Venlafaxin je fenyletylaminové antidepresivum, které na rozdíl od SSRI silně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu i noradrenalinu. Ve vysokých dávkách (>375 mg denně) zřejmě také ovlivňuje zpětné vychytávání dopaminu, což může být klinicky významné při léčbě deprese. Mechanismus účinku venlafaxinu se asi nejvíce podobá mechanismu účinku tricyklických látek, které rovněž zasahují do zpětného vychytávání monaminových neurotransmiterů. na rozdíl od tricyklických látek však venlafaxin nemá významnou afinitu k muskarinovým, alfa adrenergním nebo histaminergním receptorům.
Kromě monaminové selektivity venlafaxinu mohou venlafaxin od většiny ostatních antidepresiv odlišovat dva dalšífarmakologické parametry. Prvním je, že venlafaxin je poměrněslabě vázán na bílkoviny. Zatímco tricyklické látky a SSRI mají tendenci být silně vázány na sérové a tkáňové bílkoviny v množství 85 % nebo více, venlafaxin je vázán na albumin pouze asi z 30 %.V důsledku toho je méně pravděpodobné, že venlafaxin bude vytěsněn jinými léky silně vázanými na bílkoviny, jako jsou perorální kontraceptiva a fenytoin (dilantin).
Dalším charakteristickým farmakologickým parametrem venlafaxinu je, že zřejmě způsobuje rychlé snížení regulace betaadrenergního systému vázaného na cAMP. Isoprotere-nol (Isaprel) obvyklevyvolává zvýšení cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) u kontrolních zvířat a chronické podávání s antidepresivyinhibuje produkci cAMP. Snížená citlivost beta adrenergního systému se zdá být spojena s nástupem klinických antidepresivních účinků. V současné době je venlafaxin jediným antidepresivem, o kterém je známo, že po jednorázové dávce způsobuje tuto sníženou regulaci produkce cAMP vázané na beta adrenergní systém v epifýze potkana. Klinický význam tohoto zjištění, pokud se potvrdí, může spočívat v tom, že by se u venlafaxinu očekával dřívější nástup účinku. Ve skutečnosti řada kontrolovaných studií před uvedením na trh naznačuje, že venlafaxin může mít významné antidepresivníúčinky během prvních dvou týdnů léčby (Schweizer a spolupracovníci1991; Khan 1991, Guelfi a spolupracovníci 1992; Mendels a spolupracovníci1993). Několik antidepresiv však v literatuře před uvedením na trh vypadalo slibnějako rychleji působící látky, aby při dalším studiu zklamala. V současné době není jasné, zda se venlafaxin odliší jako antidepresivum, které skutečně působí rychleji, nebo zda bude následovat ostatní antidepresiva, která si toto tvrzení činí.
Účinnost u těžké deprese
Účinnost venlafaxinu v léčbě těžké depresebyla prokázána řadou placebem kontrolovaných studií.
Ve studii Schweizera a spolupracovníků (1991) 90 % z 224 ambulantních pacientů léčených venlafaxinem pro velkou depresi vykazovalo při léčbě venlafaxinem střední až výrazné zlepšení ve srovnání se 79 % pacientů užívajících imipramin (Tofranil) a 53 % pacientů na placebu. Analýza koncových bodů naznačila, že pouze venlafaxin byl statisticky lepší nežplacebo, a to z důvodu vyššího úbytku pacientů ve skupině léčené imipraminem (25 procent oproti 16 procentům ve skupině léčené venlafaxinem). V dřívější šestitýdenní studii Schweizer a kolegové(1989) porovnávali venlafaxin a placebo u 44 ambulantních pacientů s těžkou depresí. Zjistili, že venlafaxin v dávkách do 375 mg denně více než dvakrát častěji vyvolal výrazné zlepšení depresivních příznaků než placebo. Cunningham a jeho kolegové (1994) zjistili, že léčba venlafaxinem po dobu šesti týdnů u 225 pacientů s velkou depresí vedla k výraznějšímu zlepšení ve skupině léčené venlafaxinem (72 %) než ve skupině léčené trazodonem (Desyrel) (60 %) nebo placebem. Venlafaxin také vedl k většímu zlepšení na stupnici retardace a kognitivních poruch Hamiltonovy stupnice hodnocení deprese. Mendels a kolegovéstudovali 312 ambulantních pacientů s depresí v dávkách od 25 do 200 mg denně a zjistili, že skupina s vyššími dávkami měla významně lepší míru odpovědi na venlafaxin než placebo a že skupiny s nižšími dávkami nevykazovaly silný antidepresivní účinek.Nakonec Khan prokázal, že venlafaxin byl signifikantnělepší než placebo v dávkách od 75 mg denně do 375 mg denně u 93 depresivních ambulantních pacientů léčených po dobu šesti týdnů. hospitalizovaní pacienti s těžšími depresivními epizodami představují důležitou cílovou populaci pro antidepresivní léčbu. Dosud dvě studie naznačily, že venlafaxin může být užitečný u těžce depresivních pacientů s melancholií. Guelfi a spolupracovníci zjistili, že venlafaxin, rychle titrovaný až do maximální dávky375 mg denně, byl v této populaci lepší než placebo již v prvním týdnu léčby. V nověji publikované studii Clerc a spolupracovníci (1994) zjistili, že venlafaxin je lepší než fluoxetin při léčbě 68 melancholických pacientů po čtyřech a šesti týdnech. Nejednalo se však o placebem kontrolovanou studii a údaje je třeba považovat za předběžné.
