Nežádoucí účinky
Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže nebo na jiném místě v preskripčních informacích:
- Riziko C- štítné žlázy.buněk
- Pankreatitida
- Použití s léky, o kterých je známo, že způsobují hypoglykémii
- Poškození ledvin
- Reakce z přecitlivělosti
Zkušenosti z klinických studií
Protože klinické studie jsou prováděny za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích určitého léčiva přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.
Časté nežádoucí účinky
Bezpečnost přípravku VICTOZA u osob s diabetem 2. typu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích s kontrolou glykémie u dospělých a v jedné studii trvající 52 týdnů u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších . Údaje v tabulce 1 odrážejí expozici přípravku VICTOZA u 1673 dospělých pacientů a průměrnou dobu expozice přípravku VICTOZA 37,3 týdne. Průměrný věk dospělých pacientů byl 58 let, 4 % byla starší 75 let a 54 % tvořili muži. V populaci bylo 79 % bělochů, 6 % černochů nebo Afroameričanů, 13 % Asiatů; 4 % byla hispánské nebo latinskoamerické národnosti. Na počátku studie trpěla populace diabetem v průměru 9,1 roku a průměrná hodnota HbA1c byla 8,4 %. Výchozí odhadovaná funkce ledvin byla normální nebo mírně poškozená u 88,1 % a středně poškozená u 11,9 % souhrnné populace.
Tabulka 1 uvádí časté nežádoucí účinky u dospělých, s výjimkou hypoglykémie, spojené s užíváním přípravku VICTOZA. Tyto nežádoucí reakce se vyskytovaly častěji u přípravku VICTOZA než u placeba a vyskytovaly se nejméně u 5 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA. Celkově byl typ a závažnost nežádoucích reakcí u dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších srovnatelný s tím, co bylo pozorováno u dospělé populace.
Tabulka 1: Nežádoucí reakce hlášené u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA
| Placebo N=661 |
Liraglutid 1,2 mg N= 645 |
Liraglutid 1.8 mg N= 1024 |
|
| Nežádoucí reakce | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 |
| Průjem | 4 | 10 | 12 |
| Bolest hlavy | 7 | 11 | 10 |
| Nasofaryngitida | 8 | 9 | 10 |
| Zvracení | 2 | 6 | 9 |
| Snížená chuť k jídlu | 1 | 10 | 9 |
| Dyspepsie | 1 | 4 | 7 |
| Infekce horních cest dýchacích | 6 | 7 | 6 |
| Zácpa | 1 | 5 | 5 |
| Bolesti zad | 3 | 4 | 5 |
| Kumulativní podíly byly vypočteny kombinací studií pomocí Cochran-Mantel-Haenszelových vah. | |||
V analýze placebem a aktivně kontrolovaných studií byly typy a frekvence běžných nežádoucích účinků, s výjimkou hypoglykémie, podobné těm, které jsou uvedeny v tabulce 1.
Jiné nežádoucí účinky
Gastrointestinální nežádoucí účinky
V souboru 5 klinických studií s kontrolou glykémie, kontrolovaných placebem, se stažení z důvodu gastrointestinálních nežádoucích účinků, vyskytlo u 4,3 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA a 0,5 % pacientů léčených placebem. K odstoupení z důvodu gastrointestinálních nežádoucích účinků docházelo především během prvních 2-3 měsíců studií.
Reakce v místě vpichu
Reakce v místě vpichu (např. vyrážka v místě vpichu, erytém) byly hlášeny přibližně u 2 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA v pěti dvojitě zaslepených studiích s kontrolou glykémie trvajících nejméně 26 týdnů. Méně než 0,2 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA ukončilo léčbu z důvodu reakcí v místě vpichu.
Hypoglykémie
V pěti placebem kontrolovaných klinických studiích s kontrolou glykémie u dospělých v délce trvání nejméně 26 týdnů se hypoglykémie vyžadující pomoc jiné osoby při léčbě vyskytla u 8 pacientů léčených přípravkem VICTOZA (7,5 příhod na 1000 pacientoroků). Z těchto 8 pacientů léčených přípravkem VICTOZA 7 pacientů současně užívalo sulfonylureu.
