1 Introducción
En comparación con las vías parenterales de administración, la administración enteral, incluyendo la oral, sublingual y rectal, mejora el cumplimiento por parte del paciente al ser no invasiva, indolora, generalmente segura y económica (no es necesario un entrenamiento personal específico, ni la esterilización previa del medicamento). La autoadministración es también una ventaja cuando se sigue esta vía porque el paciente participa directamente en el tratamiento y la percepción de eficacia aumenta . Estas razones implican que la enteral es la vía de administración más común para los medicamentos prescritos. A modo de ejemplo, de los 200 fármacos más prescritos en Estados Unidos, el 83% se administran por vía oral . Los fármacos terapéuticos más prescritos son los analgésicos, los hipolipemiantes, los antibióticos y los antidepresivos, siendo los fármacos adquiridos sin receta médica más comunes los analgésicos, los medicamentos para la tos y el resfriado y los tratamientos para la piel . Debido a sus elevados costes de fabricación, las empresas que fabrican anticuerpos monoclonales terapéuticos copan los primeros puestos de la industria farmacéutica.
Sin embargo, esta vía de administración no es recomendable para principios activos sensibles a la degradación ácida, o con solubilidad en agua reducida o permeabilidad limitada a través del revestimiento intestinal (por ejemplo, péptidos, proteínas terapéuticas, etc.). A priori, el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) de Fármacos clasifica los diferentes fármacos en función de su solubilidad y permeabilidad cuando se administran por vía oral, y este sistema puede utilizarse como predictor de la biodisponibilidad del fármaco (Fig. 1). Aproximadamente el 70% de los nuevos candidatos a fármacos se clasifican como clase II (según el BCS) y aproximadamente el 40% de los fármacos orales de liberación inmediata comercializados se clasifican como prácticamente insolubles.
Fig. 1. Clasificación de los fármacos según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS).
Por ejemplo, la biodisponibilidad oral a la circulación sistémica de la insulina libre es inferior al 1% debido a su degradación ácida, a la presencia de enzimas proteolíticas y a su reducida permeabilidad a través del epitelio intestinal . Esta barrera fisicoquímica compuesta por cuatro capas, mucosa, submucosa, muscularis externa y serosa (o adventicia), impide la circulación sistémica de antígenos y microorganismos patógenos . Otro inconveniente de los fármacos administrados por vía oral es que los tiempos de vaciado gástrico varían entre los pacientes en función de la edad, la alimentación, el sexo y la presencia de patologías existentes, lo que provoca diferentes tasas de absorción del fármaco en función del sujeto.
Además, el metabolismo de primer paso afecta a la dosis efectiva del fármaco que llega al órgano diana debido a la digestión gástrica y al ataque enzimático en la luz gastrointestinal (es decir, pepsina y lipasa en el estómago, y proteasas y lipasas en el intestino) y en la pared intestinal junto con las enzimas bacterianas y hepáticas degradantes. Cuando se utiliza la administración enteral, las vías de administración sublingual y rectal se utilizan para reducir esta degradación química y enzimática mejorando la biodisponibilidad.
Es posible preservar el ingrediente farmacéutico activo añadiendo inhibidores de la proteasa para reducir la degradación enzimática o utilizando recubrimientos gastroprotectores, mientras que la permeación a través del epitelio intestinal puede promoverse utilizando potenciadores de la permeación . Los recubrimientos entéricos o las matrices mixtas basadas en esos compuestos se han utilizado para preservar el principio activo en forma de cápsulas, comprimidos, partículas, gránulos y pellets de la degradación gástrica. Este campo de investigación ha atraído una enorme atención en los últimos 20 años, avanzando rápida y exponencialmente (Fig. 2).
Fig. 2. Número o registros (recuento de registros = 3815) a lo largo del tiempo recuperados de Web of Science (©2019 Clarivate) el 28 de marzo de 2019 utilizando como palabras clave: «oral drug delivery» o «enteric delivery» o «enteric drug» o «enteric coating» o gastroprotection.
Los polímeros naturales como la goma laca, el alginato, la gelatina, el quitosano, la goma guar, la goma xantana, el almidón o la zeína se han utilizado para preservar los principios activos de la degradación gástrica o para preservar el estómago de la acción de ciertos fármacos (Ej, la administración repetida de aspirina que provoca una hemorragia gástrica) que lo evitan. Entre todos los polímeros sintéticos utilizados para lograr la gastroprotección, los copolímeros de acrilato de metilo y ácido metacrílico, los derivados de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y los derivados del polivinilo son los más comunes. La mayoría de esos polímeros naturales o sintéticos (o mezclas) contienen grupos carboxílicos ionizables, que los hacen insolubles en condiciones gástricas y se ionizan en el medio intestinal, disolviéndose por formación de sales con álcalis o aminas, y liberando la carga . Otros polímeros modificados con grupos de amonio cuaternario resisten la degradación gástrica y se adhieren a la mucosa intestinal, y comienzan a permeabilizarse y erosionarse lentamente, proporcionando una liberación selectiva de la carga contenida, independiente del pH y controlada en el tiempo. Por lo tanto, existen recubrimientos entéricos o recubrimientos de liberación sostenida para proteger el fármaco o la mucosa gástrica y lograr una liberación sostenida del principio activo a un sitio específico del intestino. Por lo tanto, la liberación temporal o espacial del fármaco se puede conseguir dependiendo de la naturaleza del recubrimiento entérico utilizado.
