Enfoques basados en la evidencia para el manejo de las náuseas y los vómitos en la primera etapa del embarazo

Vitamina B6

La piridoxina (vitamina B6), una vitamina hidrosoluble y coenzima esencial en la vía del metabolismo del folato, se mencionó por primera vez para su uso en el tratamiento de las NVP en 1942. Se desconoce el mecanismo de acción por el que la piridoxina afecta a las náuseas. No se han asociado riesgos teratogénicos con el uso de la piridoxina y está considerada por la FDA como categoría de embarazo A. Dos ECA han encontrado que el uso regular de la piridoxina es eficaz para disminuir la gravedad de las náuseas, pero no tiene ningún efecto sobre la frecuencia de los episodios de vómitos. Vutyvanich et al. compararon los efectos de una dosis de 25 mg al día de piridoxina con un placebo (N = 336) y descubrieron que, tras 5 días de tratamiento, las puntuaciones medias de las náuseas eran más bajas en las mujeres del grupo de intervención (2,9 ± 2,2 frente a 2,0 ± 2,7, respectivamente; P = 0,008), pero no hubo diferencias en el número de episodios de vómitos. Sahakian et al. asignaron aleatoriamente a 59 mujeres una dosis de 75 mg de piridoxina al día frente a un placebo y compararon la gravedad de las náuseas en una escala visual analógica tras 72 horas de tratamiento. Las mujeres del grupo de intervención que informaron de náuseas graves antes del tratamiento informaron de náuseas menos intensas que las que tomaron placebo (diferencia media en la puntuación de las náuseas, 4,3 ± 2,1 frente a 1,8 ± 2,2; P ≤ 0,01), pero no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de las náuseas para las mujeres que informaron de náuseas moderadas o leves al inicio del ensayo. Este ensayo también encontró una disminución significativa de los vómitos en las mujeres que tomaron la piridoxina en comparación con las que tomaron placebo (número de mujeres que seguían vomitando a las 72 horas, 8 de 31 frente a 15 de 28; P ≤.05). Por lo tanto, la piridoxina como tratamiento único es útil para disminuir la gravedad de las náuseas y puede tener un efecto leve sobre los vómitos. El beneficio terapéutico de la piridoxina está probablemente relacionado con la dosis.

La dosis efectiva de piridoxina para el tratamiento de las NVP basada en las dosis utilizadas en los estudios realizados hasta la fecha es de 30 a 75 mg al día, que es superior a la dosis diaria recomendada para mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (1,9 y 2,0 mg, respectivamente). Aunque no se han realizado investigaciones dirigidas a gran escala sobre la seguridad de la piridoxina por sí sola, la vitamina era un ingrediente de un fármaco llamado Bendectin, y las extensas evaluaciones de ese fármaco no han mostrado ninguna evidencia de teratogénesis. Esos estudios indicaron que dosis de piridoxina de hasta 40 mg al día son seguras. Estudios más recientes sobre dosis de piridoxina de hasta 75 mg no han mostrado evidencia de teratogénesis, pero el tamaño de las muestras era demasiado pequeño para abordar definitivamente la posibilidad de teratogénesis. Se ha demostrado que la piridoxina causa problemas neurológicos en adultos cuando se toma en dosis excesivas. Todavía es necesario determinar la dosis óptima en el embarazo.

Antihistamínicos

Los antihistamínicos bloquean los receptores de histamina tanto en el sistema vestibular (receptores H1) como en la zona de activación de los quimiorreceptores (receptores H2). Estos agentes son el tratamiento farmacológico de primera línea más utilizado para las mujeres que padecen NVP. La difenhidramina (Benadryl) y la doxilamina (comprimidos de Unisom) pueden obtenerse sin receta. Se han realizado más de 20 ensayos controlados sobre diversos antihistamínicos y, curiosamente, las mujeres expuestas a antihistamínicos en el primer trimestre del embarazo tienen un riesgo ligeramente menor de sufrir malformaciones mayores y menores en comparación con las mujeres que no han estado expuestas a antihistamínicos durante el embarazo (OR, 0,76; IC del 95%, 0,60-0,94).

