FARMACOLOGÍA CLÍNICA
La principal acción farmacológica de Aredia es la inhibición de la resorción ósea. Aunque el mecanismo de la acción antirresortiva no se conoce completamente, se cree que varios factores contribuyen a esta acción. Aredia se adsorbe a los cristales de fosfato de calcio (hidroxiapatita) del hueso y puede bloquear directamente la disolución de este componente mineral del hueso. Los estudios in vitro también sugieren que la inhibición de la actividad de los osteoclastos contribuye a la inhibición de la resorción ósea. En estudios con animales, a las dosis recomendadas para el tratamiento de la hipercalcemia, Aredia inhibe la resorción ósea aparentemente sin inhibir la formación y mineralización del hueso. De relevancia para el tratamiento de la hipercalcemia de origen maligno es el hallazgo de que Aredia inhibe la resorción ósea acelerada que resulta de la hiperactividad de los osteoclastos inducida por varios tumores en estudios con animales.
Farmacocinética
Pacientes con cáncer (n=24) que tenían una afectación ósea mínima o nula recibieron una perfusión intravenosa de 30, 60 o 90 mg de Aredia durante 4 horas y 90 mg de Aredia durante 24 horas (Tabla 1).
Distribución
Se calculó que la retención corporal media ± SD de pamidronato fue del 54 ± 16% de la dosis durante 120 horas.
Metabolismo
El pamidronato no se metaboliza y se elimina exclusivamente por excreción renal.
Excreción
Tras la administración de 30, 60 y 90 mg de Aredia durante 4 horas, y de 90 mg de Aredia durante 24 horas, se excretó una media global ± SD del 46 ± 16% del fármaco sin cambios en la orina en 120 horas. La excreción urinaria acumulada se relacionó linealmente con la dosis. La vida media de eliminación media ± SD es de 28 ± 7 horas. La media ± DE del aclaramiento total y renal del pamidronato fue de 107 ± 50 mL/min y 49 ± 28 mL/min, respectivamente. No se ha determinado la tasa de eliminación desde el hueso.
Poblaciones especiales
No hay datos disponibles sobre los efectos de la edad, el sexo o la raza en la farmacocinética del pamidronato.
Pediatría
El pamidronato no está etiquetado para su uso en la población pediátrica.
Insuficiencia renal
Se estudió la farmacocinética del pamidronato en pacientes con cáncer (n=19) con insuficiencia renal normal y de grado variable. Cada paciente recibió una dosis única de 90 mg de Aredia en infusión durante 4 horas. Se observó que el aclaramiento renal de pamidronato en los pacientes estaba estrechamente relacionado con el aclaramiento de creatinina (véase la figura 1). Se observó una tendencia a un menor porcentaje de fármaco excretado sin cambios en la orina en los pacientes con insuficiencia renal. Las experiencias adversas observadas no se relacionaron con cambios en el aclaramiento renal del pamidronato. Dada la dosis recomendada, 90 mg en infusión durante 4 horas, no se prevé una acumulación excesiva de pamidronato en pacientes con insuficiencia renal si Aredia se administra mensualmente.
Figura 1: Aclaramiento renal de pamidronato en función del aclaramiento de creatinina en pacientes con función renal normal y alterada. Las líneas son la línea de predicción media y los intervalos de confianza del 95%.
Insuficiencia hepática
Se estudió la farmacocinética de pamidronato en pacientes varones con cáncer y riesgo de metástasis óseas con función hepática normal (n=6) y disfunción hepática de leve a moderada (n=7). Cada paciente recibió una dosis única de 90 mg de Aredia en infusión durante 4 horas. Aunque hubo una diferencia estadísticamente significativa en la farmacocinética entre los pacientes con función hepática normal y alterada, la diferencia no se consideró clínicamente relevante. Los pacientes con insuficiencia hepática presentaron valores medios de AUC (53%) y Cmáx (29%) más elevados, y un aclaramiento plasmático reducido (33%). No obstante, el pamidronato se eliminó rápidamente del plasma. Los niveles del fármaco no eran detectables en los pacientes entre 12 y 36 horas después de la infusión del fármaco. Dado que Aredia se administra mensualmente, no se espera una acumulación del fármaco. No se recomiendan cambios en el régimen de dosificación de Aredia en pacientes con una función hepática anormal de leve a moderada. No se ha estudiado Aredia en pacientes con alteraciones hepáticas graves.
