ADVERTENCIAS
Se incluye como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Toxicidad fetal
Azilsartán Medoxomil
Edarbyclor puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal del feto y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede asociarse a una hipoplasia pulmonar fetal y a deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecte un embarazo, interrumpa la administración de Edarbyclor lo antes posible.
Clortalidona
Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. Las reacciones adversas incluyen ictericia fetal o neonatal y trombocitopenia.
Hipotensión en pacientes con deficiencia de volumen o de sal
En pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, como los pacientes con deficiencia de volumen o de sal (por ejemplo, los que están siendo tratados con dosis altas de diuréticos), puede producirse hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Edarbyclor. Dichos pacientes probablemente no son buenos candidatos para iniciar la terapia con más de un fármaco; por lo tanto, corrija el volumen antes de la administración de Edarbyclor. Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento, que normalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.
Función renal deteriorada
Edarbyclor
Monitorear el empeoramiento de la función renal en pacientes con deterioro renal. Considere la posibilidad de suspender o interrumpir Edarbyclor si se hace evidente un deterioro renal progresivo.
Azilsartán Medoxomil
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, pueden preverse cambios en la función renal en individuos susceptibles tratados con Edarbyclor. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, estenosis de la arteria renal o depleción de volumen), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina se ha asociado con oliguria o azotemia progresiva y raramente con insuficiencia renal aguda y muerte. Pueden preverse resultados similares en pacientes tratados con Edarbyclor.
En estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se han notificado aumentos de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre. No se ha utilizado a largo plazo azilsartán medoxomilo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, pero se esperan resultados similares.
Clortalidona
En pacientes con enfermedad renal, la clortalidona puede precipitar la azotemia. Si se hace evidente un deterioro renal progresivo, como indica el aumento del nitrógeno ureico en sangre, considere la posibilidad de suspender o interrumpir el tratamiento diurético.
Desequilibrios electrolíticos séricos
Los diuréticos tiazídicos pueden causar hiponatremia e hipopotasemia. Los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina pueden causar hipercalemia. La hipocalemia es una reacción adversa dependiente de la dosis que puede desarrollarse con la clortalidona. La coadministración de digitálicos puede exacerbar los efectos adversos de la hipocalemia. Monitorizar periódicamente los electrolitos séricos.
Edarbyclor atenúa la hipopotasemia asociada a la clortalidona. En pacientes con niveles normales de potasio al inicio, el 1,7% de los pacientes tratados con Edarbyclor, el 0,9% de los pacientes tratados con azilsartán medoxomilo y el 13,4% de los pacientes tratados con clortalidona pasaron a valores bajos de potasio (menos de 3.4 mmol/L).
Hiperuricemia
Clortalidona
Puede producirse hiperuricemia o precipitarse una gota franca en ciertos pacientes que reciben clortalidona u otros diuréticos tiazídicos.
Información para el asesoramiento del paciente
Ver el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE).
Informar a los pacientes de que si se saltan una dosis, deben tomarla más tarde en el mismo día, pero no duplicar la dosis al día siguiente.
Embarazo
Informar a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Edarbyclor durante el embarazo. Discutir las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedarse embarazadas. Indique a las pacientes que informen de los embarazos a sus médicos tan pronto como sea posible.
Hipotensión sintomática
Advierta a las pacientes que informen de los mareos. Aconsejar a los pacientes, si se produce un síncope, que pidan a alguien que llame al médico o busque atención médica, y que interrumpan la administración de Edarbyclor.
Informar a los pacientes de que la deshidratación por sudoración excesiva, vómitos o diarrea puede provocar una caída excesiva de la presión arterial. Informe a los pacientes de que consulten con su profesional sanitario si se producen estos síntomas.
Toxología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagénesis o fertilidad con la combinación de azilsartán medoxomilo y clortalidona o con clortalidona sola. Sin embargo, estos estudios se han realizado para azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II.
Azilsartán medoxomilo
Carcinogénesis
Azilsartán medoxomilo no fue carcinogénico cuando se evaluó en estudios con ratones transgénicos (Tg.rasH2) de 26 semanas y con ratas de 2 años. Las dosis más altas probadas (450 mg de azilsartán medoxomil/kg/día en el ratón y 600 mg de azilsartán medoxomil/kg/día en la rata) produjeron exposiciones al azilsartán que son 12 (ratones) y 27 (ratas) veces la exposición media al azilsartán en humanos dada la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 80 mg de azilsartán medoxomil/día). El M-II no fue cancerígeno cuando se evaluó en estudios con ratones Tg.rasH2 de 26 semanas y con ratas de 2 años. Las dosis más altas ensayadas (aproximadamente 8000 mg de M-II/kg/día (machos) y 11.000 mg de M-II/kg/día (hembras) en el ratón y 1000 mg de M-II/kg/día (machos) y hasta 3000 mg de M-II/kg/día (hembras) en la rata) produjeron exposiciones que son, por término medio, unas 30 (ratones) y 7 (ratas) veces la exposición media a M-II en humanos en la MRHD.
Mutagénesis
La clortalidona no demostró ningún potencial de efectos mutagénicos en concentraciones no citotóxicas y se considera que no supone un riesgo mutagénico para los seres humanos.
Azilsartán medoxomil, azilsartán y M-II fueron positivos en cuanto a aberraciones estructurales en el ensayo citogénico del pulmón del hámster chino. En este ensayo, se observaron aberraciones cromosómicas estructurales con el profármaco, azilsartán medoxomilo, sin activación metabólica. El principio activo, azilsartán, también dio resultados positivos en este ensayo, tanto con como sin activación metabólica. El principal metabolito humano, M-II, también fue positivo en este ensayo durante un ensayo de 24 horas sin activación metabólica.
