FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La darifenacina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos desempeñan un papel importante en varias funciones importantes mediadas por la colinergia, incluyendo las contracciones del músculo liso de la vejiga urinaria y la estimulación de la secreción salival.
Los estudios in vitro realizados con subtipos de receptores muscarínicos recombinantes humanos muestran que la darifenacina tiene mayor afinidad por el receptor M3 que por los demás receptores muscarínicos conocidos (una afinidad 9 y 12 veces mayor por el M3 en comparación con el M1 y el M5, respectivamente, y una afinidad 59 veces mayor por el M3 en comparación con el M2 y el M4). Los receptores M3 están implicados en la contracción del músculo liso de la vejiga humana y del gastrointestinal, en la producción de saliva y en la función del esfínter del iris. Los efectos adversos del fármaco, como la sequedad de boca, el estreñimiento y la visión anormal, pueden estar mediados por los efectos sobre los receptores M3 en estos órganos.
Farmacodinámica
En tres estudios cistométricos realizados en pacientes con contracciones voluntarias del detrusor, se demostró un aumento de la capacidad de la vejiga mediante un aumento del umbral de volumen para las contracciones inestables y una disminución de la frecuencia de las contracciones inestables del detrusor tras el tratamiento con Enablex. Estos resultados son consistentes con una acción antimuscarínica en la vejiga urinaria.
Electrofisiología
Se evaluó el efecto de un tratamiento de seis días de 15 mg y 75 mg de Enablex sobre el intervalo QT/QTc en un estudio de diseño de brazos paralelos de dosis múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg) en 179 adultos sanos (44% hombres, 56% mujeres) con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años.Los sujetos incluían un 18% de metabolizadores pobres (PM) y un 82% de metabolizadores extensos (EM). El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas, tanto en predosis como en estado estacionario. Se eligió la dosis de 75 mg de Enablex porque con ella se consigue una exposición similar a la observada en los metabolizadores pobres del CYP2D6 a los que se administró la dosis más alta recomendada (15 mg) de darifenacina en presencia de un potente inhibidor del CYP3A4. A las dosis estudiadas, Enablex no dio lugar a una prolongación del intervalo QT/QTc en ningún momento durante el estado estacionario, mientras que el tratamiento con moxifloxacino dio lugar a un aumento medio del QTcF desde la línea de base de unos 7,0 mseg en comparación con el placebo. En este estudio, las dosis de darifenacina de 15 mg y 75 mg demostraron un cambio medio de la frecuencia cardíaca de 3,1 y 1,3 lpm, respectivamente, en comparación con el placebo. Sin embargo, en los estudios clínicos de eficacia y seguridad, el cambio en la mediana de la FC tras el tratamiento con Enablex no fue diferente del placebo.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración oral de Enablex a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de darifenacina se alcanzan aproximadamente siete horas después de la dosis múltiple y las concentraciones plasmáticas en estado estable se logran al sexto día de la dosis. En la figura 1 se muestra la media (DE) del tiempo en estado estable de los comprimidos de liberación prolongada de Enablex 7,5 mg y 15 mg.
Figura 1 : Perfiles de concentración plasmática en estado estable de darifenacina para Enablex 7.5 mg y 15 mg en voluntarios sanosIncluyendo tanto los EM como los PM de CYP2D6*
*Incluye 95 EM y 6 PM para7.5 mg; 104 EMs y 10 PMs para 15 mg.
En la Tabla 3 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar, SD) en estado estacionario de Enablex 7,5 mg y 15 mg comprimidos de liberación prolongada en EMs y PMs de CYP2D6.
Tabla 3: Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos en estado estable de Enablex 7.5 mg y 15 mg de comprimidos debasados en datos agrupados según el fenotipo CYP2D6 previsto
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmáx (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmáx (ng/mL) | Tmáx (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmáx (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmáx (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5,06) | (12,37) b | ||
| PM | 67,56 | 4,27 | 2,81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6,71 | 7,40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo durante 24 horas; Cmax = Concentración plasmática máxima observada; Cavg = Concentración plasmática media en estado estacionario; Tmax = Tiempo de aparición de Cmax; t½ = Semivida de eliminación terminal.Respecto a EM y PM . |
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La biodisponibilidad oral media de Enablex en EM en estado estacionario se estima en un 15% y un 19% para los comprimidos de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente.