Udržovací protokoly prokázaly očekávané zjištění, ževenlafaxin je účinný i v prevenci relapsu u pacientůs recidivující depresí. Entsuaha kolegové (1993) podali zprávu o 396 pacientech, kteří reagovali naakutní léčbu antidepresivem a byli udržováni buď na placebu, imipraminu, trazodonu nebo venlafaxinu po dobu jednoho roku. venlafaxin byl lepší než placebo a přinejmenším stejně účinný jako ostatní účinné látky v prevenci relapsu deprese po šesti a 12 měsících.
Další možnou indikací venlafaxinu je léčba refrakterní deprese. Vzhledem kjeho účinku na serotonin i noradrenalin je venlafaxin možná rozumnou volbou pro léčbu pacientů, kteří nereagovali na jinou léčbu. Nierenberg a jeho kolegové(1993) zkoumali venlafaxin u pacientů, kteří nereagovali buď na tři adekvátní pokusy s antidepresivy různých tříd, nebo na dva pokusy a jeden cyklus elektrokonvulzivní terapie (ECT). navíc se také vyžadovalo, aby u pacientů selhal alespoň jeden pokus o augmentaci. Z 82 pacientů, kteří splňovali kritéria těžké deprese, byla přibližně třetina těchto refrakterních pacientů vyhodnocena jako pacienti plně reagující na léčbu venlafaxinem (skóre na Hamiltonově stupnici hodnocení deprese < 8). Přibližně 80 % těchto respondérů si udrželo zlepšení po dobu nejméně šesti měsíců. Jednalo se však o otevřenou studii a k potvrzení výsledků je zapotřebí dvojitě zaslepenýchstudií.
Zvládání nežádoucích účinků
Vzhledem k relativní specifičnosti venlafaxinu na zpětné vychytávání serotoninu a noradrenergních látek nejsou u venlafaxinu pozorovány některé nežádoucí účinky, které sužují tricyklická antidepresiva. Například antimuskarinové účinky, jako je zácpa, rozmazané vidění a retence moči, se při léčbě venlafaxinem běžně neobjevují. Stejně tak nedochází k alfa adrenergní blokádě, která by měla za následek ortostatickou hypotenzi. A konečně, antihista-minické vedlejší účinky, jako je přibývání na váze a výrazná sedace, jsou při léčbě venlafaxinem neobvyklé.
Relativní nedostatek vedlejších účinků ve srovnání s tricyklickými léky však neznamená, že pacienti nemají potíže s tolerancí léku. Přibližně 18 % pacientů užívajících venlafaxin v předregistračníchstudiích od léčby upustilo. Přestože je venlafaxin obecně dobře snášen, sdílí mnoho nežádoucích účinků se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a také některé, které lze přičíst jeho vychytávání noradrenalinu.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky venlafaxinu patří nevolnost. Přibližně37% pacientů ve studiích před uvedením přípravku na trh si stěžovalo na nevolnost,a ta byla zdaleka nejčastějším důvodem, proč pacienti lék vysadili. Zdá se však, že stejně jako u SSRI si pacienti na tento nežádoucí účinek časem zvyknou. Přibližně do pátého týdne léčby se stížnosti na nevolnost u venlafaxinu neprojevují více než u placeba. strategie pro řešení nevolnosti vyvolané léčbou tedy zahrnují snížení dávky venlafaxinu s postupnější titrací směrem nahoru, užívání léku s jídlem a ujištění pacienta, že nevolnost časem ustoupí.