Azilsartán medoxomil, azilsartán y M-II carecían de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de mutación directa en células de ovario de hámster chino in vitro, el ensayo de mutación del gen del linfoma de ratón (tk) in vitro, el ensayo de síntesis de ADN no programado ex vivo y el ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratón y/o rata in vivo.
Deterioro de la fertilidad
La clortalidona a una dosis de 100 mg/kg no tuvo efecto sobre la fertilidad en ratas. No hubo efecto de azilsartán medoxomilo sobre la fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 1000 mg de azilsartán medoxomilo/kg/día . La fertilidad de las ratas tampoco se vio afectada a dosis de hasta 3000 mg de M-II/kg/día.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Edarbyclor puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal del feto y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal (ver Consideraciones clínicas). La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales tras la exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no han distinguido los fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos.
Cuando se detecte un embarazo, interrumpa la administración de Edarbyclor lo antes posible.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad
La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones en el parto (por ejemplo, necesidad de cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con hipertensión deben ser vigiladas cuidadosamente y tratadas en consecuencia.
Reacciones adversas fetales/neonatales
El oligohidramnios en mujeres embarazadas que utilizan medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre puede dar lugar a lo siguiente: reducción de la función renal del feto que conduce a anuria e insuficiencia renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformaciones esqueléticas, incluyendo hipoplasia craneal, hipotensión y muerte.
Realizar exámenes ecográficos seriados para evaluar el entorno intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observar estrechamente a los recién nacidos con antecedentes de exposición al Edarbyclor en el útero para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. En los neonatos con antecedentes de exposición in utero al Edarbyclor, si se produce oliguria o hipotensión, se debe mantener la presión arterial y la perfusión renal. Pueden ser necesarias las exanguinotransfusiones o la diálisis como medio para revertir la hipotensión y/o sustituir el trastorno de la función renal.
Clortalidona
Las tiazidas atraviesan la placenta, y el uso de tiazidas durante el embarazo se asocia con un riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas que se han producido en adultos.
Datos
Datos en animales
Edarbyclor
Se han establecido individualmente los perfiles de seguridad de la monoterapia con azilsartán medoxomil y clortalidona. Para caracterizar el perfil toxicológico de Edarbyclor, se realizó un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 13 semanas en ratas. Los resultados de este estudio indicaron que la administración combinada de azilsartán medoxomil, M-II y clortalidona dio lugar a un aumento de la exposición a la clortalidona. La toxicidad mediada farmacológicamente, incluida la supresión del aumento de peso corporal y la disminución del consumo de alimentos en las ratas macho, así como el aumento del nitrógeno ureico en sangre en ambos sexos, se vio potenciada por la administración conjunta de azilsartán medoxomil, M-II y clortalidona. A excepción de estos hallazgos, no hubo efectos toxicológicamente sinérgicos en este estudio.
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, no hubo teratogenicidad ni aumento de la mortalidad fetal en las camadas de las madres que recibieron azilsartán medoxomil, M-II y clortalidona de forma concomitante a dosis maternalmente tóxicas.
Azilsartán medoxomilo
Toxicidad reproductiva
En estudios de desarrollo peri y postnatal en ratas, se observaron efectos adversos en la viabilidad de las crías, retraso en la erupción de los incisivos y dilatación de la pelvis renal junto con hidronefrosis cuando se administró azilsartán medoxomilo a ratas preñadas y lactantes a 1,2 veces la MRHD en base a mg/m². Los estudios de toxicidad para la reproducción indicaron que el azilsartán medoxomil no fue teratogénico cuando se administró en dosis orales de hasta 1000 mg de azilsartán medoxomil/kg/día a ratas preñadas (122 veces la MRHD sobre una base de mg/m²) o hasta 50 mg de azilsartán medoxomil/kg/día a conejos preñados (12 veces la MRHD sobre una base de mg/m²). El M-II tampoco fue teratogénico en ratas o conejos a dosis de hasta 3000 mg MII/kg/día. Azilsartán atravesó la placenta y se encontró en los fetos de ratas preñadas y se excretó en la leche de ratas lactantes.
Clortalidona
Toxicidad reproductiva: Se han realizado estudios de reproducción en la rata y el conejo a dosis de hasta 420 veces la dosis humana y no han revelado ninguna evidencia de daño al feto. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.
Lactancia
Resumen de riesgos
Existe información limitada respecto a la presencia de azilsartán en la leche humana, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche. El azilsartán está presente en la leche de rata. Los diuréticos tipo tiazida, como la clortalidona, se excretan en la leche humana. Debido al potencial de efectos adversos sobre el lactante, aconsejar a la mujer lactante que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Edarbyclor.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Edarbyclor en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Uso geriátrico
Edarbyclor
No es necesario ajustar la dosis con Edarbyclor en pacientes de edad avanzada. Del total de pacientes en estudios clínicos con Edarbyclor, el 24% eran ancianos (65 años o más); el 5,7% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Deterioro renal
Edarbyclor
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Edarbyclor en pacientes con deterioro renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m²). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe 60-90 mL/min/1,73 m²) o moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m²).
Clortalidona
La clortalidona puede precipitar la azotemia.
Deterioro hepático
Azilsartán medoxomilo
No es necesario ajustar la dosis en sujetos con deterioro hepático leve o moderado. Azilsartán medoxomilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave .
Clortalidona
Alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar el coma hepático en pacientes con función hepática deteriorada o enfermedad hepática progresiva.