Entrada OMIM – # 277700 – SÍNDROME DE WERNER; WRN

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque el síndrome de Werner (WRN) está causado por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen RECQL2 (604611), que codifica un homólogo de la helicasa de ADN RecQ de E. coli, en el cromosoma 8p12.

Véase también el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS; 176670), un síndrome progeroide más grave y de aparición más temprana causado por una mutación en el gen LMNA (150330).

El síndrome de Werner (WRN) es un raro síndrome progeroide segmentario autosómico recesivo. Los pacientes presentan no sólo una apariencia de envejecimiento acelerado (encanecimiento prematuro, adelgazamiento del cabello, atrofia de la piel y atrofia de la grasa subcutánea), sino también varios trastornos comúnmente asociados con el envejecimiento, incluyendo cataratas bilaterales, diabetes mellitus, osteoporosis, arteriosclerosis prematura y una variedad de neoplasias benignas y malignas (resumen de Oshima et al., 1996).

Las características del síndrome de Werner son cambios cutáneos similares a la esclerodermia, especialmente en las extremidades, cataratas, calcificación subcutánea, arteriosclerosis prematura, diabetes mellitus y una facies marchita y prematuramente envejecida. McKusick (1963) informó de un pedigrí especialmente instructivo. El hábito es característico, con baja estatura, extremidades delgadas y tronco fornido. La nariz es puntiaguda.

Epstein et al. (1966) estudiaron un paciente japonés que vivía en Seattle. Goto et al. (1981) estudiaron 42 familias japonesas con 80 personas afectadas. Se confirmó la herencia autosómica recesiva. La malignidad era frecuente en los pacientes y en las familias en general. El HLA no estaba vinculado. La frecuencia del síndrome de Werner en Japón se estimó en aproximadamente 3 por millón de personas. El origen de los abuelos de los casos sería de interés.

Ruprecht (1989) informó de que en 10 de 18 ojos de 9 pacientes con síndrome de Werner, la cirugía de cataratas se complicó por la dehiscencia de la herida y sus consecuencias. Además, en 8 ojos se produjo una descompensación endotelial de la córnea. En vista del reducido potencial de crecimiento de los fibroblastos, sugirió pequeñas incisiones quirúrgicas y otras modificaciones de los procedimientos habituales de la cirugía de cataratas, incluido el no uso local o sistémico de cortisona.

Khraishi et al. (1992) describieron a una mujer de 47 años con NRW a la que se le había diagnosticado erróneamente esclerosis sistémica progresiva con calcificación metastásica durante 12 años y que luego desarrolló una lesión osteoblástica cortical yuxtaarticular dolorosa en el fémur con exuberante calcificación de los tejidos blandos. Esta lesión resultó ser un osteosarcoma que requirió amputación.

Goto et al. (1996) encontraron en la literatura 124 informes de casos de neoplasia y síndrome de Werner de Japón y 34 informes de casos de fuera de Japón, desde 1939 hasta 1995. Encontraron una mayor diversidad de neoplasias en WRN de lo que se conocía anteriormente. En los japoneses, había 127 cánceres, 14 meningiomas benignos y 5 trastornos mieloides, en comparación con 30 cánceres, 7 meningiomas benignos y 2 trastornos mieloides, en los no japoneses. La relación entre los cánceres epiteliales y los no epiteliales fue de aproximadamente 1:1 para los japoneses y para los no japoneses, en lugar del habitual 10:1. Ambas series presentaban un exceso de sarcoma de tejidos blandos (STS), osteosarcoma, trastornos mieloides y meningioma benigno. Además, los japoneses tenían un exceso de cáncer de tiroides y melanoma, incluidos 5 intranasales y 13 de pie. El CTS, el osteosarcoma, el melanoma y el carcinoma de tiroides representaron el 57% de todos los cánceres en la RWN, en comparación con el 2% esperado, basado en la población de Osaka de entre 25 y 64 años de edad. Se notificaron tumores múltiples en 19 japoneses y 5 no japoneses. En Japón, 9 familiares de primer grado tenían WRN y cáncer, 6 de los cuales eran concordantes en cuanto al lugar y/o el tipo de célula.

