ARTÍCULO ORIGINAL
Año : 2015 | Volumen : 6 | Número : 2 | Página : 53-57
Anemia aplásica grave adquirida tratada con globulina antitimocítica y ciclosporina: Una experiencia en un centro oncológico regional del oeste de la India
Ankit B Patel, Harsha P Panchal, Asha S Anand, Apurva A Patel, Sonia P Parikh, Sandip A Shah
Departamento de Oncología Médica y Pediátrica, Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India
| Fecha de publicación en la web | 7-Jul-2015 |
Dirección de correspondencia:
Ankit B Patel
Sala médica OPD No. 80, Gujarat Cancer and Research Institute, New Civil Campus, Asarwa, Ahmedabad, Gujarat
India
Fuente de apoyo: Ninguna, Conflicto de intereses: Ninguno
DOI: 10.4103/1658-5127.160198
| Resumen |
La anemia aplásica severa (AAS) es una enfermedad grave de la médula ósea que necesita un tratamiento integral y con muchos servicios, ya sea con un trasplante de médula ósea (TMO) o con un tratamiento inmunosupresor (TSI); ambos son difíciles de ofrecer de forma óptima en países con recursos limitados. Aquí, informamos del resultado de la TSI utilizando globulina antitimocítica de caballo (ATG) en 18 (7 niños; 11 adultos) pacientes con AAS remitidos a nuestro centro en el oeste de la India. Sólo 18 pacientes de los 102 diagnosticados de SAA en 2 años pudieron recibir la TSI, en gran parte debido a las restricciones de costes. Aunque se observó una RC en el 30% de los adultos y en el 33% de los casos pediátricos, en general el 50% de los casos pudieron disfrutar de independencia transfusional, sin necesidad de tratamiento adicional. La mortalidad relacionada con el tratamiento se produjo en el 6,2%, la recaída en el 6,2% y el 6,2% tuvo una evolución clonal. Esto hace que la TSI sea una opción valiosa para el manejo de la AAS en ausencia de trasplante de médula ósea.
Palabras clave: Globulina antitimocítica, anemia aplásica, ciclosporina, India occidental
Cómo citar este artículo:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Anemia aplástica grave adquirida tratada con globulina antitimocítica y ciclosporina: Una experiencia del centro regional de cáncer, India occidental. J Appl Hematol 2015;6:53-7
Cómo citar esta URL:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Anemia aplástica severa adquirida tratada con globulina antitimocítica y ciclosporina: Una experiencia del centro regional de cáncer, India occidental. J Appl Hematol 2015 ;6:53-7. Disponible en: https://www.jahjournal.org/text.asp?2015/6/2/53/160198
| Introducción |  |
La anemia aplásica (AA) es un trastorno infrecuente pero grave que se caracteriza por citopenias de la sangre periférica (SP) resultantes de factores adquiridos que provocan un fallo de la médula ósea (MO) para producir células sanguíneas. El trasplante de médula ósea (TMO) es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes, especialmente los jóvenes, pero desgraciadamente está limitado debido a varios factores, como el coste del tratamiento o la falta de experiencia o de donantes compatibles. Como se cree que la AA adquirida está causada por un daño inmunológico que incluye la destrucción inmunológica relacionada con las células T, el tratamiento inmunosupresor (TIS) tiene un papel importante. Varios estudios han mostrado resultados alentadores con una combinación de globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina (CSA) , en la mejora de la supervivencia en comparación con los cuidados de apoyo solos, , con tasas de respuesta que varían entre el 40% y el 70% y una supervivencia a corto plazo similar a la de los pacientes no seleccionados tratados con TMO. ,
| Sujetos y métodos | |
En este estudio retrospectivo, se incluyeron todos los pacientes que fueron tratados con ATG y CSA desde enero de 2011 hasta diciembre de 2012 y se les hizo un seguimiento de al menos 1 año en el Instituto de Investigación y Cáncer de Gujarat, Ahmedabad, con el permiso de la Junta de Revisión Institucional. La enfermedad se consideró AA grave (SAA) si la médula hipocelular se asociaba con al menos dos de los siguientes aspectos: un recuento de neutrófilos de <0,5 × 10 9 /L, un recuento de plaquetas de <20 × 10 9 /L y un recuento de reticulocitos de <1%. La AA se consideró muy SAA (VSAA) si se cumplían los criterios de enfermedad grave y el recuento de neutrófilos era inferior a 0,2 × 10 9 L. No se disponía de prueba de fragilidad cromosómica. Sin embargo, se examinó a los pacientes en busca de cualquier manifestación fenotípica de Fanconi y todos ellos no tenían antecedentes familiares de síndrome de insuficiencia BM intrínseca ni de consanguinidad. Sólo en 4 pacientes se realizó el cribado de la hemoglobinuria paroxística nocturna mediante inmunofenotipo y en el resto la prueba de lisis en sacarosa fue negativa. Los marcadores virales VIH, HBsAg, VHC fueron negativos en todos los pacientes y se descartaron los antecedentes de exposición a sustancias químicas y radiaciones. No se encontró ninguna causa específica en todos los pacientes.