Interacciones medicamentosas
No existen datos farmacocinéticos en humanos de interacciones medicamentosas con Aredia.
Tabla 1: Media (SD, CV%) de los parámetros farmacocinéticos de pamidronato en pacientes con cáncer (n=6 para cada grupo)
| Dosis (velocidad de infusión) |
Concentración máxima (µg/mL) |
Porcentaje de la dosis excretada en la orina |
Aclaramiento total (mL/min) |
Aclaramiento renal (mL/min) |
| 30 mg (4 h) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 horas) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 horas) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 hrs) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Tras la administración intravenosa de pamidronato radiomarcado en ratas, aproximadamente el 50%-60% del compuesto fue rápidamente adsorbido por el hueso y eliminado lentamente del organismo por los riñones. En ratas a las que se les administró un bolo de 10 mg/kg de Aredia radiomarcado, aproximadamente el 30% del compuesto se encontró en el hígado poco después de la administración y luego se redistribuyó al hueso o se eliminó por los riñones a lo largo de 24-48 horas. Los estudios realizados en ratas a las que se les inyectó Aredia radiomarcada mostraron que el compuesto se eliminaba rápidamente de la circulación y era absorbido principalmente por los huesos, el hígado, el bazo, los dientes y el cartílago traqueal. La radiactividad se eliminó de la mayoría de los tejidos blandos en un plazo de 1 a 4 días; fue detectable en el hígado y el bazo durante 1 y 3 meses, respectivamente; y permaneció elevada en los huesos, la tráquea y los dientes durante 6 meses después de la dosis. La absorción ósea se produjo preferentemente en zonas de alto recambio óseo. La fase terminal de la semivida de eliminación en el hueso se estimó en aproximadamente 300 días.
Farmacodinámica
Se ha observado que los niveles de fosfato sérico disminuyen tras la administración de Aredia, presumiblemente debido a la disminución de la liberación de fosfato desde el hueso y al aumento de la excreción renal a medida que los niveles de la hormona paratiroidea, que suelen estar suprimidos en la hipercalcemia asociada a la malignidad, vuelven a la normalidad. La terapia de fosfato se administró en el 30% de los pacientes en respuesta a una disminución de los niveles de fosfato sérico. Los niveles de fosfato suelen volver a la normalidad en un plazo de 7 a 10 días.
Las relaciones calcio/creatinina urinaria e hidroxiprolina/creatinina urinaria disminuyen y suelen volver a estar dentro o por debajo de la normalidad tras el tratamiento con Aredia. Estos cambios se producen en la primera semana después del tratamiento, al igual que los descensos en los niveles de calcio sérico, y son consistentes con una acción farmacológica antirresortiva.
Hipercalcemia de origen maligno
La hiperactividad osteoclástica que da lugar a una resorción ósea excesiva es la alteración fisiopatológica subyacente en la enfermedad ósea metastásica y en la hipercalcemia de origen maligno. La liberación excesiva de calcio en la sangre a medida que se reabsorbe el hueso provoca poliuria y trastornos gastrointestinales, con deshidratación progresiva y disminución de la tasa de filtración glomerular. Esto, a su vez, provoca un aumento de la reabsorción renal de calcio, estableciendo un ciclo de empeoramiento de la hipercalcemia sistémica. La corrección de la resorción ósea excesiva y la administración adecuada de líquidos para corregir los déficits de volumen son, por lo tanto, esenciales para el tratamiento de la hipercalcemia.
La mayoría de los casos de hipercalcemia asociada a una neoplasia ocurren en pacientes con cáncer de mama; tumores de células escamosas de pulmón o de cabeza y cuello; carcinoma de células renales; y ciertas neoplasias hematológicas, como el mieloma múltiple y algunos tipos de linfomas. Unas pocas neoplasias menos comunes, como los tumores productores de péptidos intestinales vasoactivos y el colangiocarcinoma, tienen una alta incidencia de hipercalcemia como complicación metabólica. Los pacientes que presentan hipercalcemia de origen maligno pueden dividirse generalmente en dos grupos, según el mecanismo fisiopatológico implicado.