Martin (1997) hizo una revisión reflexiva sobre la cuestión de si la mutación de Werner es un reflejo fidedigno de los mecanismos del «envejecimiento normal».

Mohaghegh y Hickson (2001) revisaron las deficiencias de la helicasa del ADN asociadas a la predisposición al cáncer y a los trastornos del envejecimiento prematuro.

Instabilidad cromosómica en el síndrome de Werner

El «mosaicismo de translocación variado» fue la denominación propuesta por W. W. Nichols (Hoehn et al., 1975) para un fenómeno que él y otros observaron en células de pacientes con síndrome de Werner: las líneas celulares de fibroblastos de la piel solían estar compuestas por uno o varios clones, cada uno de ellos marcado por una translocación distintiva y aparentemente equilibrada. Salk (1982) descubrió que las células somáticas de pacientes con síndrome de Werner revelan una propensión a desarrollar aberraciones cromosómicas, incluyendo translocaciones, inversiones y deleciones. En líneas celulares de fibroblastos y líneas celulares linfoblastoides hechas a partir de linfocitos B circulantes en 2 hermanos nacidos de padres primos, Schonberg et al. (1984) demostraron el mosaicismo de translocaciones variadas, así como la vida abreviada característica de las líneas celulares de estos pacientes.

En estudios con clastógenos, Gebhart et al. (1988) concluyeron que las células del síndrome de Werner muestran algunas diferencias bioquímicas que las distinguen de las de otros síndromes clásicos de inestabilidad cromosómica.

Fukuchi et al. (1989) demostraron una mayor frecuencia de deleciones cromosómicas en líneas celulares de pacientes con NRW. Scappaticci et al. (1990) encontraron múltiples anomalías cromosómicas numéricas y estructurales en linfocitos cultivados de 4 pacientes con síndrome de Werner; varios de los cambios eran clonales.

Fukuchi et al. (1990) encontraron una frecuencia media 8 veces mayor de linfocitos resistentes a la 6-tioguanina en los pacientes con síndrome de Werner en comparación con los controles normales, lo que sugiere que había un aumento de los reordenamientos y deleciones cromosómicas espontáneas en las células WRN, lo que es coherente con un síndrome de inestabilidad genómica humana o «mutante». Monnat et al. (1992) determinaron las secuencias de la región de unión de las deleciones en el gen HPRT (308000) de fibroblastos con síndrome de Werner resistentes a la tioguanina. Dado el potencial de recombinación homóloga entre copias de secuencias de ADN repetidas que constituyen aproximadamente un tercio del gen HPRT humano, se sorprendieron al descubrir que todas las deleciones se generaban por recombinación no homóloga de dúplex de ADN donantes que comparten poca identidad de secuencia de nucleótidos. No se observó ninguna diferencia en cuanto a estructura o complejidad entre las deleciones aisladas de fibroblastos con síndrome de Werner o de células de leucemia mieloide. Esto sugirió a Monnat et al. (1992) que el mutador de deleciones del síndrome de Werner utiliza vías de mutagénesis de deleciones que son similares o idénticas a las utilizadas en otras células somáticas humanas.

Ogburn et al. (1997) descubrieron que los linfocitos B inmortalizados de individuos con el síndrome de Werner eran hipersensibles al óxido de 4-nitro-quinolina-1 (4NQO), apoyando los trabajos anteriores sobre los linfocitos T. También demostraron que las líneas de células B de portadores heterocigotos clínicamente normales, con aproximadamente un 50% de actividad de helicasa residual, presentaban sensibilidades intermedias a este agente genotóxico. Dado que la prevalencia de los portadores es tan alta como 1 de cada 150 a 1 de cada 200, Ogburn et al. (1997) sugirieron que un fenotipo deletéreo asociado a un estado de portador podría tener un potencial interés para la salud pública. Moser et al. (2000) utilizaron el ensayo de mutación de células somáticas de la glicoforina A (GPA) (Jensen y Bigbee, 1996) para analizar la inestabilidad genética in vivo en pacientes y heterocigotos de la RWN. Se determinaron las frecuencias de las variantes del GPA en 11 pacientes y 10 miembros heterocigotos de la familia que en conjunto eran portadores de 10 mutaciones diferentes de la RWN. El aumento de la frecuencia de variantes fue fuertemente dependiente de la edad en los pacientes con RWN. Las variantes de pérdida de alelos también fueron significativamente elevadas en los familiares heterocigotos, proporcionando así la primera evidencia de inestabilidad genética in vivo en portadores heterocigotos en un síndrome de inestabilidad genética autosómica recesiva.

