Descubrimiento y asentamiento
El principal contorno atlántico de Argentina fue revelado a los exploradores europeos a principios del siglo XVI. El estuario del Río de la Plata fue descubierto años antes de que Fernando de Magallanes atravesara el Estrecho de Magallanes en 1520, aunque los historiadores discuten si el estuario fue alcanzado primero por Américo Vespucio en 1501-02 o por Juan Díaz de Solís en su malogrado viaje de 1516. Solís y un pequeño grupo remontaron el Plata, al que llamó Mar Dulce, y tocaron tierra. Emboscados por los indios, Solís y la mayoría de sus seguidores murieron, y varios desaparecieron. Los supervivientes de la expedición regresaron a España.
El Río de la Plata no volvió a ser explorado hasta la llegada de Magallanes en 1520 y de Sebastián Cabot en 1526. Cabot descubrió los ríos Paraná y Paraguay y estableció el fuerte de Sancti Spíritus (el primer asentamiento español en la cuenca del Plata). También envió a casa informes sobre la presencia de plata.
En 1528 Cabot se encontró con otra expedición de España al mando de Diego García, comandante de un barco de la expedición de Solís. Tanto Cabot como García habían planeado navegar hacia las Molucas pero alteraron sus rumbos, influenciados por excitantes relatos sobre una «Ciudad encantada de los Césares» (una variante de la leyenda de Eldorado), que más tarde incitaron muchas exploraciones y conquistas en Argentina. Mientras Cabot se preparaba para buscar la legendaria ciudad, un ataque sorpresa de los indios en septiembre de 1529 aniquiló su base de Sancti Spíritus.
Inspirada por la conquista de Perú y la amenaza del creciente poder de Portugal en Brasil, España envió en 1535 una expedición al mando de Pedro de Mendoza (equipada a sus expensas) para colonizar el país. En un principio, Mendoza logró fundar Santa María del Buen Aire (1536), pero la falta de alimentos resultó fatal. Mendoza, desanimado por los ataques de los indios y mortalmente enfermo, se embarcó hacia España en 1537; murió en el camino.
Ese mismo año, una partida de Buenos Aires al mando de Juan de Ayolas y Domingo Martínez de Irala, lugartenientes de Mendoza, recorrió mil millas por los ríos Plata y Paraguay. Ayolas se perdió en una expedición de exploración, pero Irala fundó Asunción (ahora en Paraguay) entre los guaraníes, un pueblo agrícola ampliamente asentado. En 1541 los pocos habitantes que quedaban en Buenos Aires la abandonaron y se trasladaron a Asunción, que fue el primer asentamiento permanente en esa zona. En el medio siglo siguiente, Asunción desempeñó un papel importante en la conquista y el asentamiento del norte de Argentina. Allí se concentró la principal población de Argentina hasta finales del siglo XVIII. Buenos Aires, restablecida en 1580 por Juan de Garay con colonos procedentes de Asunción, quedó en gran medida aislada de esta zona del norte. El norte de Argentina, al igual que Buenos Aires, fue poblado principalmente por el desborde de las colonias españolas vecinas de Chile, Perú y Paraguay (Asunción). La migración directa desde España fue escasa, probablemente porque la zona carecía de los atractivos de México, Perú y otras colonias españolas: minas ricas, una gran oferta de mano de obra indígena manejable, accesibilidad y el privilegio del comercio directo con España. No obstante, en las primeras comunidades se desarrolló una sociedad sencilla pero vigorosa basada en la mano de obra indígena y en los caballos, el ganado vacuno y las ovejas importados por los españoles, así como en productos autóctonos como el maíz y las patatas. Algunos de los indios trabajaban como virtuales siervos, y las densamente pobladas misiones (reducciones) establecidas por la iglesia católica romana desempeñaron un notable papel en el proceso de colonización. Los hombres europeos solían tomar esposas indias porque había pocas mujeres españolas entre los colonos.