En la hipercalcemia humoral, los osteoclastos se activan y la resorción ósea es estimulada por factores como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea, que son elaborados por el tumor y circulan sistémicamente. La hipercalcemia humoral suele producirse en las neoplasias escamosas de pulmón o de cabeza y cuello o en tumores genitourinarios como el carcinoma de células renales o el cáncer de ovario. Las metástasis esqueléticas pueden estar ausentes o ser mínimas en estos pacientes.
La invasión extensa del hueso por parte de las células tumorales también puede dar lugar a hipercalcemia debido a los productos tumorales locales que estimulan la resorción ósea por parte de los osteoclastos. Los tumores comúnmente asociados con la hipercalcemia mediada localmente incluyen el cáncer de mama y el mieloma múltiple.
Los niveles totales de calcio en suero en pacientes que tienen hipercalcemia de origen maligno pueden no reflejar la gravedad de la hipercalcemia, ya que suele haber hipoalbuminemia concomitante. Lo ideal sería utilizar los niveles de calcio ionizado para diagnosticar y hacer un seguimiento de los estados hipercalcémicos; sin embargo, en muchas situaciones clínicas no se dispone de ellos de forma habitual o rápida. Por lo tanto, el ajuste del valor de calcio sérico total para las diferencias en los niveles de albúmina se utiliza a menudo en lugar de la medición del calcio ionizado; se utilizan varios nomogramas para este tipo de cálculo (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Ensayos clínicos
En un ensayo clínico doble ciego, 52 pacientes que tenían hipercalcemia de origen maligno fueron inscritos para recibir 30 mg, 60 mg o 90 mg de Aredia como infusión intravenosa única de 24 horas si sus niveles de calcio sérico corregidos eran ≥ 12.0 mg/dL después de 48 horas de hidratación salina.
La media de calcio sérico corregido en la línea de base para los grupos de 30 mg, 60 mg y 90 mg fue de 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL y 13,3 mg/dL, respectivamente.
La mayoría de los pacientes (64%) tuvieron descensos en los niveles de calcio sérico corregidos con albúmina a las 24 horas de iniciado el tratamiento. La media de los niveles de calcio sérico corregidos en los días 2 a 7 después del inicio del tratamiento con Aredia se redujo significativamente con respecto al valor inicial en los tres grupos de dosis. Como resultado, a los 7 días del inicio del tratamiento con Aredia, el 40%, el 61% y el 100% de los pacientes que recibieron 30 mg, 60 mg y 90 mg de Aredia, respectivamente, tenían niveles de calcio sérico corregidos normales. Muchos pacientes (33%-53%) en los grupos de dosis de 60 mg y 90 mg continuaron teniendo niveles de calcio sérico corregidos normales, o una respuesta parcial ( ≥ 15% de disminución del calcio sérico corregido desde el inicio), en el día 14.
En un segundo ensayo clínico controlado y doble ciego, 65 pacientes con cáncer que tenían niveles de calcio sérico corregido de ≥ 12.0 mg/dL tras al menos 24 horas de hidratación salina fueron aleatorizados para recibir 60 mg de Aredia como infusión intravenosa única de 24 horas o 7,5 mg/kg de etidronato disódico como infusión intravenosa de 2 horas diarias durante 3 días. Treinta pacientes fueron asignados al azar para recibir Aredia y 35 para recibir etidronato disódico.
La media de calcio sérico corregido en la línea de base para los grupos de Aredia 60 mg y etidronato disódico fue de 14.Para el día 7, el 70% de los pacientes del grupo de Aredia y el 41% de los pacientes del grupo de etidronato disódico tenían niveles de calcio sérico corregido normales (P < 0,05). Cuando se incluyeron también los respondedores parciales ( ≥ 15% de disminución del calcio sérico respecto al valor inicial), las tasas de respuesta fueron del 97% para el grupo de Aredia y del 65% para el grupo de etidronato disódico (P < 0,01). El calcio sérico medio corregido de los grupos de Aredia y etidronato disódico disminuyó desde los valores iniciales hasta 10,4 y 11,2 mg/dL, respectivamente, en el día 7. En el día 14, el 43% de los pacientes del grupo de Aredia y el 18% de los pacientes del grupo de etidronato disódico seguían teniendo unos niveles de calcio sérico corregidos normales, o el mantenimiento de una respuesta parcial. Para los pacientes que respondieron en los grupos de Aredia y etidronato disódico, la duración media de la respuesta fue similar (7 y 5 días, respectivamente). El curso temporal del efecto sobre el calcio sérico corregido se resume en la siguiente tabla.