Prince et al. (1999) demostraron que las líneas celulares de fibroblastos del síndrome de Werner son inusualmente sensibles al agente dañino para el ADN 4NQO, aunque no a la radiación gamma ni al peróxido de hidrógeno. La fusión de líneas celulares de fibroblastos sensibles a la 4NQO y de fibroblastos de control resistentes a la 4NQO generó híbridos celulares proliferantes que expresaban la proteína WRN y eran resistentes a la 4NQO. Estos resultados establecieron la naturaleza recesiva de la sensibilidad a la 4NQO en las líneas celulares de WRN y proporcionaron un ensayo celular para la función de la proteína WRN.

Crabbe et al. (2007) demostraron que la pérdida de telómeros asociada a la replicación era responsable de las fusiones cromosómicas encontradas en los fibroblastos del síndrome de Werner. Utilizando análisis de metafase, los autores demostraron que la elongación de los telómeros por la telomerasa (TERT; 187270) reducía significativamente la aparición de nuevas aberraciones cromosómicas en las células que carecían de la helicasa WRN, de forma similar a la complementación de las células con síndrome de Werner con la helicasa WRN. Crabbe et al. (2007) propusieron un mecanismo en el que la falta de actividad de la helicasa WRN resulta en una dramática pérdida de telómeros de cromátidas hermanas individuales, causando una respuesta de daño y reparación del ADN que conduce a ciclos de fusión-rotura de cromosomas e inestabilidad genómica. Los hallazgos sugieren que la inestabilidad del genoma en las células del síndrome de Werner, que puede conducir al cáncer, depende directamente de la disfunción de los telómeros.

Bauer et al. (1986) descubrieron que los fibroblastos de un paciente con síndrome de Werner tenían una respuesta mitogénica marcadamente atenuada al factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF; véase 190040) y al factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF; véase 131220) a pesar de la unión normal del factor de crecimiento celular y de los receptores. Los hallazgos sugieren que un defecto en las vías mediadas por el factor de crecimiento puede contribuir al fenotipo WRN.

La vida replicativa finita de las células humanas in vitro, el fenómeno Hayflick (Hayflick, 1965), se debe a la pérdida estocástica de la capacidad replicativa en una fracción continuamente creciente de células recién nacidas en cada generación. Los fibroblastos humanos normales alcanzan aproximadamente 60 duplicaciones de población en cultivo, mientras que las células del síndrome de Werner suelen alcanzar sólo unas 20 duplicaciones de población. Hay dos explicaciones cinéticas alternativas para la disminución de la vida de las células del síndrome de Werner. En primer lugar, la fracción inicial de células cicladoras en un explante fresco puede ser aproximadamente la misma que en un explante derivado de un sujeto normal, pero la tasa de pérdida de capacidad reproductiva puede ser mucho mayor en las células del síndrome de Werner. En segundo lugar, cuando se explantan en fresco, las células del síndrome de Werner pueden contener una fracción mucho menor de células cicladoras, que pierden su capacidad reproductiva a un ritmo normal. Por supuesto, es posible una combinación de los 2 mecanismos. Para distinguir entre las 2 hipótesis principales, Faragher et al. (1993) estudiaron células de un heterocigoto obligado, determinando la fracción de células en fase S a lo largo de la vida de los cultivos. Descubrieron que las células de estos cultivos solían salir, aparentemente de forma irreversible, del ciclo celular a un ritmo más rápido que las células normales, aunque en su mayor parte partían con una buena capacidad replicativa. Propusieron que el gen del síndrome de Werner es un gen «contador» que controla el número de veces que las células humanas son capaces de dividirse antes de la diferenciación terminal. Thweatt y Goldstein (1993) llegaron a una hipótesis similar. Señalaron que varias secuencias genéticas sobreexpresadas aisladas de una biblioteca de ADNc de fibroblastos con síndrome de Werner poseían la capacidad de inhibir la síntesis de ADN e interrumpir muchos procesos bioquímicos normales. Dado que una constelación similar de genes se sobreexpresa en los fibroblastos normales senescentes, los hallazgos sugieren una vía genética molecular común para la senescencia replicativa en los dos tipos de células. Thweatt y Goldstein (1993) propusieron que el defecto primario del WRN es una mutación en un gen de una proteína represora de acción transitoria que reduce su afinidad de unión a regiones reguladoras compartidas de varios genes, incluidos los que codifican inhibidores de la síntesis de ADN. El gen represor WRN mutante desencadena una secuencia de expresión prematura de inhibidores de la síntesis de ADN y de otros genes, con la consiguiente inhibición de la síntesis de ADN y la senescencia celular temprana, acontecimientos que se producen mucho más tarde en las células normales.