Los datos agrupados de 7 ECAs que evaluaron la eficacia de varios antihistamínicos encontraron que reducen significativamente los vómitos (riesgo relativo = 0,34; IC del 95%, 0,27-0,43), pero los ensayos utilizaron varios antihistamínicos diferentes con distintas dosis, por lo que no está claro qué régimen es el más eficaz según los estudios. En resumen, aunque los antihistamínicos son seguros y eficaces, su utilidad está limitada por un perfil de efectos secundarios adversos. Dado que los antihistamínicos suelen provocar somnolencia, muchas mujeres no pueden o no quieren tomar estos medicamentos durante todo el día. Hasta la fecha no hay estudios que hayan evaluado la seguridad o la eficacia de los antihistamínicos no sedantes (p. ej, loratadina , cetirizina o fexofenadina ) para el tratamiento de la NVP.

Anticolinérgicos

Aunque la escopolamina se ha utilizado ampliamente para tratar el mareo en personas no embarazadas y recientemente se ha descubierto que es beneficiosa para reducir las náuseas después del parto por cesárea, no se ha estudiado su eficacia o seguridad en el tratamiento de la NVP. Sin embargo, un estudio epidemiológico sobre los efectos teratogénicos de los fármacos observó la exposición a la escopolamina en el primer trimestre en 309 mujeres, sin que hubiera evidencia de efectos teratogénicos. El único fármaco anticolinérgico utilizado para tratar la NVP ha sido la diciclomina (Bentyl), que se analiza a continuación en la historia de Bendectin.

Bendectin

Bendectin, una combinación de diciclomina, succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina, fue aprobada por la FDA para tratar la NVP y se introdujo en el mercado estadounidense en 1956. En 1976, se eliminó la diciclomina porque los estudios revelaron que no tenía ningún efecto/eficacia independiente, y el Bendectin se reformuló para contener 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina en una formulación que se tomaba de tres a cuatro veces al día. El Bendectin fue utilizado por entre el 25% y el 30% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos hasta la década de 1970. A principios de la década de 1980, se produjeron demandas judiciales alegando que el Bendectin causaba efectos teratogénicos, seguidas de una amplia cobertura mediática. El fabricante retiró voluntariamente el fármaco del mercado estadounidense en junio de 1983. A pesar de la retirada del mercado estadounidense, la misma formulación de Bendectin se comercializa bajo diferentes nombres de marca y sigue utilizándose en Europa y Canadá.

Esta es una historia desafortunada, porque Bendectin ha demostrado ser seguro y eficaz. En los análisis de resumen, el RR agrupado de malformación fetal es de 0,98 (IC 95%, 0,93-1,02), y la eficacia de Bendectin en el tratamiento de la NVP (resumiendo 2 ECA) tiene un RR de 0,53 (IC 95%, 0,41-0,68). Kutcher et al. compararon la prevalencia de ventas de Bendectin con las tasas de defectos congénitos y de hospitalización por HG durante un período de 20 años (1974-1994) y descubrieron que, cuando se retiró Bendectin del mercado, las tasas de defectos congénitos no cambiaron, pero que las tasas de hospitalización por HG aumentaron drásticamente (Figura 4). En 1999, la FDA emitió una declaración consultiva en la que afirmaba que el Bendectin no se había retirado del mercado por ser inseguro o ineficaz e invitaba a las empresas a volver a presentar solicitudes para formulaciones similares. Sin embargo, ninguna compañía farmacéutica ha presentado una solicitud de nuevo fármaco hasta la fecha.

Los ingredientes que estaban en Bendectin están disponibles sin receta en Estados Unidos. Las mujeres pueden obtener doxilamina (Unisom SleepTabs) en comprimidos de 25 mg y vitamina B6 en comprimidos de 25 o 50 mg (tenga en cuenta que Unisom SleepGels contiene difenhidramina, no doxilamina). Hay varios regímenes de dosis posibles, ninguno de los cuales ha sido estudiado en profundidad. La formulación original de Bendectin era de 10 mg de piridoxina y 10 mg de doxilamina combinados en un solo comprimido que podía tomarse hasta 4 veces al día. Esta dosificación puede aproximarse utilizando la mitad de un comprimido de doxilamina dos veces durante el día y un comprimido de doxilamina por la noche, con un comprimido de 25 mg de piridoxina (vitamina B6) 3 veces al día. Dado que los estudios sobre la eficacia de la piridoxina utilizaron 25 mg 3 veces al día para un total de 75 mg al día, se puede utilizar un comprimido de 25 mg o un comprimido de 50 mg partido por la mitad. Un estudio sobre la formulación canadiense de Bendectin descubrió que las mujeres que toman dosis inferiores a las óptimas tienen mayores niveles de náuseas. En este estudio, 40 mg de piridoxina con 40 mg de doxilamina al día fue el régimen de dosificación óptimo para tratar las NVP de leves a moderadas.

