Base de Datos de Enfermedades Raras

Los CDG abarcan una amplia variedad de trastornos y síntomas. Su gravedad y pronóstico varían enormemente en función del tipo específico de CDG. Los síntomas específicos y su gravedad pueden variar incluso entre individuos con el mismo subtipo y hasta entre miembros de la misma familia. Además, la mayoría de los subtipos de CDG sólo se han descrito en un puñado de individuos, lo que dificulta a los médicos la elaboración de un cuadro preciso de los síntomas y el pronóstico asociados. Es importante señalar que los individuos afectados no siempre presentarán todos los síntomas que se comentan a continuación. Los individuos afectados deben hablar con su médico y su equipo médico sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.

Debido al número limitado de individuos y a la falta general de conocimientos sobre muchos de los subtipos de CDG, NORD sólo proporciona descripciones muy breves de la mayoría de estos trastornos. La mayoría de los CDG no tienen un cuadro clínico específico. A medida que se conozcan mejor estos trastornos y se identifiquen más individuos afectados, los investigadores deberían poder obtener una mejor comprensión clínica de los CDG. NORD dispone de informes individuales sobre varios de los trastornos más conocidos, lo que se indica en las descripciones individuales que aparecen a continuación. En estos casos, basta con utilizar el nombre del trastorno específico como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras.

A pesar de la gran variedad de presentaciones, muchos subtipos de CDG tienen un componente neurológico significativo que afecta al sistema nervioso central. Los síntomas neurológicos más comunes son la disminución del tono muscular (hipotonía), las convulsiones, los déficits en la consecución de los hitos del desarrollo (discapacidad del desarrollo), diversos grados de deterioro cognitivo y el subdesarrollo del cerebelo (hipoplasia cerebelosa), que puede causar problemas de equilibrio y coordinación. Otros síntomas comunes son la distribución anormal de la grasa, defectos en la coagulación de la sangre que pueden causar hemorragias o coagulaciones anormales (defectos de coagulación), síntomas gastrointestinales como vómitos y diarrea, anomalías oculares como ojos cruzados (estrabismo) y degeneración de la retina, y rasgos faciales anormales o distintivos (dismorfismo facial). También son frecuentes las dificultades de alimentación que conducen al retraso del crecimiento. El retraso del crecimiento se define como la incapacidad de crecer y ganar peso como se esperaría según la edad y el sexo.

Los síntomas adicionales incluyen anomalías hepáticas, anomalías cardíacas como la enfermedad del músculo cardíaco (cardiomiopatía), episodios similares a un accidente cerebrovascular y pérdida excesiva de proteínas del tracto gastrointestinal (enteropatía perdedora de proteínas), que puede causar hinchazón debido a la retención de líquidos (edema). También se ha notificado la acumulación de líquido alrededor de los pulmones o el corazón (derrames pleurales o pericárdicos).

Los CDG que comprenden los trastornos de la glicosilación de las proteínas se dividen en dos grupos conocidos como trastornos de la N-glicosilación y de la O-glicosilación.

Trastornos de la N-glicosilación de las proteínas
La mayoría de los subtipos de CDG se clasifican como trastornos de la N-glicosilación, en los que intervienen carbohidratos llamados oligosacáridos ligados a la N. Estos oligosacáridos se crean en un orden específico para crear árboles de azúcar específicos, que luego se unen a las proteínas en varias células. Los trastornos de la N-glicosilación se deben a una deficiencia enzimática o a otro mal funcionamiento en algún punto de la vía de la N-glicosilación.

Mientras no se identifique el defecto, los trastornos de la N-glicosilación se subdividen en defectos de ensamblaje y transferencia de oligosacáridos (CDG-Ix) y defectos de recorte y procesamiento de oligosacáridos que se producen después de que se unan a las proteínas (CDG-IIx). En cuanto se aclara el defecto en un paciente individual, se le da un nombre de CDG según la nomenclatura actual.

Los trastornos de la N-glicosilación incluyen:

PMM2-CDG – Este trastorno es el tipo más común de CDG. Se han identificado más de 700 individuos. El trastorno puede dividirse en tres etapas: multisistema infantil, etapa de ataxia-discapacidad intelectual infantil y tardía, y una etapa adulta estable. La PMM2-CDG puede asociarse a una gran variedad de síntomas y a una gravedad variable. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ia. NORD tiene un informe individual sobre PMM2-CDG.

MPI-CDG – Esta forma de CDG se distingue de otras formas porque los síntomas neurológicos suelen estar ausentes. El trastorno se caracteriza por niveles profundamente bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia), cicatrización (fibrosis) del hígado, retraso en el crecimiento y vómitos cíclicos. Algunos individuos pueden desarrollar coágulos sanguíneos recurrentes (trombosis), hemorragias gastrointestinales y enteropatía con pérdida de proteínas. Otros síntomas pueden ser vómitos, diarrea, dolor abdominal y agrandamiento del hígado (hepatomegalia). Los síntomas específicos varían mucho incluso entre los miembros de una misma familia. Se han diagnosticado aproximadamente 25 individuos con MPI-CDG. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ib. Es la única CDG con un tratamiento eficaz (manosa oral). Sin este tratamiento, los individuos afectados suelen morir de insuficiencia hepática.