Matsumoto et al. (1997) presentaron pruebas de que la helicasa que es defectuosa en el síndrome de Werner carece de la señal de localización nuclear (NLS) y que esto conduce a una importación nuclear alterada como factor principal que contribuye a la patología molecular del trastorno. El hallazgo ayudó a explicar el enigma de que la mayoría de los pacientes con síndrome de Werner tienen fenotipos clínicos similares por muy diferentes que sean sus mutaciones. Quedaba por aclarar el papel que desempeña la helicasa del síndrome de Werner en el núcleo para evitar el envejecimiento prematuro.

Wyllie et al. (2000) demostraron que la expresión forzada de la telomerasa (187270) en los fibroblastos del síndrome de Werner confería una mayor duración de la vida celular y una probable inmortalidad. La actividad de la telomerasa y la extensión de los telómeros era suficiente para evitar la senescencia prematura de los cultivos de fibroblastos con síndrome de Werner. Los hallazgos sugirieron que una consecuencia del defecto del síndrome de Werner es una aceleración de la senescencia replicativa normal impulsada por los telómeros, y sugirieron una vía de intervención terapéutica en este síndrome progeroide humano.

Krejci et al. (2003) aclararon el papel de Srs2 en la modulación de la recombinación purificando su producto codificado y examinando sus interacciones con la recombinasa RAD51 (179617). Srs2 tiene una robusta actividad ATPasa que depende del ADN monocatenario y se une a RAD51, pero la adición de una cantidad catalítica de Srs2 a las reacciones de recombinación mediadas por RAD51 provoca una grave inhibición de estas reacciones. Krejci et al. (2003) demostraron que Srs2 actúa desalojando a RAD51 del ADN monocatenario. Así, la atenuación de la eficiencia de la recombinación por parte de Srs2 proviene principalmente de su capacidad para desmantelar el filamento presináptico de RAD51 de forma eficiente. Krejci et al. (2003) sugirieron que sus hallazgos tienen implicaciones en la base de los síndromes de Bloom (210900) y Werner, que están causados por mutaciones en las helicasas de ADN y se caracterizan por un aumento de las frecuencias de recombinación y una predisposición a los cánceres y al envejecimiento acelerado.

Baird et al. (2004) demostraron que la tasa media de acortamiento de los telómeros en los cultivos masivos de WRN oscilaba entre la de los fibroblastos normales (99 pb/doble de población) y 4 veces la de los normales (355 pb/doble de población). Las tasas de erosión de los telómeros en los clones de células WRN eran muy reducidas en comparación con los cultivos a granel, al igual que las varianzas de las distribuciones de la longitud de los telómeros. La falta general de heterogeneidad en la longitud y las tasas de erosión normales de las poblaciones clonales eran consistentes con las pérdidas de final de replicación simples como el principal contribuyente a la erosión de los telómeros en las células WRN. Los autores propusieron que la dinámica de los telómeros a nivel unicelular en los fibroblastos WRN no es significativamente diferente de la de los fibroblastos normales, y sugirieron que el declive replicativo acelerado observado en los fibroblastos WRN puede no ser el resultado de una erosión acelerada de los telómeros.