Cambio en el calcio sérico corregido según el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento
| Tiempo (h) | Cambio medio desde el inicio en el calcio sérico corregido (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronato disódico | P-Valor1 | |
| Línea de base | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Comparación entre grupos de tratamiento | |||
En un tercer ensayo multicéntrico, aleatorizado, paralelo y doble ciego, se inscribió a un grupo de 69 pacientes con cáncer con hipercalcemia para recibir 60 mg de Aredia en infusión de 4 o 24 horas, que se comparó con un grupo de tratamiento con solución salina. Los pacientes que tenían un nivel de calcio sérico corregido de ≥ 12,0 mg/dL después de 24 horas de hidratación salina eran elegibles para este ensayo.
Los niveles medios de calcio sérico corregido en la línea de base para la infusión de 4 horas de Aredia 60 mg, la infusión de 24 horas de Aredia 60 mg y la infusión salina fueron 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL y 13,7 mg/dL, respectivamente.
En el día 7 después del inicio del tratamiento, el 78%, el 61% y el 22% de los pacientes tenían niveles de calcio sérico corregidos normalmente para la infusión de 4 horas de 60 mg, la infusión de 24 horas de 60 mg y la infusión salina, respectivamente. En el día 14, el 39% de los pacientes del grupo de infusión de 4 horas de Aredia 60 mg y el 26% de los pacientes del grupo de infusión de 24 horas de Aredia 60 mg tenían niveles de calcio sérico corregidos con normalidad o mantenían una respuesta parcial.
En el caso de los respondedores, la mediana de la duración de las respuestas completas fue de 4 días y de 6.5 días para Aredia 60 mg en infusión de 4 horas y Aredia 60 mg en infusión de 24 horas, respectivamente.
En los tres ensayos, los pacientes tratados con Aredia tuvieron tasas de respuesta similares en presencia o ausencia de metástasis óseas. La administración concomitante de furosemida no afectó a las tasas de respuesta.
Treinta y dos pacientes que tenían hipercalcemia recurrente o refractaria de origen maligno recibieron un segundo ciclo de 60 mg de Aredia durante un periodo de 4 o 24 horas. De ellos, el 41% mostró una respuesta completa y el 16% una respuesta parcial al retratamiento, y estos respondedores tuvieron un descenso de aproximadamente 3 mg/dl en los niveles medios de calcio sérico corregido 7 días después del retratamiento.
En un cuarto ensayo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, 103 pacientes con cáncer e hipercalcemia (calcio sérico corregido ≥ 12,0 mg/dl) recibieron 90 mg de Aredia en infusión de 2 horas. La media del calcio sérico corregido era de 14,0 mg/dL. No se exigió a los pacientes que recibieran hidratación intravenosa antes de la administración del fármaco, pero todos los sujetos recibieron al menos 500 mL de hidratación salina intravenosa de forma concomitante con la infusión de pamidronato. En el día 10 después de la infusión del fármaco, el 70% de los pacientes tenían niveles normales de calcio sérico corregido ( < 10,8 mg/dL).
Enfermedad ósea de Paget
La enfermedad ósea de Paget (osteítis deformante) es una enfermedad idiopática caracterizada por áreas crónicas y focales de destrucción ósea complicadas por una reparación ósea excesiva concurrente, que afecta a uno o más huesos. Estos cambios dan lugar a huesos engrosados pero debilitados que pueden fracturarse o doblarse bajo tensión. Los signos y síntomas pueden ser dolor óseo, deformidad, fracturas, trastornos neurológicos resultantes del atrapamiento de los nervios craneales y espinales y de la compresión de la médula espinal y del tronco cerebral, aumento del gasto cardíaco en el hueso implicado, aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina (que refleja un aumento de la formación ósea) y/o de la excreción de hidroxiprolina en orina (que refleja un aumento de la resorción ósea).