Como se ha mencionado anteriormente, estos recubrimientos entéricos aplacan la acción irritante local de algunos fármacos en la pared del estómago y sus consiguientes efectos secundarios (es decir, indigestión, malestar, plenitud y malestar epigástrico, anorexia y náuseas). Por ejemplo, los recubrimientos entéricos de la aspirina están disponibles comercialmente desde los años 50 . Los azoles (por ejemplo, el omeprazol) utilizados como inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de la enfermedad de úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y otras patologías relacionadas están gastroprotegidos para evitar la activación ácida en la boca y el esófago y conseguir una activación controlada sólo en el estómago . Varios antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el diclofenaco sódico, se utilizan ampliamente en el tratamiento de los trastornos reumatoides y las enfermedades inflamatorias, pero esta molécula sufre una rápida degradación ácida a un derivado de la indolinona, por lo que se recomienda su gastroprotección. Además, las ulceraciones gástricas y duodenales son efectos secundarios habituales de los AINE, por lo que se recomienda su protección gástrica con recubrimientos entéricos o utilizando sistemas de liberación sostenida independientes del pH.
La budesonida representa otro ejemplo de corticosteroide habitual utilizado en pacientes con enfermedad de Crohn. El fármaco se suele recubrir con polímeros gastrorresistentes para conseguir una administración dirigida en el intestino delgado y el colon proximal.
Algunos fármacos, dependiendo de su lugar de acción, pueden ser gastroprotegidos. Por ejemplo, la sulfasalazina se utiliza como tratamiento de primera línea en la artritis reumatoide y, para favorecer su rápida absorción sistémica, no se utilizan recubrimientos. Sin embargo, cuando se trata la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, se incluye en la formulación un recubrimiento gastroprotector para lograr la focalización intestinal.
Los nutracéuticos y las bacterias vivas (por ejemplo, aminoácidos , bacterias probióticas , vitaminas , etc.) y los suplementos dietéticos también están gastroprotegidos. Por ejemplo, los suplementos gastroprotegidos, como el cloruro de potasio, están disponibles comercialmente para el tratamiento de la hipocalemia. Los nutracéuticos (regulados como suplementos dietéticos y aditivos alimentarios en EE.UU.) más comprados por los consumidores son las vitaminas y los suplementos dietéticos, los productos de control de peso y los suplementos de nutrición deportiva. Los probióticos más comunes son cepas bacterianas productoras de ácido láctico Gram-positivo de los géneros Bifidobacteria y Lactobacillus. Aunque estas bacterias resisten los ambientes ácidos, al ser cepas bacterianas productoras de ácido láctico, la viabilidad celular se reduce tras el contacto con los fluidos gástricos. Por ejemplo, se ha informado de una reducción de 4 log10 en los recuentos de UFC de Lactobacillus fermentum CECT 5716 tras la exposición a líquido gástrico simulado (FGS) a pH 1 durante 2 h. También se informó de una reducción de 5 log en la viabilidad celular del Lactobacillus casei NCIMB 30185 tras su inmersión durante 2 h en SGF (pH 1,8) . Muchos otros suplementos dietéticos y aditivos alimentarios son gastroprotegidos para potenciar su actividad biológica. Por ejemplo, se observó una cinética de degradación de primer orden para antioxidantes naturales como las catequinas bajo SGF, y se informó de una mejor actividad química y metabólica tras su protección con copolímeros de acrilato de metilo y ácido metacrílico . Se han encapsulado nutracéuticos naturales como el resveratrol en nanopartículas de sílice mesoporosa (MCM-48) y se ha evaluado su citotoxicidad in vitro, demostrando un efecto citotóxico y una actividad antiinflamatoria superiores para el polifenol nanoencapsulado en comparación con el uso del compuesto libre . Algunos nutracéuticos se utilizan como coadyuvantes para mejorar el efecto oncolítico de los quimioterápicos contra las líneas celulares de cáncer de colon. En este sentido, Kamel et al. utilizaron el cinamaldehído y el ácido rosmarínico como nutracéuticos de origen natural formulados dentro de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con 5-fluoracilo y funcionalizadas en su superficie con quitosano para conseguir la focalización en el colon. Esta combinación produjo efectos sinérgicos contra líneas celulares de carcinoma de colon humano (HCT-116) y una alta supresión del potencial de la membrana mitocondrial con los nutracéuticos en su forma libre o encapsulados en las nanopartículas de lípidos sólidos.
Diferentes procesos de formulación están dirigidos a la estabilización y solubilización del ingrediente farmacéutico activo en el tracto gastrointestinal, pero una liberación dirigida en un sitio específico sigue siendo un reto. La nanotecnología pretende dar respuesta a esta necesidad insatisfecha.