ABSTRACT: El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es una enfermedad marcada por altas tasas de mortalidad; en su mayoría es incurable en el momento del diagnóstico. Sólo un 7% de los pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico. El diagnóstico en una fase tardía y la rápida progresión con una respuesta mínima a los tratamientos disponibles son las principales razones de este mal resultado. Es crucial identificar a los individuos con alto riesgo de desarrollar CPD para poder emplear medidas preventivas y de detección precoz. Aproximadamente entre el 10% y el 15% de los casos de PDAC tienen una base hereditaria o familiar. En la mayoría de los casos de PDAC, no se ha identificado ningún gen causante principal, pero se ha demostrado que varias mutaciones patogénicas de la línea germinal conocidas están relacionadas con un mayor riesgo de este cáncer. La presencia de 2 o más pacientes con cáncer de páncreas dentro del círculo de familiares de primer grado, sin la presencia de una mutación de la línea germinal causante, se define como cáncer de páncreas familiar; esto representa entre el 4% y el 10% de los casos de PDAC. Basándose en las crecientes pruebas que apoyan el beneficio de las pruebas genéticas de la línea germinal en pacientes con PDAC, tanto la Sociedad Americana de Oncología Clínica como la Red Nacional de Cáncer Integral han actualizado recientemente sus directrices para incluir recomendaciones sobre las pruebas genéticas para pacientes con cáncer de páncreas. Sin embargo, no existe un consenso general sobre el grupo de pacientes e individuos que deben ser estudiados y cribados. Presentamos un caso demostrativo y revisamos los datos disponibles sobre el PDAC hereditario y familiar.
Introducción
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tiene uno de los peores pronósticos entre los principales cánceres. Se espera que en 2020 en Estados Unidos sea la tercera causa de mortalidad por cáncer, tras el cáncer de pulmón y el colorrectal, con 47.050 muertes en ambos sexos combinados (tabla 1).1
El riesgo medio de padecer cáncer de páncreas a lo largo de la vida es de aproximadamente 1 de cada 65 (1,5%), con una tasa de supervivencia a los 5 años del 7%.2 Aunque la incidencia es prácticamente igual en ambos sexos, los afroamericanos tienen una incidencia mayor que cualquier otro grupo racial.3 La edad avanzada es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo del PDAC; la edad media en el momento del diagnóstico es de 71 años.4 Aparte de los antecedentes familiares, que pueden influir en la probabilidad de desarrollo del PDAC, otros factores de riesgo son el abuso del tabaco y del alcohol, la pancreatitis crónica, los factores dietéticos, la obesidad y la diabetes mellitus de tipo 2.5-8 La incidencia del PDAC en los Estados Unidos ha aumentado en los últimos años, posiblemente debido al envejecimiento de la población y al aumento de la prevalencia de la obesidad.
Los familiares de primer grado de pacientes con PDAC tienen un riesgo al menos 2 veces mayor de desarrollar la enfermedad. El riesgo aumenta proporcionalmente al número de familiares de primer grado afectados.9-11 En casi el 10% al 15% de todos los casos de PDAC, puede estar implicado un síndrome de predisposición al cáncer hereditario. Entre los síndromes genéticos asociados al PDAC se encuentran el de Peutz-Jeghers,12 la pancreatitis hereditaria,13-16 el melanoma atípico múltiple familiar,17,18 el cáncer de mama-ovario hereditario,19-22 y los síndromes de cáncer colorrectal sin poliposis hereditaria (Lynch)23,24 (Tabla 2). Sin embargo, en el 85-90% restante de los casos con agregación familiar de CPD, no existe un componente de predisposición al cáncer hereditario definido.25 La presencia de 2 o más pacientes con cáncer de páncreas dentro del círculo de familiares de primer grado sin una asociación a un síndrome genético de cáncer hereditario conocido se ha definido como cáncer de páncreas familiar, que representa del 4% al 10% de los CPD. En la mayoría de las familias con PDAC, no se puede identificar una mutación genética responsable.26
Caso
A un varón caucásico, de 74 años de edad, se le encontró incidentalmente una masa pancreática durante una tomografía por emisión de positrones (PET) de vigilancia por su anterior melanoma maligno. La PET detectó una captación sospechosa en la cola del páncreas correspondiente a una sutil región de 2,6 cm x 1,8 cm de baja atenuación con un valor de captación normalizado de 7,5 (Figura 1). Una tomografía computarizada del abdomen reveló que se trataba de una masa hipodensa en la parte distal del cuerpo/cola del páncreas que medía 3,4 cm x 2,5 cm (Figura 2). El estudio posterior con endoscopia superior y biopsia endoscópica por ultrasonidos reveló un PDAC invasivo. Los antecedentes familiares eran significativos; su padre y su abuelo paterno habían recibido el diagnóstico de PDAC alrededor de los 70 años y habían fallecido por esta causa. Una visita de consejo genético y las pruebas del panel de cáncer de páncreas hereditario multigénico germinal no detectaron variantes de secuencia patogénicas ni deleciones/duplicaciones en los genes analizados; éstos incluían APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 y TP53 (secuenciación y deleción/duplicación), y EPCAM (sólo deleción/duplicación).