Ensayos clínicos
En un ensayo clínico doble ciego, se inscribieron 64 pacientes con enfermedad ósea de Paget de moderada a grave para recibir 5 mg, 15 mg o 30 mg de Aredia en una infusión única de 4 horas en 3 días consecutivos, para dosis totales de 15 mg, 45 mg y 90 mg de Aredia.
Los niveles medios basales de fosfatasa alcalina en suero fueron de 1,409 U/L, 983 U/L y 1,085 U/L, y los ratios medios basales de hidroxiprolina/creatinina en orina fueron de 0,25, 0,19 y 0,19 para los grupos de 15 mg, 45 mg y 90 mg, respectivamente.
Los efectos de Aredia sobre la fosfatasa alcalina sérica (SAP) y las relaciones hidroxiprolina/creatinina en orina (UOHP/C) se resumen en la siguiente tabla.
Porcentaje de pacientes con disminuciones significativas de SAP y UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| %. Disminución | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
La mediana de las disminuciones porcentuales máximas con respecto a la línea de base en las proporciones de fosfatasa alcalina sérica y de hidroxiprolina/creatinina en orina fue del 25%, 41% y 57%, y 25%, 47% y 61% para los grupos de 15 mg, 45 mg y 90 mg, respectivamente. La mediana del tiempo de respuesta ( ≥ 50% de disminución) para la fosfatasa alcalina sérica fue de aproximadamente 1 mes para el grupo de 90 mg, y la duración de la respuesta osciló entre 1 y 372 días.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento, ni cambios estadísticamente significativos con respecto al inicio para la respuesta al dolor óseo, la movilidad y la evaluación global en los grupos de 45 mg y 90 mg. Se produjo una mejora de las lesiones radiológicas en algunos pacientes del grupo de 90 mg.
Veinticinco pacientes que tenían la enfermedad de Paget fueron tratados de nuevo con 90 mg de Aredia. De ellos, el 44% tuvo una disminución de ≥ 50% en la fosfatasa alcalina sérica con respecto al valor basal después del tratamiento, y el 39% tuvo una disminución de ≥ 50% en la relación hidroxiprolina/creatinina en orina con respecto al valor basal después del tratamiento.
Metástasis óseas osteolíticas del cáncer de mama y lesiones osteolíticas del mieloma múltiple
Las metástasis óseas osteolíticas ocurren comúnmente en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama. Estos cánceres demuestran un fenómeno conocido como osteotropismo, lo que significa que poseen una extraordinaria afinidad por el hueso. La distribución de las metástasis óseas osteolíticas en estos cánceres es predominantemente en el esqueleto axial, particularmente en la columna vertebral, la pelvis y las costillas, más que en el esqueleto apendicular, aunque las lesiones en el fémur proximal y el húmero no son infrecuentes. Esta distribución es similar a la de la médula ósea roja, en la que el flujo sanguíneo lento posiblemente ayuda a la adhesión de las células metastásicas. La relación superficie-volumen del hueso trabecular es mucho mayor que la del hueso cortical y, por lo tanto, los procesos de la enfermedad tienden a producirse de forma más florida en el hueso trabecular que en los sitios de tejido cortical.
Estos cambios óseos pueden dar lugar a que los pacientes tengan evidencia de destrucción osteolítica del esqueleto, lo que conduce a un dolor óseo intenso que requiere radioterapia o analgésicos narcóticos (o ambos) para el alivio sintomático. Estos cambios también provocan fracturas óseas patológicas tanto en el esqueleto axial como en el apendicular. Las fracturas del esqueleto axial de los cuerpos vertebrales pueden provocar la compresión de la médula espinal o el colapso del cuerpo vertebral con importantes complicaciones neurológicas. Además, los pacientes pueden experimentar episodio(s) de hipercalcemia.