Efecto de los alimentos
Después de la administración de una dosis única de Enablex con alimentos, el AUC de darifenacina no se vio afectado, mientras que la Cmáx aumentó en un 22% y el Tmáx se acortó en 3,3 horas. No hay efecto de los alimentos en la farmacocinética de dosis múltiples de Enablex.
Distribución
Darifenacina se une aproximadamente en un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la alfa-1-ácido-glicoproteína). El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se estima en 163 L.
Metabolismo
La darifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral.
El metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6y CYP3A4. Las tres rutas metabólicas principales son las siguientes:
- monohidroxilación en el anillo de dihidrobenzofurano;
- apertura del anillo de dihidrobenzofurano;
- desalquilación del nitrógeno de pirrolidina.
Los productos iniciales de las vías de hidroxilación y N-dealquilación son los principales metabolitos circulantes, pero es poco probable que contribuyan de forma significativa al efecto clínico global de ladarifenacina.
Variabilidad en el metabolismo
Un subconjunto de individuos (aproximadamente un 7% de caucásicos y un 2% de afroamericanos) son metabolizadores pobres (PM) de los fármacos metabolizados por el CYP2D6.Los individuos con una actividad normal del CYP2D6 se denominan metabolizadores extensivos (EM). El metabolismo de la darifenacina en los PMs estará mediado principalmente por el CYP3A4. Los cocientes de darifenacina (PM frente a EM) para la Cmáx y el AUC tras darifenacina 15 mg una vez al día en estado estacionario fueron de 1,9 y 1,7, respectivamente.
Excreción
Tras la administración de una dosis oral de darifenacinsolución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenacina inalterada (3%). El aclaramiento estimado de darifenacina es de 40 L/h para los ME y de 32 L/h para los MP. La semivida de eliminación de darifenacina tras una dosis crónica es de aproximadamente 13 a 19 horas.
Interacciones medicamentosas
Efectos de otros medicamentos sobre darifenacina
El metabolismo de darifenacina está mediado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inductores del CYP3A4 o los inhibidores de cualquiera de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de darifenacina.
Inhibidores del CYP3A4: En un estudio de interacción farmacológica,cuando se administró una dosis de 7,5 mg una vez al día de Enablex hasta el estado estacionario y se coadministró con el potente inhibidor del CYP3A4 ketoconazol 400 mg, la Cmáx de meandarifenacina aumentó a 11,2 ng/mL para los ME (n = 10) y a 55,4 ng/mL para un sujeto PM (n = 1). El AUC medio aumentó a 143 y 939 ng-h/mL para los ME y para un sujeto PM, respectivamente. Cuando se administró una dosis diaria de 15 mg de Enablex con ketoconazol, la Cmáx media de darifenacina aumentó a 67,6 ng/mL y 58,9 ng/mL para los ME (n = 3) y un sujeto PM (n = 1), respectivamente. El AUC medio aumentó a 1110 y 931 ng-h/mL para los ME y para un sujeto PM, respectivamente.
La Cmáx y el AUC medios de darifenacina tras una dosis diaria de 30 mg en estado estable fueron un 128% y un 95% mayores, respectivamente, en presencia de un inhibidor moderado del CYP3A4, la eritromicina. La coadministración de gluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4 y darifenacina 30 mg una vez al día en estado estacionario aumentó la Cmáx y el AUC de darifenacina en un 88% y un 84%, respectivamente.
La Cmáx y el AUC medios de darifenacina tras 30 mg diarios en estado estacionario fueron un 42% y un 34% mayores, respectivamente, en presencia decimetidina, un inhibidor mixto de la enzima CYP P450.
Inhibidores deCYP2D6: La exposición a darifenacina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fue un 33% mayor en presencia del potente inhibidor de laCYP2D6 paroxetina 20 mg.