Antagonistas de la dopamina

Las fenotiazinas, las benzamidas y las butirofenonas son las tres clases de fármacos que antagonizan los receptores de la dopamina. Los principales fármacos utilizados para la NVP son la prometazina (Phenergan), la proclorpemazina (Compazine), la metoclopramida (Reglan) y el droperidol (Inapsine).

La prometazina y la proclorpemazina Las fenotiazinas prometazina y proclorpemazina antagonizan el receptor de la dopamina (D2) en la zona de activación de los quimiorreceptores del SNC y también tienen un efecto modesto sobre los receptores H1. No hay evidencia de un mayor riesgo de efectos teratogénicos secundarios al uso de estos medicamentos, y son de la categoría C de embarazo de la FDA.

Las fenotiazinas son más eficaces que los antihistamínicos para prevenir o aliviar los vómitos. Tres ECA han evaluado la eficacia de las fenotiazinas para la NVP grave (N ≈ 400). Se utilizaron varios fármacos, pero cuando se agruparon los resultados, el RR de NVP en las mujeres que tomaron fenotiazinas en comparación con las que tomaron placebo fue de 0,31 (IC del 95%, 0,24-0,42). El principal efecto secundario de las fenotiazinas es la sedación, que anecdóticamente puede ser la razón más común por la que las mujeres no utilizan estos medicamentos cuando se les prescribe.

Metoclopramida La metoclopramida (Reglan), una benzamida, tiene un mecanismo de acción tanto central como periférico. Este fármaco antagoniza tanto los receptores de dopamina (D1) como de serotonina (5-HT3) a nivel central y aumenta el vaciado gástrico. No se ha comprobado que la metoclopramida esté asociada a defectos congénitos y se encuentra en la categoría B de embarazos de la FDA. No se han realizado estudios aleatorios sobre la eficacia de la metoclopramida oral en mujeres embarazadas. A pesar de la falta de estudios sobre la eficacia, este fármaco se utiliza ampliamente como segundo paso en el tratamiento de la NVP cuando las fenotiazinas o los antihistamínicos son ineficaces. La metoclopramida no causa sedación, y muchos clínicos prescriben ahora metoclopramida por vía oral para el tratamiento ambulatorio sin un ensayo previo de fenotiazinas. Además, la metoclopramida se utiliza con frecuencia como tratamiento de primera línea administrado por vía intravenosa o subcutánea cuando las mujeres son ingresadas en un entorno de hospitalización para el tratamiento de la HG, y se ha demostrado que reduce la necesidad de visitas al hospital y de hidratación intravenosa.

Proclorperazina, prometazina y metoclopramida: ¿cuál funciona mejor? Bsat et al. aleatorizaron de forma prospectiva a mujeres con NVP grave (N = 156) a uno de los tres grupos siguientes: 1) supositorios rectales de 25 mg de proclorperazina (Compazine) para tomar cada 12 horas según fuera necesario; 2) 25 mg de prometazina (Phenergan) para tomar por vía oral cada 6 horas según fuera necesario; o 3) una inyección intramuscular de 50 mg de piridoxina (vitamina B6) con 10 mg de metoclopramida (Reglan) por vía oral cada 6 horas según fuera necesario. Después de 3 días de tratamiento, las mujeres del grupo 3 (piridoxina/metoclopramida) tuvieron menos eventos de emesis en comparación con las mujeres de los otros dos grupos. El RR de emesis cuando se comparó el grupo 3 con el grupo 1 fue de 0,59 (IC del 95%, 0,39-0,88). El RR de emesis cuando se comparó el grupo 3 con el grupo 2 fue de 0,62 (IC del 95%, 0,42-0,91). Las puntuaciones subjetivas sobre cómo se sentían después de 3 días de tratamiento también fueron mayores en el grupo 1. Aunque este estudio no documentó ni evaluó específicamente los efectos secundarios, una mujer del grupo 1 se retiró del estudio debido a una reacción distónica; no hubo informes de efectos secundarios adversos por parte de las mujeres de ninguno de los dos regímenes de tratamiento con fenotiazina.

