Dos revisores independientes realizaron una búsqueda independiente en PubMed el 20 de julio de 2018 utilizando los términos de búsqueda «cgrp» AND «cardiovascular system» OR «cardiovascular» AND «system». Esta búsqueda generó 1585 resúmenes, que se revisaron de forma independiente, y los artículos se seleccionaron sobre la base de la relevancia del presente tema. Las discrepancias entre los investigadores se volvieron a comprobar y, si era necesario, se discutieron con un tercer investigador hasta alcanzar el consenso. Cada autor añadió artículos adicionales cuando fue necesario en su sección respectiva. La lista final de referencias se generó sobre la base de la originalidad y la relevancia para el tema de esta revisión.
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina y los receptores CGRP
El CGRP, un péptido con 37 residuos de aminoácidos, existe en los seres humanos en dos isoformas, α y βCGRP, también conocidas como CGRP I y II. El empalme alternativo del gen CACL1 (gen de la calcitonina) produce, sobre todo en el sistema nervioso central y periférico, el αCGRP . La transcripción del gen CACLII da lugar a la βCGRP, que se encuentra más abundantemente en el sistema sensorial entérico . La αCGRP y la βCGRP comparten > un 90% de homología en humanos (con sólo tres aminoácidos diferentes) . Por lo tanto, es lógico que su actividad biológica sea similar. El CGRP se expresa en el sistema nervioso periférico en fibras C delgadas no mielinizadas, y en numerosos lugares del sistema nervioso central. La síntesis y la liberación del CGRP pueden ser desencadenadas por la activación del receptor potencial transitorio vanilloide miembro de la subfamilia 1 (TRPV1). Uno de los ligandos del TRPV1, la capsaicina, se utilizó por primera vez para demostrar la liberación de CGRP de las neuronas sensoriales. Sin embargo, la síntesis y la liberación de CGRP están mediadas por muchos factores, que todavía se están investigando.
El CGRP actúa activando múltiples receptores . El receptor funcional del CGRP consta de tres componentes: el receptor similar a la calcitonina (CLR), la proteína componente del receptor (RCP), que define la proteína G a la que se une el receptor, y la proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1) . La RCP vincula el receptor a una vía de señalización intracelular mediada por la proteína C, que aumenta los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) . Para la clasificación y nomenclatura actualizadas de la familia de péptidos y receptores de calcitonina/CGRP, véase la Tabla 1. Los receptores CGRP también están presentes en las células musculares lisas de las arterias craneales y coronarias humanas. No está claro si existe una diferencia en la expresión de los receptores CGRP entre las arterias craneales y las coronarias, pero los estudios funcionales sugieren una mayor expresión de los receptores CGRP en las arterias craneales. También se han identificado componentes receptores del CGRP en el ganglio del trigémino, la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo, el tronco cerebral, la médula espinal y el cerebelo . Como tal, el CGRP probablemente tiene acciones tanto neurales como vasculares.
Disfunción endotelial y CGRP en los migrañosos
Se han descrito diversos mecanismos vasculares para explicar el papel del CGRP en la vasodilatación de los lechos vasculares periféricos. En las células musculares lisas de la mayoría de los tejidos se ha observado la presencia de una vía independiente del NO y del endotelio, que conduce a la relajación vascular . Sin embargo, el CGRP también tiene la capacidad de estimular la producción de NO actuando a través de un receptor localizado en el endotelio. Esta vía de relajación dependiente del endotelio da lugar a una acumulación de AMPc y a la producción de NO a través de la señalización de la proteína quinasa A/endotelial NO sintasa (PKA/eNOS). Finalmente, el NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y activa la guanilato ciclasa. Esto conduce finalmente a la producción de GMPc y a la relajación de los vasos. El papel del endotelio en la fisiopatología de la migraña sigue siendo objeto de debate. Algunos estudios indican que los migrañosos tienen una función arterial y endotelial deteriorada en comparación con los no migrañosos . Por el contrario, un estudio reciente sugiere que la contribución del endotelio a la vasodilatación inducida por el CGRP puede no ser significativa . De hecho, la sensibilidad microvascular cutánea a los donantes endoteliales y no endoteliales, incluido el CGRP, no mostró diferencias entre un grupo de pacientes con migraña en comparación con los controles . Se ha especulado que las alteraciones a nivel endotelial pueden contribuir al aumento del riesgo (aproximadamente del 50%) de varias enfermedades cardiovasculares como el ictus isquémico y hemorrágico, la angina de pecho y el infarto de miocardio, que se ha observado en varios estudios que comparaban a los migrañosos (con aura) con los no migrañosos .