La historia clínica era significativa por un diagnóstico de melanoma maligno en su extremidad inferior derecha, diagnosticado y tratado con intención curativa 3 años antes. Tenía una profundidad de Breslow de 1,45 mm, nivel IV de Clark y diseminación superficial ulcerada. Fue tratado inicialmente con escisión local amplia y un procedimiento de ganglio centinela, que reveló 1 ganglio linfático positivo sin extensión extracapsular. Una nueva intervención quirúrgica con disección inguinal superficial radical no mostró más indicios de melanoma. Fue tratado con inmunoterapia adyuvante con nivolumab (Opdivo) durante 1 año, y actualmente no tenía evidencia de melanoma maligno.
Para su recién diagnosticado PDAC localmente avanzado, el paciente fue tratado con 6 ciclos de un régimen de quimioterapia neoadyuvante FOLFIRINOX, que redujo su masa pancreática de 3,4 cm x 2,5 cm a 1,5 cm x 1,2 cm en los estudios de imagen (Figura 3). Se le practicó con éxito una pancreatectomía parcial de cuerpo y cola de páncreas y una esplenectomía. La anatomía patológica reveló un PDAC residual invasivo moderadamente diferenciado de 2,4 cm (pT2) que surgía en asociación con un tumor mucinoso papilar de bajo grado en el margen proximal. Aunque había cierta invasión perineal, no había invasión linfovascular ni ganglios linfáticos comprometidos, de los 14 extirpados (pN0). Todos los márgenes de resección fueron negativos (resección R0) (Figuras 4, 5, 6). El bazo no presentaba ninguna anomalía diagnóstica. La inmunotinción para las proteínas de reparación de desajustes del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) reveló una tinción nuclear retenida para los 4 antígenos. Los resultados de la secuenciación de nueva generación del tejido tumoral revelaron un tumor estable por microsatélites con una carga mutacional tumoral de 3 mutaciones por megabase. Los hallazgos genómicos mostraron la pérdida de CDKN2A/B y la presencia de KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 y TP53-R273H, sin opciones terapéuticas o de ensayos clínicos reportables.
Discusión
En la mayoría de los casos, la base genética del PDAC heredado no se conoce bien. Varios estudios epidemiológicos a gran escala han establecido el hecho de que los antecedentes familiares de cáncer de páncreas aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, hasta el 80% de los pacientes con antecedentes familiares de cáncer de páncreas no tienen una causa genética identificable.27 Un estudio de registro prospectivo reveló que tener un pariente de primer grado con CAEP aumentaba el riesgo de desarrollar la enfermedad entre 2 y 5 veces, y tener 2 parientes de primer grado con la enfermedad aumentaba el riesgo hasta 6,4 veces.10 El cáncer de páncreas de aparición temprana (<50 años) en la familia se asocia con un riesgo aún mayor. El riesgo de PDAC a lo largo de la vida aumenta a medida que disminuye la edad de los miembros de la familia con la enfermedad.