Tabulka 2 Incidence (%) a četnost (příhody/pacientorok) hypoglykémie u dospělých v 26týdenních kombinovaných léčebných placebem kontrolovaných studiích
| Placebo Komparátor | Léčba přípravkem VICTOZA | ||
| Přidat-k Metforminu |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
|
| Pacient není schopen samoléčby | 0 | 0.1 (0,001) | |
| Pacient schopný samoléčby | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) | |
| Přidat-k Glimepiridu |
Placebo + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Glimepirid (N = 695) |
|
| Pacient není schopen vlastní léčby | 0 | 0.1 (0,003) | |
| Pacient schopný samoléčby | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) | |
| Nezatříděno | 0 | 0,9 (0,38) | 0.05) |
| Přidat-k Metformin + Rosiglitazon |
Placebo + Metformin + Rosiglitazon (N = 175) |
VICTOZA + Metformin + Rosiglitazon (N = 355) |
|
| Pacient není schopen sám sebeléčit | 0 | 0 | |
| Pacient schopný samoléčby | 4.6 (0.15) | 7.9 (0,49) | |
| Nezařazeno | 1,1 (0,03) | 0,6 (0. | |
| Přidat.k Metformin + Glimepirid |
Placebo + Metformin + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Metformin + Glimepirid (N = 230) |
|
| Pacienti, kteří nejsou schopni samiléčit | 0 | 2.2 (0,06) | |
| Pacient schopný samoléčby | 16,7 (0,95) | 27,4 (1.16) | |
| Nezařazeno | 0 | 0 | |
| „Pacient neschopný samoléčby“ je definován jako událost vyžadující pomoc jiné osoby při ošetření. | |||
V 26týdenní pediatrické placebem kontrolované klinické studii s 26týdenním otevřeným prodloužením mělo 21,2 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA (průměrný věk 14,6 let) s diabetem 2. typu hypoglykémii s glykémií <54 mg/dl s příznaky nebo bez nich (335 příhod na 1000 pacientských let). Ve skupině léčené přípravkem VICTOZA se nevyskytla žádná závažná hypoglykemická příhoda (závažná hypoglykemie byla definována jako příhoda vyžadující pomoc jiné osoby při aktivním podávání sacharidů, glukagonu nebo jiných resuscitačních úkonů).
Papilární karcinom štítné žlázy
Ve studiích kontroly glykémie přípravkem VICTOZA bylo hlášeno 7 případů papilárního karcinomu štítné žlázy u pacientů léčených přípravkem VICTOZA a 1 případ u pacienta léčeného komparátorem (1,5 vs. 0,5 případu na 1000 pacientoroků). Většina těchto papilárních karcinomů štítné žlázy měla největší průměr <1 cm a byla diagnostikována v chirurgických patologických vzorcích po tyreoidektomii na základě nálezů při protokolem stanoveném screeningu pomocí kalcitoninu v séru nebo ultrazvuku štítné žlázy.
Cholelitiáza a cholecystitida
Ve studiích kontroly glykémie přípravkem VICTOZA byl výskyt cholelitiázy 0,3 % u pacientů léčených přípravkem VICTOZA i placebem. Výskyt cholecystitidy byl 0,2 % u pacientů léčených přípravkem VICTOZA i u pacientů léčených placebem.
Ve studii LEADER , na pozadí standardní péče, byl výskyt cholelitiázy 1,5 % (3,9 případů na 1000 pacientských let sledování) u pacientů léčených přípravkem VICTOZA a 1,1 % (2,8 případů na 1000 pacientských let sledování) u pacientů léčených placebem. Výskyt akutní cholecystitidy byl 1,1 % (2,9 případů na 1000 pacientských let sledování) u pacientů léčených přípravkem VICTOZA a 0,7 % (1,9 případů na 1000 pacientských let sledování) u pacientů léčených placebem.
Laboratorní testy
Bilirubin
V pěti studiích kontroly glykémie trvajících nejméně 26 týdnů se mírně zvýšené koncentrace bilirubinu v séru (zvýšení na nejvýše dvojnásobek horní hranice referenčního rozmezí) vyskytly u 4,0 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA, 2,1 % pacientů léčených placebem a 3,5 % pacientů léčených aktivním komparátorem. Tento nález nebyl doprovázen abnormalitami v jiných jaterních testech. Význam tohoto izolovaného nálezu není znám.
Kalcitonin
Kalcitonin, biologický marker MTC, byl měřen v průběhu celého programu klinického vývoje. Na konci studií s kontrolou glykémie byly upravené průměrné koncentrace kalcitoninu v séru vyšší u pacientů léčených přípravkem VICTOZA ve srovnání s pacienty léčenými placebem, ale ne ve srovnání s pacienty dostávajícími aktivní komparátor. Rozdíly mezi skupinami v upravených průměrných hodnotách kalcitoninu v séru byly přibližně 0,1 ng/l nebo nižší. Mezi pacienty s kalcitoninem před léčbou <20 ng/l došlo ke zvýšení kalcitoninu na >20 ng/l u 0,7 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA, 0,3 % pacientů léčených placebem a 0,5 % pacientů léčených aktivním komparátorem. Klinický význam těchto nálezů není znám.
Lipáza a amyláza
V jedné studii kontroly glykémie u pacientů s poruchou funkce ledvin bylo u pacientů léčených přípravkem VICTOZA pozorováno průměrné zvýšení lipázy o 33 % a amylázy o 15 % oproti výchozí hodnotě, zatímco u pacientů léčených placebem došlo k průměrnému snížení lipázy o 3 % a průměrnému zvýšení amylázy o 1 %.
Ve studii LEADER byla rutinně měřena sérová lipáza a amyláza. Mezi pacienty léčenými přípravkem VICTOZA mělo 7,9 % pacientů kdykoli během léčby hodnotu lipázy vyšší nebo rovnou trojnásobku horní hranice normy oproti 4,5 % pacientů léčených placebem a 1 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA mělo kdykoli během léčby hodnotu amylázy vyšší nebo rovnou trojnásobku horní hranice normy oproti 0 %.7 % pacientů léčených placebem.
