (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) se permitieron fuera de los EE.UU. pero no se permitieron más allá de la Semana 6 en los EE.UU..

En la Semana 6, los pacientes estaban recibiendo corticosteroides (59%), inmunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) (31%) y aminosalicilatos (41%). El 51% de los pacientes tuvo una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un tratamiento con bloqueadores del TNF. En la semana 6, la mediana de la puntuación del CDAI fue de 322 en el grupo de ENTYVIO cada ocho semanas, de 316 en el grupo de ENTYVIO cada cuatro semanas y de 315 en el grupo de placebo. Los pacientes que habían logrado una respuesta clínica (disminución de ≥70 en la puntuación del CDAI con respecto al valor inicial) en la semana 6 y que estaban recibiendo corticosteroides debían comenzar un régimen de reducción de corticosteroides en la semana 6.

En el ensayo III de EC, un mayor porcentaje de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo estaban en remisión clínica (definida como una puntuación del CDAI ≤150) en la semana 52. Un mayor porcentaje de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo tenían una respuesta clínica (definida como una disminución ≥100 en la puntuación del CDAI desde el inicio) en la Semana 52 (Tabla 7). En el subgrupo de pacientes que estaban recibiendo corticosteroides al inicio y que estaban en respuesta clínica en la Semana 6 (definida como ≥70 de disminución en la puntuación del CDAI desde el inicio), una mayor proporción de pacientes en los grupos tratados con ENTYVIO en comparación con el placebo suspendieron los corticosteroides en la Semana 52 y estaban en remisión clínica en la Semana 52 (Tabla 7).

El régimen de dosificación de ENTYVIO cada cuatro semanas no demostró un beneficio clínico adicional sobre el régimen de dosificación cada ocho semanas. El régimen de dosificación cada cuatro semanas no es el régimen de dosificación recomendado.

Tabla 7. Proporción de pacientes que cumplieron los criterios de valoración de la eficacia en la semana 52* (ensayo de EC III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO cada 8 semanas N=154	p-valor	Diferencia del tratamiento y 95% IC
Remisión clínica‡ en la semana 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Respuesta clínica§ en la semana 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Remisión clínica sin corticoides#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Este grupo incluye a los pacientes que no estaban en remisión clínica en la Semana 6. Los pacientes deben haber logrado una respuesta clínica (definida como una disminución ≥70 del CDAI con respecto al valor basal) en la Semana 6 para continuar en el Ensayo III de EC. † El grupo de placebo incluye a aquellos pacientes que recibieron ENTYVIO en la Semana 0 y en la Semana 2, y fueron aleatorizados para recibir placebo desde la Semana 6 hasta la Semana 52 ‡ Remisión clínica: CDAI ≤150 § Respuesta clínica: ≥100 de disminución del CDAI con respecto al valor inicial # Remisión clínica sin corticoides: Evaluado en el subgrupo de pacientes que estaban recibiendo corticosteroides al inicio y que estaban en respuesta clínica (definida como ≥70 de disminución del CDAI desde el inicio) en la Semana 6 (n=82 para placebo y n=82 para ENTYVIO cada ocho semanas). La remisión clínica libre de corticosteroides se definió como la proporción de pacientes en este subgrupo que suspendieron los corticosteroides en la Semana 52 y estaban en remisión clínica en la Semana 52.