El síndrome de Peutz-Jeghers es un trastorno autosómico dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal; por máculas pigmentadas en los labios, la mucosa bucal y los dedos; y por un mayor riesgo de cánceres gastrointestinales, incluido el cáncer de páncreas. Las mutaciones de la línea germinal del gen STK11/LKB1 se han atribuido al síndrome de Peutz-Jeghers, que hace que el riesgo de PDAC aumente hasta 132 veces. La inactivación de STK11/LKB1, por deleciones homocigóticas o por mutaciones de la secuencia somática unidas a la pérdida de heterocigosidad, se ha demostrado en el 4% al 6% de los casos de cáncer de páncreas esporádicos; esto indica un posible papel causal en la carcinogénesis tanto de las formas esporádicas como de las heredadas de PDAC.28
El síndrome de pancreatitis hereditaria/familiar es una causa rara de inflamación pancreática crónica. Su inicio es temprano, generalmente durante la infancia. Suele comenzar con episodios recurrentes de pancreatitis aguda, y el fenotipo clínico no es muy diferente de otras etiologías de la enfermedad. La inflamación de larga duración genera un entorno promotor de tumores que predispone a la carcinogénesis. Varios genes han sido implicados en la forma familiar de pancreatitis, incluyendo PRSS1, SPINK1 y CFTR. El aumento del riesgo de desarrollar PDAC se ha estimado entre 26 y 87 veces.15,16,29,30
El síndrome de melanoma maligno familiar, también conocido como síndrome de melanoma-cáncer de páncreas o síndrome de melanoma atípico múltiple familiar, es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la aparición familiar de melanoma maligno de piel y múltiples lesiones precursoras atípicas. Se han notificado mutaciones en la línea germinal del gen p16 (CDKN2A) en al menos una cuarta parte de estas familias y se han asociado con el cáncer de páncreas.31 En un análisis de 521 pacientes que cumplían los criterios de cáncer de páncreas familiar, el 2,5% tenía mutaciones en la línea germinal de CDKN2A, mientras que los pacientes con antecedentes familiares de cáncer de páncreas y melanoma tenían mutaciones en la línea germinal de CDKN2A en el 7,8% de los casos.32 El síndrome de melanoma maligno familiar se asocia con un riesgo entre 20 y 47 veces mayor de cáncer de páncreas.18 Los pacientes con este síndrome tienen una aparición más temprana del cáncer de páncreas en comparación con la población general.33
El síndrome de Lynch es una causa hereditaria de cáncer colorrectal causada por mutaciones de los genes de reparación de desajustes del ADN MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. Se han asociado varios tumores extracolónicos a este trastorno, incluido el cáncer de páncreas. El riesgo de cáncer de páncreas puede ser de 9 a 11 veces mayor que la media en los pacientes afectados.34,35 Las mutaciones en los genes de reparación de desajustes de la línea germinal provocan la falta de reparación de los errores que se introducen durante la replicación del ADN; estos errores acortan o alargan los microsatélites, lo que provoca su persistencia en las células somáticas. Estos pueden ser analizados en muestras de tejido tumoral somático. La inestabilidad de los microsatélites es también un factor pronóstico de supervivencia. El riesgo acumulado de cáncer de páncreas en pacientes con síndrome de Lynch es de alrededor del 3,7%. Los tumores pancreáticos que se desarrollan en pacientes con síndrome de Lynch suelen presentar un aspecto medular característico y una infiltración linfocítica prominente. Los individuos con síndrome de Lynch tienen un riesgo 8,6 veces mayor de desarrollar cáncer de páncreas en comparación con la población general.36,37
El síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario representa otro síndrome genético en el que se ha notificado un exceso de incidencia pancreática. En las familias que albergan mutaciones en el gen BRCA1/2, el riesgo de cáncer de páncreas se multiplica entre 2 y 6 veces, y la edad de aparición es más joven que la media de la población general. Las mutaciones BRCA1/2 se dan en el 4% al 7% de todos los pacientes con cáncer de páncreas.21,38,39
El cáncer de páncreas familiar se define como el hecho de tener al menos 2 familiares de primer grado con cáncer de páncreas que se produce en asociación con ninguno de los síndromes genéticos de cáncer descritos anteriormente. Aunque este síndrome no parece seguir un patrón de herencia mendeliano específico, se está investigando para comprender mejor esta cohorte de pacientes. Los síndromes hereditarios/familiares asociados al PDAC se enumeran en la Tabla 2.