Todos los pacientes fueron tratados con ATG de caballo a una dosis de 40 mg/kg durante 8 días o 80 mg/kg durante 4 días a través de una línea central en infusión de 4-6 h. Se administró una dosis de prueba de ATG (0,1 ml en 10 ml en el antebrazo) antes del primer curso de ATG. Se administró una premedicación con hidrocortisona y maleato de feniramina antes de la dosis diaria de ATG. Para la prevención de la enfermedad del suero, se administró metilprednisolona intravenosa a razón de 2 mg/kg dividida en 0,5 mg/kg en dosis de 6 horas durante 8 días, seguida de un protocolo de disminución de 1,5 mg/kg dividido en dos dosis iguales el día 9, 10 y luego 1,0 mg/kg dividido el día 11, 12; 0,5 mg/kg el día 13, 14, y 0,25 mg/kg administrado el día 15. La CSA se inició con 10 mg/kg por vía oral el día 1 y se continuó en los pacientes que respondieron hasta que se independizaron de las transfusiones y durante al menos 1 año con un control del nivel de CSA cada semana durante las primeras 2 semanas y luego una vez cada 2 semanas durante el resto del tratamiento o según fuera necesario para mantener un nivel de CSA en sangre total entre 200 y 500 ng/ml. Los que no respondieron interrumpieron el tratamiento después de 6 meses de tratamiento.
Criterios de respuesta y toxicidad
La respuesta completa (RC) se definió como la independencia de las transfusiones y un recuento de neutrófilos >1,5 × 10 9 /L, un recuento de plaquetas >100 × 10 9 /L y un nivel de hemoglobina (Hb) de >10 g/dl. La respuesta parcial (RP) se definió como la independencia de las transfusiones y un aumento no justificado de los recuentos de al menos una línea celular con respecto a los valores iniciales (Hb en al menos 2 g/dl y valor real ≥8 g/dl: neutrófilos en al menos 0,5 × 10 9 /L y plaquetas >30 × 10 9 /L, si previamente eran inferiores a 20 × 10 9 /L) en pacientes con SAA o VSAA. Todas las remisiones se confirmaron mediante dos recuentos sanguíneos con un intervalo mínimo de 4 semanas. La recaída clínica se definió por el retorno de los recuentos de PB a niveles que cumplían la definición de AA grave o moderada y la necesidad de transfusión de sangre. La toxicidad del tratamiento se evaluó y calificó según los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
| Resultados | |
Hubo 18 pacientes. De los cuales, 7 eran pediátricos (4 hombres: 3 mujeres) y 11 eran pacientes adultos (8 hombres: 3 mujeres), que fueron tratados por anemia aplásica con ATG y CSA entre enero de 2011 y diciembre de 2012. La mediana de edad de los pacientes pediátricos fue de 9 años y la de los pacientes adultos fue de 35 años. Las características previas al tratamiento de la población del estudio se muestran en . La mediana del tiempo de seguimiento fue de 20 meses (13-35). Un paciente pediátrico falleció en el plazo de 1 mes debido a una hemorragia intracraneal y un paciente adulto se perdió durante el seguimiento (LFU) en el plazo de 1 mes después de tomar la ATG, por lo que 2 pacientes fueron excluidos del análisis. Finalmente, se analizó la respuesta de 10 adultos (9 AA: 1 VSAA) y 6 pediátricos (5 AA: 1 VSAA). 6 meses después del tratamiento, 6 de 10 (60%) pacientes adultos tuvieron remisión (1 tuvo RC y 5 tuvo RP) y en el subconjunto pediátrico, sólo 1 paciente de 6 (16,7%) tuvo RP. Al cabo de 1 año, 5 de 10 (50%) pacientes adultos tuvieron remisión – 3 RC y 2 RP (2 RP convertidos en RC y 1 paciente tuvo recaída a los 200 días y en el subconjunto pediátrico 2 de 6 (33%) tuvieron remisión – 1 tuvo RC y 1 RP. Un niño tuvo una respuesta retardada logrando una RC a los 430 días. Por lo tanto, la tasa de respuesta de los pacientes pediátricos fue del 50% (2 RC y 1 RP). Ambos pacientes con VSAA respondieron, 1 tuvo RP y 1 tuvo RC. muestra la tasa de respuesta global según el tiempo.