Efectos de darifenacina sobre otros medicamentos
Estudios in vitro: Sobre la base de estudios in vitro en microsomas humanos, no se espera que Enablex inhiba el CYP1A2 o el CYP2C9 en concentraciones clínicamente relevantes.
Estudios in vivo: El potencial de las dosis clínicas de Enablex para actuar como inhibidores de los sustratos de CYP2D6 o CYP3A4 se investigó en estudios específicos de interacción de medicamentos.
Sustratos de CYP2D6: La media de la Cmáx y el AUC de la imipramina, un sustrato del CYP2D6, se incrementó en un 57% y un 70%, respectivamente, en presencia de darifenacina 30 mg una vez al día en estado estable. La Cmáx y el AUC medios de la desipramina, el metabolito activo de la imipramina, aumentaron en un 260%.
Sustratos de la CYP3A4: Darifenacina (30 mg diarios)coadministrada con una dosis oral única de midazolam 7,5 mg dio lugar a un aumento del 17% en la exposición al midazolam.
Anticonceptivos orales combinados: Darifenacina (10 mg tres veces al día) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral combinado que contiene levonorgestrel (0,15 mg) y etinilestradiol (0,03 mg).
Warfarina: Darifenacina no tuvo un efecto significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se coadministró una dosis única de warfarina 30 mg withdarifenacina (30 mg diarios) en estado estacionario.
Digoxina: Darifenacina (30 mg diarios) coadministrada con digoxina (0,25 mg) en estado estacionario dio lugar a un aumento del 16% en la exposición a la digoxina.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Edad: Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes indicó una tendencia a la disminución del aclaramiento de darifenacina con la edad (6% por década en relación con una edad media de 44 años). Tras la administración de Enablex 15 mg una vez al día, la exposición a darifenacina en estado estacionario fue aproximadamente de un 12% a un 19% mayor en voluntarios de entre 45 y 65 años de edad en comparación con voluntarios más jóvenes de entre 18 y 44 años.
Pediatría: La farmacocinética de Enablex no se ha estudiado en la población pediátrica.
Género: Los parámetros PK se calcularon para 22 voluntarios sanos de sexo masculino y 25 de sexo femenino. La Cmáx y el AUC de darifenacina en estado estacionario fueron aproximadamente entre el 57% y el 79% y entre el 61% y el 73% más altos en las mujeres que en los hombres, respectivamente.
Deterioro renal: Un estudio de sujetos con diversos grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 y 136 mL/min) a los que se les administró Enablex 15 mg una vez al día hasta el estado estable no demostró ninguna relación clara entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina.
Insuficiencia hepática: Se investigó la farmacocinética de Enablex en sujetos con deterioro leve (Child-Pugh A) o moderado (Child-Pugh B) de la función hepática a los que se les administró Enablex 15 mg una vez al día en estado estable.El deterioro hepático leve no tuvo efecto sobre la farmacocinética de darifenacina.Sin embargo, la unión a proteínas de darifenacina se vio afectada por el deterioro hepático moderado. Tras ajustar la unión a las proteínas plasmáticas, se estimó que la exposición a la darifenacina no unida era 4,7 veces mayor en los sujetos con insuficiencia hepática moderada que en los sujetos con función hepática normal. No se han estudiado sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Estudios clínicos
Los comprimidos de liberación prolongada de Enablex se evaluaron para el tratamiento de pacientes con vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia, incontinencia urinaria de urgencia y aumento de la frecuencia urinaria en tres estudios aleatorizados, de dosis fija, controlados con placebo, multicéntricos, a doble ciego, de 12 semanas de duración (Estudios 1, 2 y 3) y un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de ajuste de dosis (Estudio 4). Para poder participar en los cuatro estudios, los pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva durante al menos seis meses debían demostrar al menos ocho micciones y al menos un episodio de urgencia urinaria al día, y al menos cinco episodios de incontinencia urinaria de urgencia a la semana. La mayoría de los pacientes eran blancos (94%) y mujeres (84%), con una edad media de 58 años, con un rango de 19 a 93 años. El 33% de los pacientes tenía más de 65 años o más. Estas características estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La población del estudio incluía tanto a los pacientes naïve que no habían recibido anteriormente farmacoterapia para la vejiga hiperactiva (60%) como a los que sí la habían recibido (40%).