Klinický význam zvýšení lipázy nebo amylázy při léčbě přípravkem VICTOZA není znám, pokud nejsou přítomny jiné známky a příznaky pankreatitidy .
Životní příznaky
Přípravek VICTOZA neměl nežádoucí účinky na krevní tlak. U přípravku VICTOZA bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence oproti výchozí hodnotě o 2 až 3 údery za minutu ve srovnání s placebem.
Imunogenita
V souladu s potenciálně imunogenními vlastnostmi proteinových a peptidových léčivých přípravků se u pacientů léčených přípravkem VICTOZA mohou vyvinout protilátky proti liraglutidu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specifičnosti testu. Kromě toho může být pozorovaný výskyt pozitivity protilátek (včetně neutralizačních protilátek) v testu ovlivněn několika faktory, včetně metodiky testu, manipulace se vzorky, načasování odběru vzorků, souběžných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů nelze výskyt protilátek proti liraglutidu přímo srovnávat s výskytem protilátek jiných přípravků.
Přibližně 50-70 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA v pěti dvojitě zaslepených klinických studiích trvajících 26 týdnů nebo déle bylo na konci léčby testováno na přítomnost protilátek proti liraglutidu. Nízké titry (koncentrace nevyžadující ředění séra) anti-liraglutidových protilátek byly zjištěny u 8,6 % těchto pacientů léčených přípravkem VICTOZA. Zkříženě reagující anti-liraglutidové protilátky proti nativnímu glukagonu podobnému peptidu-1 (GLP- 1) se vyskytly u 6,9 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA ve dvojitě zaslepené 52týdenní studii monoterapie a u 4,8 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA ve dvojitě zaslepené 26týdenní studii přídatné kombinované léčby. Tyto zkříženě reagující protilátky nebyly testovány na neutralizační účinek proti nativnímu GLP-1, a proto nebyl hodnocen potenciál pro klinicky významnou neutralizaci nativního GLP-1. Protilátky, které měly neutralizační účinek na liraglutid v testu in vitro, se vyskytly u 2,3 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA ve dvojitě zaslepené 52týdenní monoterapeutické studii a u 1,0 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA ve dvojitě zaslepených 26týdenních studiích přídatné kombinované terapie.
Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou účinností přípravku VICTOZA při porovnání průměrného HbA1c všech pacientů pozitivních na protilátky a všech pacientů negativních na protilátky. U 3 pacientů s nejvyššími titry antiliraglutidových protilátek však nedošlo při léčbě přípravkem VICTOZA ke snížení HbA1c.
V pěti dvojitě zaslepených studiích kontroly glykémie přípravkem VICTOZA se příhody ze složeného souboru nežádoucích účinků potenciálně souvisejících s imunogenicitou (např. kopřivka, angioedém) vyskytly u 0,8 % pacientů léčených přípravkem VICTOZA a u 0,4 % pacientů léčených komparátorem. U pacientů léčených přípravkem VICTOZA tvořila kopřivka přibližně polovinu příhod v tomto složeném souboru. U pacientů, u nichž se objevily protilátky proti liraglutidu, nebyla pravděpodobnost výskytu příhod ze složeného souboru příhod imunogenicity vyšší než u pacientů, u nichž se protilátky proti liraglutidu neobjevily.
Ve studii LEADER byly protilátky proti liraglutidu zjištěny u 11 z 1247 (0,9 %) pacientů léčených přípravkem VICTOZA, u nichž byly naměřeny protilátky.
Z 11 pacientů léčených přípravkem VICTOZA, u kterých se objevily protilátky proti liraglutidu, nebyly u žádného z nich pozorovány neutralizační protilátky proti liraglutidu a u 5 pacientů (0,4 %) se objevily zkříženě reagující protilátky proti nativnímu GLP-1.
V klinické studii s pediatrickými pacienty ve věku 10 až 17 let , byly protilátky proti liraglutidu zjištěny u 1 (1,5 %) pacienta léčeného přípravkem VICTOZA ve 26. týdnu a u 5 (8,5 %) pacientů léčených přípravkem VICTOZA v 53. týdnu. U žádného z 5 pacientů nebyly zjištěny protilátky zkříženě reagující s nativním GLP-1 ani neutralizační protilátky.
Zkušenosti po uvedení přípravku VICTOZA na trh
V průběhu používání přípravku VICTOZA po jeho schválení byly hlášeny následující další nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto příhody byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není obecně možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.
- Medulární karcinom štítné žlázy
- Dehydratace v důsledku nevolnosti, zvracení a průjmu.
- Zvýšení sérového kreatininu, akutní selhání ledvin nebo zhoršení chronického selhání ledvin, někdy vyžadující hemodialýzu.
- Angioedém a anafylaktické reakce.
- Alergické reakce: vyrážka a pruritus
- Akutní pankreatitida, hemoragická a nekrotizující pankreatitida někdy s následkem smrti
- Hepatobiliární poruchy: zvýšení jaterních enzymů, hepatitida
Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Victoza (Liraglutide Injection)
.