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Tabla 1: Características previas al tratamiento de la población del estudio incluida inicialmente (n=18) Haga clic aquí para ver |
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Tabla 2: Tasa de respuesta global de los pacientes tratados según el tiempo (n=16) Haga clic aquí para ver |
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Tabla 3: Cinética (tiempo medio) de recuperación del recuento de PB (n=16) Haga clic aquí para ver |
Cuatro de los siete (2 adultos y 2 niños) que no respondieron están vivos y reciben cuidados de apoyo en la actualidad. De los tres restantes, un paciente adulto desarrolló posteriormente una leucemia mieloide aguda (LMA) y falleció, y los dos restantes fueron LFU. Los pacientes que no respondieron fueron apoyados con transfusiones de sangre regulares para mantener la Hb >7 g/dl. Se administraron transfusiones de plaquetas para las hemorragias clínicamente evidentes y en el paciente asintomático si las plaquetas <10.000. Los episodios de neutropenia febril se trataron con antibióticos de amplio espectro.
Cinética de la remisión y recuperación de los recuentos sanguíneos periféricos
Los recuentos sanguíneos de los 8 (5 adultos: 3 niños) pacientes que respondieron mostraron una mejora en al menos una línea celular en un plazo de 3 meses. La mediana del tiempo de recuperación de la hemoglobina fue de 153 (60-320) días, el recuento absoluto de neutrófilos (CNA) >500 fue de 64 (30-150) días, el CNA >1000 fue de 110 (50-260) días y las plaquetas se recuperaron en 96 (50-160) días, como se muestra en .
Recaída
Un paciente que había logrado una RP a los 150 días recayó el día 200. Debido a las limitaciones financieras, el paciente fue puesto en tratamiento de apoyo en la actualidad y sigue vivo y dependiente de transfusiones.
Efectos secundarios
Ningún paciente desarrolló enfermedad del suero. La hipertrofia gingival se desarrolló en 14 de 16 (87%) pacientes. 5 de 16 (31%) pacientes experimentaron hipertensión, que requirió antihipertensivos a corto plazo. Se reconocieron pruebas de laboratorio de disfunción renal en 2 (12%) pacientes, que se normalizaron tras la interrupción de la CSA. La neutropenia febril estuvo presente en 11 (68%) pacientes, en los que 2 pacientes desarrollaron neumonía lobar. Un paciente adulto, que nunca consiguió la independencia de las transfusiones, desarrolló una LMA tras 8 meses de tratamiento. El perfil de efectos secundarios se describe en .
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Tabla 4: Efectos secundarios del tratamiento con ATG/CSA (n=16) Haga clic aquí para ver |
| Discusión | |
La presente cohorte de estudio incluyó pacientes consecutivos de un único centro. Todos los pacientes tenían SAA o VSAA. Se excluyeron los pacientes con AA leve o moderado.
Aunque el presente estudio puede ser criticado por el pequeño número de pacientes tratados con ATG-CSA, la heterogeneidad de los inmunosupresores utilizados y por ser de un solo centro, sin embargo, ilustra claramente los desafíos de la vida real de muchos centros de hematología-oncología en el mundo en desarrollo. Sólo 18 pacientes de 102 diagnosticados como AA en 2 años pudieron recibir TSI, en gran parte debido a las restricciones de costes. Esto también puede verse agravado por las dificultades para administrar un tratamiento tan importante en el momento óptimo.
Existe una escasa literatura relativa a las respuestas de la ATG y la CSA en los AA del mundo en desarrollo. Los resultados del presente estudio muestran que la respuesta global en un plazo de 6 meses en los pacientes adultos fue del 60% y del 16,7% en los niños. Una respuesta más rápida al tratamiento puede dar lugar a menores tasas de muerte temprana, menor necesidad de cuidados de apoyo, menor uso de recursos y, por tanto, menor coste.
Las presentaciones y remisiones tardías, las dificultades para disponer de ATG/CSA de forma óptima, las comorbilidades y complicaciones asociadas, las limitaciones en los cuidados de apoyo como los antifúngicos, los antibacterianos y el aislamiento pueden contribuir a los resultados relativamente insatisfactorios.
También es importante tener en cuenta que los pacientes sin ATG son el principal grupo de pacientes a los que les va muy bien el tratamiento con ATG. Una vez excluido este grupo, existe una marcada variación en los resultados del tratamiento de la AAS con ATG en diferentes centros. Se ha visto que los pacientes con AA leve/moderada responden a la inmunosupresión mucho mejor que los que tienen SAA o VSAA.
Se ha demostrado que el stanazol es eficaz sólo en el 38% de los pacientes no SAA en la India, sin respuestas en SAA y VSAA. Los datos indios disponibles sobre el uso de ATG en adultos según Agarwal et al. mostraron un 40% de tasas de respuesta a ATG en SAA y ninguna respuesta en VSAA en comparación con lo que nuestro estudio demostró tasas de respuesta del 50% en adultos con SAA y del 100% en aquellos con VSAA (pero sólo 1 paciente tenía VSAA). Según los datos pediátricos de Chandra et al. la respuesta a la ATG fue del 50%, lo que es similar a nuestro estudio. Comparamos nuestro estudio con diferentes estudios internacionales como se muestra en .