Ensayos clínicos
En un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se inscribieron 392 pacientes con mieloma múltiple avanzado para recibir Aredia o placebo además de su terapia antimieloma subyacente para determinar el efecto de Aredia en la aparición de acontecimientos relacionados con el esqueleto (EREs). Los SRE se definieron como episodios de fracturas patológicas, radioterapia ósea, cirugía ósea y compresión de la médula espinal. Los pacientes recibieron 90 mg de Aredia o placebo en infusión intravenosa mensual de 4 horas durante 9 meses. De los 392 pacientes, 377 fueron evaluables en cuanto a su eficacia (196 con Aredia y 181 con placebo). La proporción de pacientes que desarrollaron alguna ERE fue significativamente menor en el grupo de Aredia (24% frente a 41%, PO.001), y la tasa media de morbilidad esquelética (#ERE/año) fue significativamente menor en los pacientes de Aredia que en los de placebo (media: 1,1 frente a 2,1, P < .02). Los tiempos hasta la aparición de la primera ERE, la fractura patológica y la radiación al hueso fueron significativamente más largos en el grupo de Aredia (P=0,001, 0,006 y 0,046, respectivamente). Además, menos pacientes de Aredia sufrieron alguna fractura patológica (17% frente a 30%, P=0,004) o necesitaron radiación ósea (14% frente a 22%, P=0,049).
Además, se produjeron disminuciones en las puntuaciones de dolor desde el inicio en la última medición para aquellos pacientes de Aredia con dolor al inicio (P=0,026) pero no en el grupo de placebo. En la última medición, se observó un empeoramiento con respecto al inicio en el grupo de placebo para la variable de calidad de vida de Spitzer (P < 0,001) y el estado de rendimiento ECOG (P < 0,011), mientras que no se observó un deterioro significativo con respecto al inicio en estos parámetros en los pacientes tratados con Aredia.*
Después de 21 meses, la proporción de pacientes que experimentaron algún evento esquelético siguió siendo significativamente menor en el grupo de Aredia que en el grupo de placebo (P=0,015). Además, la tasa media de morbilidad esquelética (#RE/Año) fue de 1,3 frente a 2,2 para los pacientes de Aredia frente a los de placebo (P=0,008), y el tiempo transcurrido hasta el primer REA fue significativamente mayor en el grupo de Aredia en comparación con el de placebo (P=0,016). Menos pacientes de Aredia sufrieron fracturas patológicas vertebrales (16% frente a 27%, P=0,005). La supervivencia de todos los pacientes no fue diferente entre los grupos de tratamiento.
Dos ensayos doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo compararon la seguridad y la eficacia de 90 mg de Aredia infundidos en 2 horas cada 3 o 4 semanas durante 24 meses con la del placebo en la prevención de EREs en pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas osteolíticas que tenían una o más metástasis predominantemente líticas de al menos 1 cm de diámetro: uno en pacientes que estaban siendo tratados con quimioterapia antmeoplásica y el segundo en pacientes que estaban siendo tratados con terapia hormonal antineoplásica al inicio del ensayo.
Se aleatorizaron 382 pacientes que recibían quimioterapia, 185 a Aredia y 197 a placebo. Se aleatorizaron 372 pacientes que recibían terapia hormonal, 182 a Aredia y 190 a placebo. Se evaluó la eficacia de todas las pacientes menos tres. Las pacientes fueron seguidas durante 24 meses de terapia o hasta que abandonaron el estudio. La mediana de la duración del seguimiento fue de 13 meses en las pacientes que recibieron quimioterapia y de 17 meses en las que recibieron terapia hormonal. El 25% de las pacientes del estudio de quimioterapia y el 37% de las pacientes del estudio de terapia hormonal recibieron Aredia durante 24 meses. Los resultados de eficacia se muestran en la siguiente tabla:
| Pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia |
Pacientes con cáncer de mama que reciben terapia hormonal |
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| Cualquier SRE | Radiación | Fracturas | Cualquier SRE | Radiación | Fracturas | |||||||
| A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 182 | 182 | 189 |
| Tasa de Morbilidad Esquelética (#SRE/año) Media |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0,6 | 1,2 | 1,6 | 2,2 |
| Valor P | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||
| Proporción de pacientes que tienen un SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Valor | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||
| Mediana del tiempo hasta el SRE (meses) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25,8 | 13,3 | 10,9 | 7,4 | NR** | 23,4 | 20,6 | 12.8 |
| Valor P | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||
| †Las fracturas y la radiación en el hueso fueron dos de varios criterios de valoración secundarios. La significación estadística de estos análisis puede estar sobreestimada ya que se realizaron numerosos análisis. **NR = No se alcanzó. |
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La respuesta de la lesión ósea se evaluó radiográficamente al inicio y a los 3, 6 y 12 meses. La tasa de respuesta completa + parcial fue del 33% en los pacientes de Aredia y del 18% en los pacientes de placebo tratados con quimioterapia (P=.001). No se observaron diferencias entre Aredia y el placebo en los pacientes tratados con hormonas.
