El glucagón, una hormona secretada por las células alfa del páncreas endocrino, es fundamental para la homeostasis de la glucosa en sangre. Es el principal homólogo de la insulina y se libera durante la hipoglucemia para inducir la producción de glucosa hepática. El control de la secreción de glucagón es multifactorial e implica efectos directos de los nutrientes sobre el acoplamiento estímulo-secreción de las células alfa, así como la regulación paracrina por parte de la insulina y el zinc y otros factores secretados por las células beta y delta vecinas dentro del islote de Langerhans. La secreción de glucagón también está regulada por las hormonas circulantes y el sistema nervioso autónomo. En esta revisión, describimos los componentes del acoplamiento de la secreción del estímulo de la célula alfa y cómo el metabolismo de los nutrientes en la célula alfa conduce a cambios en la secreción de glucagón. Se describen la composición y la organización de las células de los islotes en diferentes especies y sirven de base para comprender cómo las numerosas señales paracrinas, hormonales y nerviosas afinan la secreción de glucagón en diferentes condiciones fisiológicas. También destacamos la fisiopatología de la célula alfa y cómo la hiperglucagonemia representa un componente importante de las anomalías metabólicas asociadas a la diabetes mellitus. La inhibición terapéutica de la acción del glucagón en pacientes con diabetes de tipo 2 sigue siendo una perspectiva apasionante.