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Tabla 5: Resultado final de los 16 pacientes en comparación con otros estudios Haga clic aquí para ver |
Nuestro estudio reveló una tasa de respuesta global del 50% que es baja en comparación con otros dos estudios de Marsh et al. (74%) y Tichelli et al. (70%). Esto puede deberse al pequeño número de pacientes en la población del estudio y a la variación en las tasas de respuesta (entre el 40% y el 70%). Se podría plantear la hipótesis de que el mecanismo de desarrollo de la AA puede ser diferente en los distintos pacientes y puede haber un defecto intrínseco de las células madre más que una etiología autoinmune.
La mortalidad del 6,2% (1/16) en la cohorte del estudio es similar a la de los pacientes que utilizan andrógenos e inferior a la del estanazol (22% de mortalidad) a los 2 meses de iniciar la terapia. Otra serie india informó de una mortalidad del 100% en los no respondedores a la ATG. Las condiciones de vida poco higiénicas provocaron un aumento de la morbilidad en los pacientes indios. Gracias a la mejora de los cuidados de apoyo, al mejor control de las infecciones y al uso de productos sanguíneos con reducción de leucocitos, los pacientes pueden mantenerse con vida durante períodos prolongados de pancitopenia antes y después del tratamiento con TSI. Esto también permite la recuperación retardada de la función de la médula ósea y el tratamiento de rescate con este segundo curso de TSI. La mortalidad inicial puede reducirse con un diagnóstico precoz, una derivación temprana y una mejor atención. El hecho de que los pacientes se queden sin respuesta es también un problema importante, ya que en nuestro estudio, 1 paciente (5,5%) se quedó sin respuesta después de recibir el tratamiento y 2 (28,7%) se perdieron después de no obtener respuesta. Esto se debe a la pobreza, la falta de educación y la logística relacionada con la larga distancia.
Todos los pacientes que respondieron revelaron una mejora en al menos una línea celular en el plazo de 3 meses y continuaron evolucionando hacia la RC hasta el final del primer año. Por lo tanto, 3 meses pueden ser un punto de control razonable para considerar el tratamiento de rescate o estrategias de tratamiento alternativas en comparación con los 4 meses sugeridos anteriormente. Se observaron recaídas en los pacientes con AAS después de alcanzar la RP. Se observó en 1 paciente que recayó después de un primer curso. Más de la mitad de estos pacientes pueden responder de nuevo. A diferencia de la mayoría de las series publicadas, en nuestro estudio, sólo 1 paciente (6,2%) recayó en comparación con Tichelli et al. donde la tasa de recaída fue del 20%, posiblemente debido a la duración prolongada de la terapia con CSA y la disminución lenta.
En un estudio del grupo del Grupo Europeo de TMO, el riesgo acumulado a 10 años de malignidad secundaria fue del 18,8% en pacientes AA tratados con TSI, mientras que otro estudio informó de una incidencia del 25%. El riesgo era especialmente elevado en los pacientes tratados con un ciclo repetido de TSI. En nuestro estudio, sólo 1 paciente (6,2%) que no respondió a la TSI desarrolló LMA después de 8 meses, lo que es bajo en comparación con un estudio de Tichelli et al. (20%). Desde el punto de vista clínico, los efectos adversos aparentes de la CSA fueron leves, pero el fármaco causa toxicidad orgánica subclínica y es caro. Por lo tanto, recomendamos reducir y finalmente suspender el CSA en pacientes con remisiones estables durante 12 meses para evitar una recaída temprana. Los resultados tempranos favorables del tratamiento con ATG, metilprednisolona y CSA se han confirmado en varias series pequeñas y grandes ensayos. ,,,,,,,,,,,,45],,,,,,, La ATG y la combinación de CSA son más eficaces que la CSA sola. El AA puede ser especialmente sensible a la CSA en los niños. Este informe demuestra que la TSI supone un beneficio terapéutico para la mitad de los pacientes con anemia aplásica adulta y pediátrica. Aunque se observó una RC en el 30% de los adultos y en el 33% de los casos pediátricos, en general el 50% de los casos pudieron disfrutar de una vida independiente de las transfusiones, sin requerir ningún tratamiento adicional y sin efectos adversos asociados al tratamiento.
| Conclusión | |
El AA es muy difícil de manejar sin la disponibilidad de TMO y en presencia de recursos limitados. La ATG es una esperanza con tasas razonables de respuesta a la ATG en vista de que el TMO no está disponible para todos los pacientes.
Apoyo financiero y patrocinio
Nulo.
Conflictos de intereses
No hay conflictos de intereses.
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Tablas
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