Debido a que la resistencia a la insulina en el síndrome de Werner puede deberse a una señalización defectuosa distal al receptor de insulina (147670), Izumino et al. (1997) analizaron los efectos metabólicos de la troglitazona, un fármaco antidiabético que sensibiliza la acción de la insulina, en 5 pacientes con síndrome de Werner. Cada paciente fue tratado con 400 mg/día de troglitazona durante 4 semanas y se sometió a una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) de 75 g y a pruebas de tolerancia a la glucosa iv de muestreo frecuente. El tratamiento redujo el área bajo la curva de la glucosa y la insulina en la PTGO en un 26% y un 43%, respectivamente. La tolerancia a la glucosa, expresada como tasa de desaparición de la glucosa, mejoró significativamente (de 1,36 +/- 0,16 a 1,94 +/- 0,30%/min; P inferior a 0,005). Los autores descubrieron que la troglitazona mejora la intolerancia a la glucosa mediada por el aumento de la sensibilidad a la insulina, así como la eficacia de la glucosa, evaluada mediante un análisis mínimo, en los pacientes con síndrome de Werner.

En un estudio de 21 familias japonesas originarias de 16 prefecturas diferentes, Goto et al. (1992) realizaron estudios de vinculación que demostraron una estrecha vinculación del WRN con un grupo de marcadores en el cromosoma 8. Para el diagnóstico se requerían al menos 3 de los 4 signos principales siguientes: hábito y estatura característicos, senectud prematura, cambios cutáneos similares a la esclerodermia y anomalías endocrinas. La primera sugerencia de vinculación fue el aumento de la homocigosidad para la ankirina (ANK1; 612641) y D8S87. El locus ANK1 está situado en 8p11.2. El síndrome de Werner mostró una puntuación lod máxima de 2,89 en theta = 0,058 para la vinculación con ANK1. Se obtuvo una puntuación lod multipunto de 9,92 para el enlace del síndrome de Werner con 3 marcadores. No se encontró vinculación con la lipoproteína lipasa (238600), y otras pruebas sugieren que este locus se encuentra más cerca de 8pter que el locus del síndrome de Werner. Una localización probable para el gen WRN parecía ser 8p12-p11. Schellenberg et al. (1992) confirmaron la asignación mediante un mapeo de homocigosidad, es decir, un análisis de vinculación utilizando individuos afectados de matrimonios de primer o segundo primo. Se obtuvo una puntuación de lod máxima de 5,58 a una fracción de recombinación de 0,03 con D8S87.

Por estudios de ligamiento, Thomas et al. (1993) determinaron que el locus de la heregulina (142445) es distal a WRN y que ANK1 y PLAT (173370) están en ese orden en el lado centromérico de WRN.

Nakura et al. (1994) estudiaron 27 familias con síndrome de Werner de diversos orígenes étnicos, 26 de las cuales eran consanguíneas. En 24 de estas familias, el sujeto afectado recibió el diagnóstico de síndrome de Werner definitivo y los sujetos afectados en los 3 pedigríes restantes recibieron el diagnóstico de síndrome de Werner probable. Con un análisis de vinculación de 2 puntos utilizando 13 sitios polimórficos de repetición corta en tándem en 8p, Nakura et al. (1994) descubrieron que el locus que producía una puntuación máxima de lod con la menor fracción de recombinación era D8S339. Se obtuvieron puntuaciones Lod superiores a 3,0 con este marcador tanto para familias japonesas como caucásicas. El análisis multipunto de los marcadores arrojó una puntuación lod máxima de 17,05 a una distancia de aproximadamente 0,6 cM de D8S339. Combinado con el análisis de homocigosidad en sujetos de pedigríes consanguíneos, los datos indicaron que el locus WRN se encuentra entre D8S131 y D8S87, en un intervalo de 8,3 cM que contiene D8S339.

Yu et al. (1994) utilizaron el desequilibrio de ligamiento en un intento de acotar la localización del gen WRN. Encontraron que el D8S339 y 2 polimorfismos en el locus de la glutatión reductasa (138300) mostraban una fuerte evidencia estadísticamente significativa de desequilibrio con el WRN en la población japonesa pero no en la población caucásica. Además, mostraron que un número limitado de haplotipos están asociados con la enfermedad en ambas poblaciones y que estos haplotipos definen grupos de haplotipos aparentemente relacionados que pueden identificar hasta 8 o 9 mutaciones independientes de WRN en estas 2 poblaciones.

