Ahora, con un nuevo tratamiento en la mano, está realmente emocionada por hablar a la gente de esta enfermedad crónica, que antes, dijo, la dejaba sintiéndose como «un bicho raro»
«Durante mucho tiempo no podía hablar con la gente de mi linfedema sin llorar porque es algo raro y oscuro», dijo Hanson. «Ahora hay esperanza para las personas que, como yo, padecen esta enfermedad».
Hanson participó en uno de los dos pequeños ensayos clínicos dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que demostraron que el ketoprofeno, un fármaco reductor de la inflamación disponible con receta médica y actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos, puede tratar eficazmente los síntomas del linfedema y ayudar a aliviar la carga diaria de los cuidados.
«El ketoprofeno restablece la salud y la elasticidad de la piel», dijo el doctor Stanley Rockson, profesor de medicina cardiovascular en Stanford. «Creo que reducirá la infección recurrente. También puede reducir la hinchazón».
Un artículo que describe los resultados de los dos ensayos clínicos se publicará el 18 de octubre en JCI Insight. Rockson es el autor principal. El Dr. Mark Nicolls, profesor de medicina pulmonar y de cuidados intensivos en Stanford, es su principal colaborador. Ambos actuaron como autores correspondientes del manuscrito.
«Tantos pacientes han pasado por décadas en las que se les ha dicho que no hay tratamiento médico», dijo Rockson, que tiene la Cátedra Allan y Tina Neill de Investigación y Medicina Linfática. «Ahora, pueden ir a una farmacia y conseguir una píldora con receta médica. Este nuevo tratamiento no cura el linfedema, pero nuestros estudios demuestran que tiene la capacidad de hacer que la enfermedad sea más vivible, más factible.»
Hinchazón dolorosa
El linfedema es una afección común, pero a menudo ignorada, que se deriva de un sistema linfático dañado y da lugar a una hinchazón en una o más partes del cuerpo, normalmente las piernas. Puede ser hereditario o producirse después de una intervención quirúrgica, infección, radiación u otro traumatismo físico. La hinchazón, causada por la acumulación de líquido linfático en las distintas capas de la piel, aumenta el riesgo de infecciones y puede causar un dolor debilitante y un engrosamiento de la piel que puede restringir el movimiento. No hay cura y no existe ningún tratamiento farmacológico.
Desde que a Hanson le diagnosticaron la enfermedad en su adolescencia, el único tratamiento disponible ha sido llevar prendas de compresión; utilizar la bomba eléctrica, que devuelve el exceso de líquido de su pierna al torrente sanguíneo; o recibir terapia de masajes para suprimir la hinchazón, que puede producirse en todo el cuerpo. Ha hecho todo esto religiosamente durante décadas.
«Ha sido mucho trabajo y mucha carga ponerse las medias de compresión a diario», dijo Hanson. «Es difícil ponérselos y quitárselos. Aprietan y pesan mucho. He utilizado la bomba todas las noches, a veces hasta cuatro horas».
Hasta 10 millones de estadounidenses y cientos de millones de personas en todo el mundo padecen esta enfermedad, muchas de ellas por las secuelas de los tratamientos contra el cáncer. Según la Sociedad Americana del Cáncer, el 30% de las mujeres tratadas por cáncer de mama sufren linfedema, normalmente como resultado de la radioterapia y la extirpación de los ganglios linfáticos.
Hace años, Rockson, un médico-científico que ha tratado a miles de pacientes con linfedema, empezó a sospechar que la inflamación era una de las causas fundamentales de la enfermedad. Para poner a prueba su teoría, creó un modelo de ratón para el linfedema -la enfermedad se manifestaba en la cola de los animales- y lo trató con ketoprofeno, un antiinflamatorio no esteroide, o AINE.
«Revirtió el linfedema», dijo Rockson. «Para probar el ketoprofeno en humanos, Rockson llevó a cabo dos ensayos piloto, que se comentan en el artículo. El primer ensayo contó con 21 participantes que sabían que iban a recibir el fármaco y lo tomaron por vía oral durante cuatro meses. Los investigadores realizaron biopsias de piel al principio del ensayo y, cuatro meses después, al final del mismo, como medida de la gravedad de la enfermedad.
«Fue un ensayo extremadamente positivo», dijo Rockson. «Vimos una tremenda reversión del proceso de la enfermedad en la piel y reducciones drásticas del grosor de la piel». Esto condujo al segundo estudio doble ciego, controlado con placebo, con 34 participantes. Hanson, que participó en el segundo ensayo, no sabía al principio si estaba tomando ketoprofeno o un placebo. Pero al cabo de dos meses estaba bastante segura de que estaba tomando ketoprofeno.