Influencia fisiológica y patológica del CGRP en el sistema cardiovascular
La liberación de CGRP induce la relajación de las células musculares lisas debido a un aumento del AMPc y conduce a la activación de la proteína quinasa A, que fosforila y abre los canales de potasio . En los vasos sanguíneos, el CGRP actúa como un vasodilatador extremadamente potente en comparación con varios vasodilatadores conocidos, como la histamina, la prostaglandina E2 y la sustancia P. Aun así, el CGRP no parece tener un papel fundamental en la regulación fisiológica de la presión arterial sistémica. Por ejemplo, el bloqueo del CGRP no afecta a la presión arterial sistémica en voluntarios sanos. En el corazón, el CGRP se localiza en las fibras nerviosas sensoriales y alrededor de las arterias periféricas. Existen sitios de unión específicos para el CGRP vinculados a la estimulación de la actividad de la adenilato ciclasa más concentrada en la aurícula . Tanto en ratas como en humanos, además de su efecto vasodilatador, se ha demostrado que la administración intravenosa de CGRP provoca efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón . En condiciones fisiológicas, el CGRP podría actuar a un nivel más local, regulando la capacidad de respuesta vascular y protegiendo los órganos de las lesiones. Por lo tanto, el CGRP puede tener un papel protector cardiovascular. En situaciones fisiopatológicas, como la hipertensión, se han realizado observaciones contradictorias. Se han observado niveles plasmáticos de CGRP disminuidos, aumentados y sin cambios en pacientes con hipertensión esencial . Aunque el CGRP no parece estar implicado en la regulación fisiológica de la presión arterial, tiene un papel protector contra el desarrollo de la hipertensión. Ejerce su acción principalmente de forma directa sobre las células musculares lisas de la pared de los vasos, sobre todo en la microvasculatura, que es responsable de la mayor parte de la resistencia vascular periférica y, por tanto, de la presión arterial.
Además, el CGRP administrado por vía intravenosa a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva mejoró la contractilidad miocárdica sin ningún cambio consistente en la presión arterial o la frecuencia cardíaca . El CGRP tiene efectos beneficiosos sobre la hipertrofia cardiaca fisiológica, ayudando al corazón a distinguir las tensiones fisiológicas, inducidas por el ejercicio, de las patológicas.
Además, el CGRP puede desempeñar un papel importante en la mediación del precondicionamiento isquémico, el fenómeno en el que un tejido se hace resistente a los efectos nocivos de la isquemia prolongada. La capsaicina, que evoca la liberación de CGRP de los nervios sensoriales, protege contra la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión en el corazón aislado de rata perfundido. Además, el pretratamiento con CGRP durante 5 minutos produce un efecto protector significativo en el miocardio isquémico, como demuestran la mejora de la función miocárdica post-isquémica, la menor incidencia de arritmias ventriculares y la atenuación de la liberación de creatina fosfato quinasa . Algunos estudios también han sugerido que el papel protector del CGRP contra la isquemia puede deberse a la vasodilatación inducida . En el contexto de la isquemia cerebral, podría reducir la extensión de la zona infartada, mientras que en el caso de la hemorragia subaracnoidea, hay pruebas de que el CGRP es protector contra el vasoespasmo cerebral. El CGRP podría ser protector también en el contexto de la enfermedad cerebrovascular crónica (como la inducida por la estenosis carotídea bilateral) y la subsiguiente lesión neuronal y deterioro cognitivo.