ALG6-CDG – Los bebés afectados pueden experimentar un deterioro neurológico de leve a moderado. Los síntomas específicos pueden incluir déficits en la consecución de los hitos del desarrollo, hipotonía, convulsiones e incapacidad para controlar los movimientos voluntarios (ataxia). Algunos individuos pueden presentar estrabismo y degeneración de la retina. Al menos un caso notificado se asoció a una miocardiopatía dilatada. Se han diagnosticado aproximadamente 54 individuos con ALG6-CDG. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ic.

ALG3-CDG – Los individuos afectados desarrollan retrasos en la consecución de hitos que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental (retraso psicomotor), un defecto de la porción coloreada del ojo (coloboma del iris), y degeneración del nervio óptico y de ciertas estructuras del cerebro. También pueden producirse hipotonía y convulsiones. Algunos bebés desarrollan microcefalia postnatal, una condición caracterizada por un perímetro cefálico más pequeño de lo que cabría esperar según la edad y el sexo. También se han notificado anomalías en las manos y los pies. Se han notificado aproximadamente 11 individuos con ALG3-CDG. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Id.

ALG12-CDG – Los individuos con esta forma de CDG han desarrollado hipotonía, rasgos faciales dismórficos, frecuentes infecciones de las vías respiratorias superiores, dificultades de alimentación y microcefalia progresiva. Los individuos afectados (8 reportados) también experimentaron una discapacidad psicomotora de moderada a severa y un deterioro de la inmunidad. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ig.

ALG8-CDG – Los individuos (10 notificados) con esta forma de CDG han desarrollado diferentes síntomas. Algunos desarrollaron una forma grave con fallo multiorgánico. Otros tuvieron una importante afectación del sistema nervioso central y enfermedad renal. Un individuo tenía síntomas más leves, incluyendo hepatomegalia, enteropatía con pérdida de proteínas y enfermedad renal. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ih.

ALG1-CDG – Los individuos (unos 19 notificados) con esta forma de CDG han desarrollado epilepsia, hipotonía y retraso psicomotor grave. Se ha informado de síntomas adicionales en algunos individuos, como rasgos dismórficos, disfunción hepática, defectos de coagulación, enfermedad renal, cardiomiopatía y anomalías del sistema inmunitario. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ik.

ALG9-CDG – Dos niños con esta forma de CDG desarrollaron microcefalia, hipotonía, retrasos en el desarrollo y convulsiones. También se produjo un agrandamiento del hígado (hepatomegalia). Un tercer niño también desarrolló quistes renales y derrames pericárdicos y experimentó un retraso en el desarrollo.

RFT1-CDG – Se han identificado ocho individuos con esta forma de CDG. Los síntomas incluyen hipotonía, dificultades de alimentación, problemas de visión y pérdida de audición. También se han producido discapacidades psicomotoras graves y convulsiones resistentes a los medicamentos. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-In.

MAGT1-CDG – Se va a descartar (no se sabe si es un CDG)

MGAT2-CDG – Se ha informado de esta forma de CDG en cinco individuos. Los síntomas neurológicos incluyen convulsiones, movimientos anormales de las manos, discapacidad psicomotriz y problemas de comportamiento. Pueden aparecer otros síntomas como dismorfología facial, malformaciones esqueléticas, anomalías gastrointestinales y retrasos en el crecimiento. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-IIa.

Otros trastornos de la N-glicosilación de proteínas son: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG y MAN1B1-CDG

Trastornos de la Oglucosilación de las Proteínas
Algunos de estos trastornos son más conocidos que las formas ligadas al N y muchos tienen nombres más tradicionales. En algunos casos, también se han clasificado como subtipos de otros grupos generales (por ejemplo, distrofia muscular). En general, los trastornos de la glicosilación ligada a la O muestran más rasgos dismórficos. Estos trastornos incluyen:

EXT1/EXT2-CDG – Estos subtipos de CDG (también llamados exostosis múltiples hereditarias) se caracterizan por múltiples crecimientos óseos o tumores (exostosis) en el extremo de crecimiento de los huesos largos de las piernas, los brazos y los dedos de las manos y los pies. Estos crecimientos óseos están cubiertos por cartílago y suelen seguir creciendo hasta la pubertad. Las exostosis pueden provocar deformidades óseas, anomalías esqueléticas, compresión de los nervios, reducción de la amplitud de movimiento de las articulaciones y baja estatura. La malignidad se produce en un 5 % aproximadamente. Están causadas por mutaciones de los genes EXT1 y EXT2. NORD tiene un informe individual sobre este trastorno.