«Después de un par de meses, recuerdo que un día volví a casa, me quité las medias de compresión y me miré la pierna pensando: ‘Vaya, mi piel está arrugada, qué raro’. La piel no estaba tan tensa o gruesa. Era más bien normal», dijo Hanson.
Piel más fina
El segundo ensayo validó aún más que el fármaco puede reducir el engrosamiento de la piel. Los investigadores también examinaron la anatomía de las células de la piel y confirmaron que el ketoprofeno actuaba desbloqueando la vía molecular que causaba la inflamación y restringía la capacidad del organismo para reparar su propio sistema linfático.
«Cuando se observa la piel de los pacientes con linfedema al microscopio, se aprecia un aumento espectacular de la densidad celular y un incremento de los tejidos conectivos y del líquido alrededor de las células», dijo. «Lo que vimos en las biopsias de piel tras los cuatro meses de ketoprofeno fue una reducción de ese grosor. Toda esa densidad celular desapareció».
Los resultados mostraron que el ketoprofeno hacía que la piel estuviera más sana y fuera más elástica, dijo Rockson.
«Anecdóticamente, también tuvimos la impresión de que los pacientes que fueron tratados vieron una disminución drástica de las infecciones, aunque este análisis no formaba parte del estudio», dijo Rockson.
Después de los cuatro meses, los pacientes del segundo ensayo fueron «desenmascarados» y se les dio la opción de seguir usando el medicamento por prescripción médica, dijo Rockson. Todos optaron por seguir tomando el fármaco, incluida Hanson, que ahora lleva varios años tomando el ketoprofeno.
«Con el tiempo, la inflamación ha disminuido», dijo. «No es una cura. No hace que desaparezca, pero ha sido más fácil cuidar de mi pierna». Todavía lleva las medias de compresión, pero son mucho más fáciles de poner, y el bombeo nocturno ahora lleva sólo una fracción del tiempo que solía llevar.
Hanson, al igual que otros participantes en el ensayo, fue advertida por los investigadores de que estudios anteriores habían mostrado efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares por el uso a largo plazo de ketoprofeno en algunos pacientes, pero aun así decidió seguir tomando el medicamento.
«Para mí, la opción de estar cómoda y no tener tanta carga en términos de atención es un beneficio mucho mayor y supera el riesgo», dijo.
Una respuesta inflamatoria
Sin embargo, al principio no estaba claro cómo funcionaba el ketoprofeno a nivel molecular. Para seguir examinando esto mientras continuaba sus ensayos con ketoprofeno en humanos, Rockson unió fuerzas con Nicolls, cuyo laboratorio había estado estudiando las vías moleculares de la inflamación en la hipertensión pulmonar.
«Nos entusiasmó descubrir finalmente que el fármaco funcionaba bloqueando una molécula inflamatoria llamada leucotrieno B4», dijo Nicolls refiriéndose a un estudio publicado en mayo de 2017.
Los investigadores descubrieron que la acumulación de líquido linfático es en realidad una respuesta inflamatoria dentro del tejido de la piel, y no simplemente un problema de «fontanería» dentro del sistema linfático, como se pensaba anteriormente. Descubrieron que la molécula inflamatoria natural LTB4 está elevada tanto en los modelos animales de linfedema como en los seres humanos que padecen la enfermedad, y que en niveles elevados provoca la inflamación de los tejidos y el deterioro de la función linfática.
Las investigaciones posteriores en ratones demostraron que el uso de ketoprofeno para atacar la LTB4 inducía la reparación linfática e invertía los procesos de la enfermedad. Esto indicaba que quizás otras terapias podrían revertir el impacto negativo de la inflamación en la reparación linfática dirigiéndose a la LTB4.
Otros autores de Stanford son los becarios postdoctorales Wen «Amy» Tian, PhD, y Xinguo Jiang, PhD, que también están afiliados al Veterans Affairs Palo Alto Health Care System; François Haddad, MD, profesor clínico asociado de medicina cardiovascular; Leslie Roche, RN, coordinadora de investigación clínica en el Stanford Center for Lymphatic and Venous Disorders; y Jinah Kim, MD, PhD, patóloga dermatológica.
Investigadores de la Universidad de Lovaina, en Bélgica, y del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva York, también contribuyeron al estudio.
El estudio fue financiado por la dotación y los fondos iniciales de Stanford.
El Departamento de Medicina de Stanford también apoyó el trabajo.