Diferencias de sexo y fisiopatología del CGRP
Los niveles plasmáticos de CGRP son mayores en las mujeres que en los hombres . Los beneficios cardiovasculares del CGRP, como los efectos vasodilatadores e hipotensores en las arterias y los efectos inotrópicos positivos en el miocardio están fuertemente influenciados por las fluctuaciones de los niveles de hormonas sexuales femeninas . Además, los receptores de las hormonas sexuales se encuentran en el sistema trigeminovascular y cardiovascular y, por lo tanto, es probable que exista una interacción entre las hormonas sexuales femeninas y el CGRP, pero el mecanismo exacto aún no se conoce del todo . En modelos animales, las hembras presentaban niveles más altos de CGRP en la médula y una menor expresión de ARNm codificante de CLR, RAMP1 y RCP en los tejidos, en comparación con los machos, lo que sugiere que la síntesis, expresión o liberación de receptores de CGRP en el sistema trigeminovascular puede estar regulada por la fluctuación de las hormonas sexuales femeninas. Numerosos estudios en animales y humanos han demostrado que las fluctuaciones cíclicas de las hormonas ováricas (principalmente los estrógenos) modulan el CGRP tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. Por lo tanto, es razonable pensar que las hembras, en particular, son sensibles a los efectos terapéuticos del bloqueo del CGRP, pero también a los acontecimientos adversos. En la práctica clínica, sería útil saber si las mujeres migrañosas tienen un mayor riesgo cardiovascular adicional si se les prescriben anticuerpos monoclonales contra el CGRP para el tratamiento de la migraña. Los estudios futuros deberían evaluar las posibles diferencias de sexo en los beneficios y perjuicios de los fármacos que actúan sobre el CGRP y su receptor.
Bloqueo del CGRP
El bloqueo del sistema CGRP se ha obtenido mediante diferentes moléculas antagonistas no peptídicos del CGRP también conocidos como «gepants» (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), anticuerpos monoclonales contra el CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) y anticuerpos monoclonales contra el receptor del CGRP (erenumab).
Los olcegepant han demostrado su eficacia en el alivio de la migraña en ensayos clínicos y no causan vasoconstricción directa. Sin embargo, olcegepant tenía que administrarse por vía intravenosa debido a su baja biodisponibilidad oral . Animados por la eficacia del bloqueo del CGRP para el tratamiento de la migraña, se desarrollaron anticuerpos monoclonales capaces de bloquear el CGRP o su receptor. Los anticuerpos contra el CGRP tienen un inicio de acción más lento en comparación con los antagonistas del receptor del CGRP, lo que concuerda con la idea de una penetración más lenta en el espacio intersticial del tejido muscular liso vascular. La inhibición es evidente una semana después de la dosis. Además, los anticuerpos contra el CGRP podrían eliminar el CGRP hasta 1,5 meses.
Efectos a corto plazo del bloqueo del CGRP
La seguridad cardiovascular del bloqueo a corto plazo del CGRP ha sido ampliamente explorada tanto para los antagonistas del CGRP como para los anticuerpos monoclonales. En modelos animales, varios estudios realizados con antagonistas no peptídicos del CGRP-R (olcegepant) evidenciaron que el bloqueo a corto plazo del CGRP no tiene efectos sobre parámetros hemodinámicos como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el gasto cardíaco, el flujo coronario o la gravedad de la isquemia se observaron en diferentes especies animales . El antagonismo del CGRP es seguro en voluntarios sanos; un estudio demostró que la administración de telcagepant a dosis supraterapéuticas no indujo vasoconstricción tanto en lechos vasculares periféricos como centrales en hombres sanos . Además, este fármaco no influyó en el tiempo de ejercicio en cinta en pacientes con angina estable.
Los ensayos clínicos de dosis únicas de telcagepant oral administradas para el tratamiento agudo de la migraña mostraron una ausencia total de efectos secundarios cardiovasculares en pacientes con migraña . Sólo se registraron efectos adversos menores (sequedad de boca, somnolencia, mareos, náuseas, fatiga).
Dado que la vida media de los anticuerpos monoclonales es más larga (21-50 días) que la de los antagonistas no peptídicos del CGRP, el bloqueo del CGRP tiene una mayor duración. En ratas, los anticuerpos bloqueadores del CGRP inhiben la vasodilatación neurogénica, lo que confirma el papel de estas moléculas en el tratamiento de la migraña, pero no se observó ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se obtuvieron resultados similares con fremanezumab en monos, donde se evaluó el efecto de inyecciones únicas o múltiples (una vez por semana durante 14 semanas) sobre los parámetros cardiovasculares. No se observaron modificaciones significativas de los parámetros del ECG, la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica en ambas situaciones . En otro ensayo, se controló a mujeres sanas de más de 40 años (edad media de 56 años) durante 24 semanas tras la administración de una dosis única de fremanezumab a diferentes dosis. No se registraron cambios en los parámetros del ECG, ni en la frecuencia cardíaca o la presión arterial.