Ye et al. (1995) utilizaron el mapeo de homocigosidad con marcadores derivados de una biblioteca de microdisección 8p22-p12 para tipificar miembros de familias japonesas con WRN. Un marcador, MS8-134 (D8S1055), mostró una puntuación lod de más de 20 en theta = 0,00.

Yu et al. (1996) identificaron 4 mutaciones en el gen WRN en pacientes con síndrome de Werner. Dos de las mutaciones (604611.0003 y 604611.0004) eran mutaciones de empalme cuyo resultado previsto era la exclusión de exones del ARN mensajero final. Una de estas mutaciones (604611.0004), que dio lugar a un desplazamiento del marco de referencia y a una proteína truncada prevista, se encontró en estado homocigoto en el 60% de los pacientes japoneses con síndrome de Werner examinados. Las otras dos mutaciones eran mutaciones sin sentido (604611.0001 y 604611.0002). La identificación de una putativa helicasa mutada como producto génico del gen WRN sugirió a Yu et al. (1996) que el metabolismo defectuoso del ADN está implicado en un complejo proceso de envejecimiento en los pacientes con síndrome de Werner.

Oshima et al. (1996) informaron de 9 nuevas mutaciones del WRN en 10 pacientes con síndrome de Werner, incluyendo 4 pacientes japoneses y 6 caucásicos. Estas mutaciones estaban localizadas en diferentes sitios de la región codificante. Oshima et al. (1996) señalaron que todas las mutaciones del WRN encontradas hasta la fecha crean un codón de parada o causan cambios de marco que conducen a terminaciones prematuras. Observaron que la proteína WRN es parcialmente homóloga a las helicasas RecQ y que contiene 7 motivos de helicasa, 2 de los cuales se han encontrado en todas las proteínas de unión a ATP. Oshima et al. (1996) revisaron brevemente las funciones de las helicasas e informaron de que las helicasas de ADN han sido implicadas en una serie de procesos moleculares, incluyendo el desenrollamiento del ADN durante la replicación, la reparación del ADN y la segregación cromosómica precisa.

Goto et al. (1997) estudiaron las mutaciones del gen de la helicasa descritas previamente por Yu et al. (1996) en 89 pacientes japoneses con síndrome de Werner. Treinta y cinco (39,3%) eran homocigotos para la mutación 4 (604611.0004); 1 (1,1%) era homocigoto para la mutación 1 (604611.0001); 6 (6,7%) eran positivos para las mutaciones 1 y 4; 1 era homocigoto para una nueva mutación, que designaron como mutación 5 (604611.0005); 13 (14,6%) tenían una sola copia de la mutación 4; 3 (3,4%) tenían una sola copia de la mutación 1; y los 30 restantes (33,8%) eran negativos para las 5 mutaciones. De los 178 cromosomas de los 89 pacientes, 89 (50%) presentaban la mutación 4, 11 (6,2%) la mutación 1 y 2 (1,1%) la mutación 5. En 76 cromosomas (42,7%) no se identificó ninguna mutación.

Yu et al. (1997) examinaron a sujetos con síndrome de Werner en busca de mutaciones e identificaron 5 nuevas. Cuatro de estas nuevas mutaciones interrumpían parcialmente la región del dominio de la helicasa o daban lugar a productos proteicos predichos que carecían de toda la región de la helicasa. Sus resultados confirmaron que las mutaciones en el gen WRN son responsables del síndrome de Werner. Además, la localización de las mutaciones indicó que la presencia o ausencia del dominio de la helicasa no influye en el fenotipo del síndrome de Werner, lo que sugiere que este síndrome es el resultado de la pérdida completa de la función del producto del gen WRN.

Moser et al. (1999) revisaron el espectro de mutaciones del WRN en el síndrome de Werner, la organización y las funciones potenciales de la proteína WRN, y los posibles mecanismos que relacionan la pérdida de la función del WRN con los fenotipos clínicos y celulares del síndrome de Werner.