Debido a la baja incidencia del PDAC en la población general, con un riesgo de por vida del 1,5%, el cribado no es factible. Sin embargo, debería considerarse en individuos de alto riesgo, especialmente en aquellos con un riesgo de 5 a 10 veces o más de padecer un PDAC. Este escenario incluye los síndromes hereditarios asociados a un mayor riesgo de CPD y los miembros de familias con cáncer de páncreas familiar. El objetivo del cribado es detectar las lesiones precursoras o el cáncer temprano. La identificación del PDAC en una fase temprana puede ser esencial para mejorar la supervivencia, como demuestra la pequeña proporción de pacientes con cánceres localizados que alcanzan la marca de supervivencia de 5 años con una tasa del 31,5%. Además, datos recientes sugieren que algunas mutaciones específicas de la línea germinal (principalmente relacionadas con la reparación homóloga) podrían ser abordables terapéuticamente y guiar la terapia personalizada. La identificación de los pacientes con factores genéticos predisponentes puede mejorar los resultados clínicos.
Resultado del caso
El paciente se sometió a un tratamiento con intención curativa con éxito y actualmente no tiene evidencia de cáncer. Su historia personal de cáncer de páncreas y melanoma maligno y una fuerte historia familiar de cáncer de páncreas -incluyendo 1 pariente de primer grado (padre) y 1 pariente de segundo grado (abuelo paterno)- lo sitúan a él y a su familia en un mayor riesgo de padecer futuros cánceres, aunque ese mayor riesgo aún no está bien definido. Su presentación clínica actual no coincide con ninguno de los síndromes de cáncer hereditario mencionados anteriormente. Parece haber una forma familiar de susceptibilidad al cáncer de páncreas de herencia vertical en su familia, a pesar de la ausencia de mutaciones clínicamente significativas en sus pruebas de panel de cáncer de páncreas hereditario multigénico de línea germinal. Las posibles explicaciones para esta presentación pueden incluir una alteración en un gen que no puede ser detectado actualmente con la tecnología disponible, o puede haber un gen de riesgo de cáncer completamente diferente, aún no descubierto, para el cual las pruebas aún no están disponibles. Como no se ha detectado ninguna mutación, su riesgo de desarrollar otro cáncer se basará principalmente en su historial médico y familiar.
Los familiares de primer grado del paciente pueden seguir teniendo un riesgo elevado de desarrollar cáncer de páncreas. Se le pidió que nos notificara si se desarrollaba algún nuevo cáncer en su familia, para que pudiéramos evaluar si sería apropiado realizar otras pruebas. También se animó a él y a los miembros de su familia a considerar opciones de vigilancia y a participar potencialmente en ensayos clínicos de cribado, detección precoz y prevención.
Conclusiones
Los pacientes que reciben un diagnóstico de PDAC deben someterse a una evaluación para detectar síndromes hereditarios que se sabe que están asociados a un mayor riesgo de PDAC. Del mismo modo, los individuos con antecedentes familiares de PDAC -ya sea que ellos mismos estén afectados por el cáncer o no- que cumplan con los criterios para el cáncer de páncreas familiar, o aquellos con 3 o más diagnósticos de cáncer de páncreas en el mismo lado de su familia, tienen un mayor riesgo de cáncer de páncreas y deben ser candidatos para las pruebas genéticas, al igual que los individuos que cumplen con los criterios para otros síndromes genéticos asociados con un mayor riesgo de cáncer de páncreas. Estas pruebas genéticas deben incluir una revisión exhaustiva de los antecedentes familiares de cáncer, preferentemente con la ayuda de un asesor genético. Las pruebas genéticas de la línea germinal para la susceptibilidad al cáncer pueden discutirse con las personas con un diagnóstico de cáncer de páncreas, incluso si los antecedentes familiares no son notables. Los beneficios y las limitaciones del cribado del cáncer de páncreas deben discutirse con los individuos cuyos antecedentes familiares cumplen los criterios de PDAC familiar y/o susceptibilidad genética al cáncer de páncreas.
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