Los datos de seguridad y tolerabilidad de los ensayos clínicos son alentadores para los anticuerpos monoclonales anti-CGRP para el tratamiento de la migraña tanto episódica como crónica. Todos los ensayos clínicos de fase II y fase III completados hasta ahora para los cuatro anticuerpos monoclonales desarrollados no mostraron ningún problema de seguridad relativo al sistema cardiovascular . Hay que tener en cuenta que los pacientes reclutados para los ensayos clínicos eran jóvenes (rango de edad entre 18 y 65 años, con una media de unos 40 años) generalmente sin ninguna enfermedad cardiovascular significativa. Por lo tanto, el perfil de seguridad de esta clase de fármacos en pacientes de alto riesgo tiene que ser abordado específicamente. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para estudiar el efecto cardiovascular de erenumab en pacientes con angina estable. En particular, los investigadores evaluaron el impacto de una dosis del fármaco (infusión iv de 140 mg) en el tiempo de ejercicio durante una prueba en cinta rodante. No hubo ninguna disminución en la prueba en cinta rodante, por lo que concluyeron que la inhibición del receptor CGRP no empeora la isquemia miocárdica . Una de las principales críticas a este estudio se refiere a la población seleccionada, que estaba compuesta por no migrañosos; los datos indican que los migrañosos tienen riesgo de sufrir eventos cardiovasculares . Por lo tanto, la seguridad de los anticuerpos monoclonales anti-CGRP en los migrañosos puede ser diferente a la de la población general. Además, en ese estudio la mayoría de los pacientes (80%) eran varones, mientras que la migraña es más frecuente en las mujeres. Como se ha comentado anteriormente, las hormonas sexuales influyen en la actividad del CGRP sobre el tono vascular y las mujeres migrañosas tienen un mayor riesgo de sufrir un infarto de miocardio , lo que posiblemente las exponga a una sensibilidad específica al bloqueo del CGRP.
Los efectos a largo plazo del bloqueo del CGRP
Los ensayos previos al registro se limitan en su mayoría a un máximo de 6 meses. Teniendo en cuenta el papel del CGRP en la fisiología cardiovascular y en la fisiopatología, este marco temporal podría no ser suficiente para excluir los efectos del bloqueo a largo plazo. Sólo hay un artículo publicado sobre un ensayo de más de 6 meses con fármacos anti-CGRP . El análisis intermedio tras un año de extensión abierta de un ensayo de erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) entre 383 sujetos expuestos durante una mediana de 575 días informó de un caso de muerte en un hombre de 52 años con factores de riesgo cardiovascular preexistentes (hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, antecedentes familiares) y evidencia post-mortem de aterosclerosis coronaria grave y uso de simpaticomiméticos. Un caso de isquemia miocárdica transitoria inducida por el ejercicio durante una prueba en cinta rodante fue confundido por la ingesta de sumatriptán 4 h antes del evento . Teniendo en cuenta la presencia de factores de confusión, estos acontecimientos adversos pueden no estar relacionados con el tratamiento. Sin embargo, una limitación del estudio es la falta de un grupo de placebo, lo que hace difícil diferenciar los acontecimientos adversos que se producen de forma espontánea de los acontecimientos adversos debidos a erenumab.
En todos los estudios a corto y largo plazo publicados, los investigadores no han observado ningún efecto hipertensivo de los fármacos anti-CGRP, ni se observaron efectos negativos en relación con el desarrollo o el agravamiento de la insuficiencia cardíaca, aunque esta última cuestión no se abordó de forma específica, no hubo un seguimiento específico y no está claro si se trató a algún paciente con insuficiencia cardíaca. Además, el plazo podría no ser suficiente para observar un efecto clínico de remodelación del órgano.
Respecto al riesgo cerebrovascular de los fármacos anti-CGRP, no han surgido problemas de seguridad en todos los ensayos completados hasta ahora.