La tabla 4 muestra los datos de eficacia recogidos en los diarios miccionales de 7 o 14 días en los tres estudios controlados con placebo de dosis fija de 1.059 pacientes tratados con placebo, 7,5 mg o 15 mg una vez al día con Enablex durante 12 semanas. En los tres estudios se observó una disminución significativa del criterio de valoración principal, es decir, el cambio en el promedio de episodios semanales de incontinencia urinaria de urgencia con respecto al valor inicial. También se muestran los datos de dos criterios de valoración secundarios, el cambio respecto al valor inicial en el número medio de micciones al día (frecuencia urinaria) y el cambio respecto al valor inicial en el volumen medio vaciado por micción.
Tabla 4: Diferencia entre Enablex (7.5 mg, 15 mg)y Placebo para el cambio en la semana 12 respecto a la línea de base (Estudios 1, 2 y 3)
| Estudio 1 | Estudio 2 | Estudio 3 | ||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |
| No. de pacientes ingresados | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 |
| Episodios de incontinencia por semana | ||||||||
| Mediana de referencia | 16.3 | 17.0 | 16,6 | 14,0 | 17,3 | 1 6,1 | 16,2 | 15,5 |
| Cambio de la mediana respecto a la línea de base | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 |
| Diferencia de la mediana respecto al placebo | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | -2.4* | – |
| Micturias por día | ||||||||
| Mediana de referencia | 10,1 | 10,1 | 10,1 | 10,3 | 11,0 | 10.1 | 10,5 | 10,4 |
| Cambio de la mediana desde la línea de base | -1,6 | -1,7 | -0,8 | -1,7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 |
| Diferencia de la mediana respecto al placebo | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – |
| Volumen de orina expulsada por micción (mL) | ||||||||
| Mediana de referencia | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 |
| Cambio de la mediana con respecto a la línea de base | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 |
| Diferencia de la mediana con respecto al placebo | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – |
| *Indica una diferencia estadísticamente significativa frente aplacebo (p inferior a 0.05, prueba de suma de rangos de Wilcoxon) | ||||||||
La tabla 5 muestra los datos de eficacia del estudio de ajuste de dosis en 395 pacientes que recibieron inicialmente 7,5 mg de Enablex o placebo al día con la opción de aumentar a 15 mg de Enablex o placebo al día después de dos semanas.
Tabla 5: Diferencia entre Enablex (7,5 mg/15 mg) yPlacebo para el cambio en la semana 12 con respecto al inicio (estudio 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | |
| No. de pacientes T reados | 268 | 127 |
| Episodios de incontinencia por semana | ||
| Mediana de referencia | 16.0 | 14,0 |
| Cambio de la mediana desde la línea de base | -8.2 | -6,0 |
| Diferencia de la mediana con respecto al placebo | -1,4* | – |
| Micturias por día | ||
| Media de la línea de base | 9.9 | 10,4 |
| Cambio de la mediana con respecto a la línea de base | -1,9 | -1,0 |
| Diferencia de la mediana con respecto al placebo | * .8 0. – | – |
| Volumen de orina expulsado por micción (mL) | ||
| Mediana de referencia | 173,7 | 177.2 |
| Cambio de la mediana respecto a la línea de base | 18,8 | 6,6 |
| Diferencia de la mediana respecto al placebo | 13.3 * | – |
| *Indica una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo (p inferior a 0.05, prueba de suma de rangos de Wilcoxon) | ||
Como se observa en las Figuras 2 a, 2b y 2c, en las primeras dos semanas se observaron reducciones en el número de episodios de incontinencia de urgencia por semana en los pacientes tratados con Enablex 7,5 mg y 15 mg una vez al día en comparación con el placebo. Además, estos efectos se mantuvieron durante el periodo de tratamiento de 12 semanas.
Figuras 2a, 2b, 2c. Mediana del cambio respecto al inicio en las semanas 2, 6 y 12 del número de episodios de incontinencia de urgencia por semana (estudios 1, 2 y 3)