Monnat (1999) citó resultados de su propio laboratorio y del Instituto de Investigación AGENE que indicaban que el 80% de las mutaciones del WRN en los pacientes japoneses con síndrome de Werner conducían a una falta de proteína mutante detectable. Por lo tanto, es probable que muchas y quizás todas las mutaciones del WRN asociadas al síndrome de Werner sean alelos nulos funcionalmente equivalentes. Estos resultados contradicen la sugerencia de Ishikawa et al. (1999) de que un espectro diferente de mutaciones en el gen WRN en los japoneses puede conferir un mayor riesgo de carcinoma de tiroides de tipo papilar o folicular. Sin embargo, la ausencia consistente de la proteína WRN en las células de los pacientes con síndrome de Werner podría favorecer y explicar parcialmente el desarrollo de carcinoma de tiroides con histología folicular y anaplásica, en contraposición a la más papilar.

Usando el microanálisis de ADNc, Kyng et al. (2003) descubrieron que los fibroblastos de 4 pacientes con síndrome de Werner y los fibroblastos de 5 individuos de control de edad avanzada (con una edad media de 90 años) mostraban una alteración de la transcripción de 435 (6,3%) de los 6.192 genes examinados en comparación con las células de los controles de adultos jóvenes. De los 435 genes, el 91% de los 249 genes con función conocida presentaban cambios de transcripción similares tanto en los pacientes con síndrome de Werner como en los controles normales de edad avanzada. Las principales categorías funcionales de los genes con transcripción similar de función conocida incluían el metabolismo del ADN/ARN, el crecimiento celular y la respuesta al estrés. Kyng et al. (2003) concluyeron que el síndrome de Werner puede ser un buen modelo para el envejecimiento normal y que ambos procesos están relacionados con la alteración de la transcripción.

Thomas et al. (1993) excluyeron el gen FGFR1 (136350) como el lugar de la mutación en el síndrome de Werner.

En muestras de sangre de pacientes con síndrome de Werner, Sadakane et al. (1994) identificaron grandes inserciones o deleciones en el gen de la ADN polimerasa beta (POLB; 174760), que mapea a 8p12-p11. Se encontró una inserción de 107 pb en dos pacientes independientes con síndrome de Werner y en la madre portadora de uno de los pacientes, pero no en una hermana no afectada ni en una población sana. Los autores sugirieron que las mutaciones en el gen POLB pueden ser la base del trastorno. Sin embargo, Chang et al. (1994) presentaron varias líneas de evidencia que sugieren que el POLB no es el gen del síndrome de Werner. Los geles de actividad mostraron una actividad enzimática y una movilidad electroforética normales. El análisis de la secuencia de nucleótidos de toda la región codificante no demostró mutaciones, aunque se descubrieron errores en la secuencia publicada de POLB. Los análisis de polimorfismo de conformación de una sola hebra (SSCP) y de heterodúplex no revelaron evidencias de mutaciones en la región promotora. Un polimorfismo recién detectado no reveló homocigosidad por descendencia en un paciente consanguíneo. La hibridación in situ con fluorescencia situó el gen POLB centromérico a D8S135 en 8p11.2, más allá de la región de puntuaciones máximas de lod para el síndrome de Werner.

Lombard et al. (2000) generaron ratones portadores de una mutación que eliminaba la expresión del extremo C del dominio helicasa de la proteína WRN. Los ratones mutantes nacieron con la frecuencia mendeliana esperada y no mostraron ningún signo histológico evidente de senectud acelerada. Los ratones fueron capaces de vivir más allá de los 2 años de edad. Las células de estos animales no mostraron una elevada susceptibilidad a 2 genotoxinas. Sin embargo, los fibroblastos mutantes envejecieron aproximadamente 1 pasaje antes que los controles. Es importante destacar que los ratones que eran doblemente homocigotos para las deficiencias de WRN y p53 (191170) mostraron una mayor tasa de mortalidad en relación con los animales que eran heterocigotos para la deficiencia de WRN y homocigotos para p53 nulo. Lombard et al. (2000) consideraron posibles modelos para la sinergia entre las mutaciones de p53 y WRN para la determinación de la duración de la vida.