B4GALT7-CDG – Se ha informado de este subtipo de CDG en 27 pacientes. Los individuos afectados pueden desarrollar un aspecto prematuramente envejecido, pelo fino y rizado, cejas escasas, piel suelta pero elástica (hiperelástica), articulaciones anormalmente sueltas o móviles (hiperlaxitud articular), microcefalia y características del síndrome de Ehlers-Danlos. Este trastorno también se conoce como la forma progeroide del síndrome de Ehlers-Danlos.

GALNT3-CDG – Los individuos con este subtipo de CDG experimentan depósitos progresivos de calcio en la piel y el tejido subcutáneo, que acaban formando grandes masas. Estas masas recurrentes y dolorosas pueden dar lugar a una infección secundaria de la piel y el hueso y a lesiones ulcerosas en la zona afectada. Pueden aparecer síntomas adicionales. Las mutaciones del gen GALNT3 son la causa de esta llamada calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémica.

SLC35D1-CDG – Las mutaciones de pérdida de función del gen SLC35D1 causan la displasia de Schneckenbecken, un trastorno esquelético caracterizado por huesos aplanados de la columna vertebral (platispondilia), costillas cortas, huesos anormalmente cortos y anchos de la parte inferior de las piernas (fíbulas) y malformación de los huesos largos. Además, el hueso grande y ancho (ilium) que forma la parte superior de la pelvis puede ser pequeño y estar poco desarrollado. Este trastorno suele ser mortal antes del nacimiento (prenatalmente).

B3GALTL-CDG – Los individuos afectados (48 notificados) desarrollan anomalías oculares que afectan principalmente a la parte frontal del ojo conocida como cámara anterior. Estas anomalías incluyen la opacidad de la estructura transparente que cubre la parte delantera del globo ocular (opacidades corneales) y adherencias que afectan a la parte coloreada del ojo (iris). Otros síntomas son la baja estatura desproporcionada, el retraso en el desarrollo, diversos grados de deterioro cognitivo, rasgos faciales distintivos, como labio y/o paladar hendido, y una amplia variedad de anomalías que afectan a otros sistemas orgánicos. El trastorno también se conoce como síndrome de Peters-plus.

LFNG-CDG – Los individuos con esta forma de CDG presentan anomalías que afectan al desarrollo de los huesos de la columna vertebral y los músculos asociados. Las mutaciones del gen SCDO3 son la causa de esta disostosis espondilocostal tipo 3.

Algunos trastornos de la glicosilación ligada a O también se clasifican como formas de distrofia muscular. Dichos trastornos incluyen formas de distrofia muscular congénita (CMD) que incluyen POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad músculo-ojo-cerebro y distrofias musculares de cinturas). En estos trastornos concretos, se produce una glicosilación incorrecta de una proteína (distroglicano) que se encuentra en la membrana de las células musculares, oculares y cerebrales. Estos trastornos se denominan colectivamente distroglicanopatías. NORD dispone de informes individuales sobre el síndrome de Walker-Warburg y la distrofia muscular de Fukuyama, así como resúmenes generales sobre la distrofia muscular congénita y la distrofia muscular de cinturas. Para obtener más información sobre estos trastornos, elija el nombre del trastorno específico como término de búsqueda en la Base de Datos de Enfermedades Raras.

Otros trastornos de la O-glicosilación de proteínas incluyen: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG, y SLC35D1-CDG

Los trastornos de la glucosilación de los lípidos y de los anclajes de las GPI
CDG que están causados por anomalías de la glucosilación de los lípidos se han identificado recientemente. Se han descrito tres formas de este subtipo. Los investigadores esperan que se reconozcan otras formas en el futuro.

ST3GAL5-CDG – Los individuos afectados (unos 46 reportados) han desarrollado convulsiones de inicio infantil (epilepsia). Al inicio de las convulsiones, el desarrollo normal se ve obstaculizado y pueden producirse déficits de desarrollo o regresión (pérdida de habilidades previamente adquiridas). Los individuos pueden desarrollar una variedad de anormalidades oculares, incluyendo desviación ocular, degeneración del nervio óptico (atrofia óptica), pérdida de visión y potencialmente ceguera. Esta forma de CDG también se conoce como epilepsia infantil Amish.

PIGM-CDG – Esta forma de CDG se caracteriza por convulsiones y coágulos de sangre que afectan a las venas hepáticas Se ha informado de tres pacientes.

PIGN-CDG – Esta forma de CDG está potencialmente asociada con síntomas amplios y variados. Los individuos afectados pueden tener una enfermedad neurológica grave que incluye hipotonía, convulsiones y retrasos en el desarrollo. También pueden presentar movimientos oculares rápidos e involuntarios (nistagmo), rasgos faciales dismórficos y múltiples anomalías congénitas que afectan a varios sistemas del cuerpo, incluidos los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardíaco. La PIGN-CDG se ha descrito en varias familias.