Droperidol: Tratamientos farmacológicos para las náuseas y los vómitos graves en el embarazo Droperidol (Inapsine) es el antagonista dopaminérgico más reciente en incorporarse a los regímenes farmacológicos utilizados para tratar las NVP y/o HG graves. El droperidol pertenece a la familia de las butirofenonas. Es más potente que las fenotiazinas y los anestesistas lo utilizan habitualmente en el ámbito intraoperatorio para controlar las náuseas postoperatorias. No existe ninguna relación entre el droperidol y las malformaciones congénitas, pero hay un pequeño riesgo de que la madre desarrolle un síndrome de QT prolongado que puede provocar una arritmia potencialmente mortal. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) recomienda que este medicamento se utilice con precaución.

Hasta la fecha sólo se ha realizado un ensayo aleatorio que haya evaluado la eficacia del droperidol. Nageotte et al. compararon los resultados de las mujeres hospitalizadas por HG que recibieron una infusión continua de droperidol con difenhidramina (Benadryl) añadida para prevenir los síntomas extrapiramidales (véase la siguiente sección sobre reacciones distónicas a los agonistas dopaminérgicos) con los resultados de las mujeres hospitalizadas en el mismo entorno por HG pero que no recibieron este régimen de tratamiento. Las mujeres que recibieron la mezcla de droperidol y difenhidramina tuvieron un menor número de días de hospitalización (3,1 ± 1,9 frente a 3,8 ± 2,4 días; p = 0,028) y menos reingresos (15,0% frente a 31,5%; p = 0,015). Aunque este régimen fue claramente eficaz, el 15% de las mujeres tratadas con droperidol y difenhidramina tuvieron síntomas extrapiramidales o psicotrópicos transitorios a pesar del uso de la difenhidramina, mientras que ninguna de las mujeres del grupo placebo tuvo estos efectos secundarios.

Reacciones distónicas a los antagonistas de la dopamina Las reacciones distónicas o extrapiramidales son un efecto secundario de todos los fármacos que antagonizan los receptores de la dopamina (D1). Cuando se antagonizan los receptores de dopamina (D1) en el SNC, pueden interrumpirse los impulsos normales en los ganglios basales y el sistema extrapiramidal que controlan el movimiento involuntario, el equilibrio, la postura y la coordinación. El resultado es un efecto secundario que imita la enfermedad de Parkinson, y el paciente presentará distonía, acatisia, acinesia y/o discinesia tardía. Dado que la metoclopramida (Reglan) atraviesa la barrera hematoencefálica, las reacciones distónicas son más probables con la metoclopramida que con otros antagonistas de la dopamina. Las reacciones distónicas suelen producirse entre 1 y 3 días después del inicio del tratamiento o tras un aumento de la dosis. Afortunadamente, el tratamiento de las reacciones distónicas es sencillo y eficaz. Una dosis de 50 mg de difenhidramina (Benadryl) administrada por vía intravenosa restablece el equilibrio entre la acetilcolina y la dopamina, y los síntomas extrapiramidales suelen resolverse entre 15 y 30 minutos después de la administración de difenhidramina.

Antagonistas de la serotonina

El ondansetrón (Zofran), que tiene un efecto antagonista sobre el receptor de la serotonina, es un antiemético muy eficaz para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, pero no se ha evaluado ampliamente en mujeres embarazadas, aunque se está utilizando cada vez más fuera de lo indicado para mujeres con NVP y/o HG graves. No existen asociaciones con malformaciones tras el uso de ondansetrón en el primer trimestre del embarazo, y es Categoría B de Embarazo de la FDA.