Las puntuaciones de dolor y analgesia, el estado de rendimiento ECOG y el índice de calidad de vida de Spitzer se midieron al inicio y periódicamente durante los ensayos. Los cambios desde el inicio hasta la última medición realizada se muestran en la siguiente tabla:
Cambio medio (Δ) desde la línea de base a la última medición
| Pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia |
Pacientes con cáncer de mama que reciben terapia hormonal |
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| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | |||||
| N | Media Δ | N | Media Δ | P-Valor* | N | Media Δ | N | Media Δ | Valor P* | |
| Puntuación de dolor | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1,60 | .007 |
| Puntuación analgésica | 175 | +0,74 | 183 | +1,55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2,28 | < .001 |
| ECOG PS | 178 | +0,81 | 186 | +1,19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0,90 | .773 |
| Spitzer QOL | 177 | -1,76 | 185 | -2,21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2,05 | .409 |
| Las disminuciones del dolor, las puntuaciones de analgesia y el PS de ECOG, y los aumentos de la CdV de Spitzer indican una mejora con respecto al valor inicial. *La significación estadística de los análisis de estos criterios de valoración secundarios del dolor, la calidad de vida y el estado funcional en los tres ensayos puede estar sobreestimada ya que se realizaron numerosos análisis. |
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Toxicología animal
Tanto en ratas como en perros, se ha asociado la nefropatía con la administración intravenosa (bolo y perfusión) de pamidronato.
Se realizaron dos estudios de infusión intravenosa de 7 días en el perro en los que se administró pamidronato durante 1, 4 o 24 horas a dosis de 1-20 mg/kg durante un máximo de 7 días. En el primer estudio, el compuesto fue bien tolerado a 3 mg/kg (1,7 veces la dosis más alta recomendada en humanos para una infusión intravenosa única) cuando se administró durante 4 o 24 horas, pero se produjeron hallazgos renales como niveles elevados de BUN y creatinina y necrosis tubular renal cuando se infundieron 3 mg/kg durante 1 hora y a dosis de ≥ 10 mg/kg. En el segundo estudio, se observó una ligera necrosis tubular renal en 1 varón con 1 mg/kg cuando se infundió durante 4 horas. Los hallazgos adicionales incluyeron niveles elevados de BUN en varios animales tratados y dilatación tubular renal y/o inflamación en ≥ 1 mg/kg después de cada tiempo de infusión.
Pamidronato se administró a ratas en dosis de 2, 6 y 20 mg/kg y a perros en dosis de 2, 4, 6 y 20 mg/kg como infusión de 1 hora, una vez a la semana, durante 3 meses seguido de un periodo de recuperación de 1 mes. En las ratas, se observó nefrotoxicidad a ≥ 6 mg/kg e incluyó un aumento de los niveles de BUN y creatinina y degeneración y necrosis tubular. Estos hallazgos seguían presentes a 20 mg/kg al final del periodo de recuperación. En los perros, se produjo moribundidad/muerte y toxicidad renal con 20 mg/kg, así como hallazgos renales de niveles elevados de BUN y creatinina con ≥ 6 mg/kg y degeneración tubular renal con ≥ 4 mg/kg. Los cambios renales fueron parcialmente reversibles a 6 mg/kg. En ambos estudios, se consideró que el nivel de dosis que no produjo efectos renales adversos fue de 2 mg/kg (1,1 x HRHD para una infusión intravenosa única).