PIGV-CDG – Esta forma de CDG se caracteriza por anomalías neurológicas que incluyen deterioro cognitivo y convulsiones y síntomas adicionales que incluyen dismorfismo facial, anomalías esqueléticas e hiperfosfatasia. Las mutaciones del PIGV son la causa de este raro trastorno también conocido como síndrome de Mabry (unos 18 pacientes descritos).

Otros CDG de este grupo incluyen: PIGA-CDG, PIGL-CDG, y B4GALNT1-CDG.

Defectos de la glucosilación múltiple y otras vías
Algunas CDG se producen debido a defectos combinados de la glucosilación. Por ejemplo, algunos individuos pueden tener defectos que afectan tanto a las vías de glicosilación ligadas a N como a las ligadas a O. Los trastornos de este grupo incluyen:

DPM1-CDG – Descrita en 12 niños, esta forma de CDG se caracteriza por una grave afectación neurológica que incluye trastornos del desarrollo, convulsiones y diversas anomalías oculares. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Ie.

MPDU1-CDG – Se han notificado cuatro niños con esta forma de CDG. Los síntomas han incluido retraso psicomotor grave, episodios de aumento del tono muscular (hipertonía) y una condición de piel escamosa y rojiza. Un niño presentó una deficiencia transitoria de la hormona del crecimiento y baja estatura. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-If.

SLC35C1-CDG – Se han notificado nueve individuos con este trastorno, que se caracteriza por retraso del crecimiento, anomalías psicomotoras y rasgos faciales dismórficos. Los individuos afectados también experimentan infecciones bacterianas recurrentes. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-IIc y también se conoce como deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II. NORD tiene un informe general sobre las deficiencias de adhesión leucocitaria.

DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Diecisiete bebés afectados desarrollaron hipotonía e ictiosis, un término general para un grupo de trastornos de la piel escamosa, convulsiones, microcefalia progresiva, retraso en el desarrollo y/o cardiomiopatía. Este trastorno se conocía anteriormente como CDG-Im.

SRD5A3-CDG – Esta forma de CDG se ha notificado en 11 individuos y se caracteriza por anomalías oculares congénitas, hipotonía, deterioro del desarrollo. También pueden aparecer anomalías que afectan a la piel, como ictiosis, piel seca, eritrodermia y dermatitis atópica. Algunos individuos han desarrollado ataxia cerebelosa.

COG1-8-CDG – Estos subtipos de CDG implican al complejo oligomérico conservado de Golgi (COG), un complejo proteico de ocho subunidades que consta de varias proteínas relacionadas etiquetadas como COG1 a COG8. Estas proteínas son necesarias para el correcto desarrollo y funcionamiento del complejo de Golgi. El complejo (o aparato) de Golgi es una estructura que se encuentra en la mayoría de las células y contribuye al proceso de glicosilación. Aunque la función completa del complejo de Golgi no se conoce del todo, cambia, clasifica, empaqueta y transporta proteínas. Se han identificado defectos en las subunidades COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 y 8. Los síntomas comunes incluyen discapacidad intelectual, problemas de alimentación, retraso del crecimiento, hipotonía, microcefalia y degeneración del cerebelo (atrofia cerebelosa).

ATP6V0A2-CDG – Se ha demostrado que las mutaciones del gen ATP6V0A2 afectan tanto a la glicosilación ligada a N como a la ligada a O. También se sabe que las mutaciones de este gen causan la cutis laxa autosómica recesiva (ARCL) y el síndrome de la piel arrugada. Los individuos afectados han desarrollado una apariencia facial prematuramente envejecida (progeroide), deterioro cognitivo, discapacidad del desarrollo, microcefalia progresiva, convulsiones y osteopenia, una condición caracterizada por la disminución de la mineralización ósea y la pérdida de hueso.

SEC23B-CDG – La mutación del gen SEC23B causa un trastorno conocido como anemia diseritropoyética congénita tipo 2 (o HEMPAS). Este trastorno se caracteriza por el color amarillento de la piel y el blanco de los ojos (ictericia), un bazo anormalmente grande (esplenomegalia), cálculos biliares (colelitiasis), destrucción prematura de los glóbulos rojos (hemólisis) y niveles bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia).

Otros CDG de este grupo son: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG y PGM3-CDG.

CDG-x
Se ha notificado un número creciente de individuos con defectos de glicosilación no identificados. Algunos de estos individuos tienen signos y síntomas que son similares a otros subtipos de CDG, mientras que otros individuos tienen signos y síntomas que no se han reportado antes en CDG. Estos casos no identificados se denominan colectivamente CDG-x.