Sullivan et al. realizaron un ensayo aleatorio doble ciego (N = 30) que comparó 10 mg de ondansetrón administrados por vía intravenosa cada 8 horas con 50 mg de prometazina (Phenergan) administrados por vía intravenosa cada 8 horas en mujeres que fueron hospitalizadas por HG. Los fármacos se continuaron hasta que las participantes pudieron comer una dieta blanda sin emesis. No hubo diferencias en la duración de la hospitalización, la disminución de las náuseas o las dosis totales de la medicación. Ocho mujeres del grupo de prometazina informaron de sedación, mientras que ninguna de las mujeres del grupo de ondansetrón informó de una sedación incómoda. A pesar del resultado negativo de este ECA, los informes de casos han informado de un notable éxito en el tratamiento de mujeres con HG con ondansetrón que han fracasado con otras terapias, y el ondansetrón se utiliza cada vez más como antiemético de rescate cuando las mujeres siguen teniendo NVP a pesar del tratamiento con antihistamínicos o antagonistas de la dopamina.

Corticosteroides

Los corticosteroides se inician principalmente cuando una mujer es hospitalizada con HG. Se han realizado varios estudios que evalúan la seguridad y la eficacia de los corticosteroides para el tratamiento de la HG. Los corticosteroides se asocian con un pequeño aumento del riesgo de hendiduras orales (RR, 3,4; IC del 95%, 1,97-5,69), y en este momento, el ACOG recomienda que no se utilicen antes de las 10 semanas de gestación.

Los estudios realizados sobre la eficacia de los corticosteroides han sido contradictorios. Yost et al. no encontraron diferencias en las tasas de rehospitalización entre las mujeres que recibieron metilprednisolona y las que no fueron tratadas con corticosteroides. Estos autores asignaron al azar a 110 mujeres que fueron hospitalizadas por HG a un tratamiento con 125 mg de metilprednisolona administrada por vía intravenosa seguida de una disminución gradual de la prednisona por vía oral (40 mg durante 1 día, 20 mg durante 3 días, 10 mg durante 3 días y 5 mg durante 7 días) frente a un placebo administrado con el mismo régimen. Todas las mujeres fueron tratadas con prometazina y metoclopramida durante las primeras 24 horas de su hospitalización. Por el contrario, Safari et al. no encontraron diferencias en las tasas de rehospitalización entre las mujeres tratadas con metilprednisolona y las tratadas con prometazina (Phenergan). Safari et al. asignaron al azar a mujeres (N = 40) hospitalizadas por HG a metilprednisolona o prometazina administrada por vía oral 3 veces al día durante 3 días. Después de 3 días de tratamiento, las mujeres que recibieron 16 mg de metilprednisolona (n = 20) dejaron de tomar el esteroide durante un período de 2 semanas. Las que tomaban prometazina (n = 20) continuaron con la dosis de 25 mg de prometazina 3 veces al día. Ninguna de las mujeres que tomaron metilprednisolona requirió una nueva hospitalización, mientras que cinco de las mujeres que utilizaron prometazina fueron hospitalizadas de nuevo en las dos semanas siguientes a la hospitalización inicial. Otros ensayos de prednisona o metilprednisolona han utilizado diferentes regímenes y dosis. Hasta la fecha, parece que estos agentes pueden afectar a una rápida resolución de los síntomas a corto plazo, pero la eficacia para el uso a largo plazo es equívoca.

Líquidos intravenosos

El uso de líquidos intravenosos merece especial atención. Los líquidos intravenosos son un tratamiento esencial para las mujeres que están deshidratadas, y anecdóticamente, las mujeres informan de una mejora significativa durante varios días después de recibir líquidos intravenosos. Las mujeres que prefieren evitar todos los medicamentos pueden optar por confiar en la hidratación IV intermitente únicamente. Deben evitarse los líquidos que contengan dextrosa porque la encefalopatía de Wernicke puede producirse en mujeres que reciben una gran carga de carbohidratos cuando tienen una deficiencia de tiamina. La solución salina normal es la mejor opción para una infusión intravenosa porque resolverá la hiponatremia. Puede añadirse cloruro de potasio según sea necesario, así como tiamina (vitamina B1) o una solución multivitamínica. La tiamina es especialmente importante porque las necesidades de tiamina aumentan en el embarazo, puede producirse una deficiencia si los vómitos son prolongados y la deficiencia de tiamina es la etiología subyacente de la encefalopatía de Wernicke. El único estudio realizado hasta la fecha que ha evaluado la eficacia de los líquidos intravenosos es la reciente encuesta llevada a cabo por Goodwin et al. De los que utilizaron líquidos intravenosos, el 83,8% (603 de 1193) informaron de que los líquidos intravenosos eran quizá eficaces o eficaces.