Nespavost a somnolence byly druhým a třetím nejčastějšímdůvodem, proč pacienti přerušili léčbu, přičemž každý z nich se podílel asi na 3 % pacientů, kteří léčbu přerušili. Přibližně18 procent pacientů užívajících venlafaxin si stěžovalo na nespavost oproti 10 procentům pacientů užívajících placebo. Nespavost je typicky počáteční nespavost, i když se vyskytují i střední přerušení. Stejně jako u SSRI nespavost někdy reaguje na přesunutí dávek venlafaxinu na dřívější část dne a vyhnutí se dávkám před spaním.
Somnolence je ještě častějším nežádoucím účinkem než nespavost, na tento nežádoucí účinek si stěžovalo23 procent pacientů ve srovnání s pouhými9 procenty pacientů léčených placebem. Adaptace se může rovněž vyskytnout při somnolenci, ale zdá se, že si na ni pacienti stěžují delší dobu než na nevolnost. Také somnolence je zjevně nežádoucím účinkem souvisejícím s dávkou, který se mnohem více projevuje při vyšších dávkách než při nižších. Pokud se tedy somnolence stane problémem, pravděpodobně pomůže snížení dávky a poskytnutí času na adaptaci. Mělo by se také zvážit posunutí dávek na pozdější denní dobu a blíže k době spánku.
Venlafaxin má mnoho dalších nežádoucích účinků společných se SSRI, včetně bolestí hlavy, sexuální dysfunkce, agitovanosti a pocení.Tyto nežádoucí účinky se objevují přibližně ve stejné míře jako u stávajících SSRI.
Jedním z nežádoucích účinků, který se u SSRI obvykle nevyskytuje, ale je u venlafaxinu hlášen, je hypertenze vyvolaná léčbou.
U některých pacientů léčených venlafaxinem dochází k trvalému zvýšení krevního tlaku. Hypertenze je pravděpodobně noradrenergně podmíněná a souvisí s dávkou. U méně než 5 % pacientů užívajících dávky nižší než 200 mg dochází k jakémukoli zvýšení krevního tlaku,ale 13 % pacientů užívajících dávky vyšší než 300 mg vykazuje léčbou vyvolanou hypertenzi se zvýšením diastolického tlaku kolem 7 mmHg. Navzdory tomuto zvýšení jen velmi málo lidí přeruší léčbu venlafaxinem v důsledku hypertenze. Méně než 1 % pacientů ve studiích před uvedením přípravku na trh mělo dostatečně významné zvýšení krevního tlaku, které by odůvodňovalo ukončení léčby.
Výskyt hypertenze vyvolané léčbou však odůvodňuje sledování krevního tlaku při každé návštěvě, zejména v prvních dvou měsících léčby. Přestože neexistují žádné specifickékontraindikace léčby venlafaxinem, u některých pacientů je třeba dbát opatrnosti. Například pacienti s pokročilýmkongestivním srdečním onemocněním a velmi nízkou systolickou ejekční frakcímohou být citliví i na malé zvýšení afterloadu vyvolané venlafaxinem. Takoví pacienti nemusí být z léčby venlafaxem vyloučeni, ale budou vyžadovat ostražitější sledování.
Potenciální lékové interakce
Venlafaxin má obecně stejný potenciál lékových interakcí, jaký mají SSRI. Vzhledem k riziku vznikupotenciálních letálních serotonergních příznaků u pacientů by venlafaxin nemělbýt užíván současně s inhibitorem monaminooxidázy. Výrobce doporučuje, aby byl venlafaxin vysazen dva týdny před zahájením léčby MAOI. To je srovnatelné s doporučením pro paroxetin (Paxil) a sertralin (Zoloft).
Dalším rozdílem mezi SSRI a venlafaxinem může být jejich schopnost inhibovat některé jaterní enzymy. SSRI, zejménaparoxetin a fluoxetin, mají tendenci saturovat izoenzym IID6P-450, který je zodpovědný za metabolismus mnoha tříd léčiv včetně tricyklických antidepresiv, fenothiazinůa karbamazepinu (Tegretol). V důsledku toho se mohou sérové hladiny těchto dalších léků při současném užívání s většinou SSRI výrazně zvýšit. Na druhou stranu se zdá, že venlafaxin je při saturaci enzymu IID6 podstatně méně účinný než dokonce sertralin.
Venlafaxin by tedy měl s menší pravděpodobností zvyšovat sérové hladiny řady důležitých psychotropních léků.
Venlafaxin je však metabolizován systémem P-450 a léky, jako je cimetidin (Tagamet), které tento systém inhibují, zvyšují sérové hladiny venlafaxinu. Proto mohou být při současném užívání s těmito léky nutné nižší dávky venlafaxinu.
Není známa žádná interakce mezi venlafaxinem a léky, jako je lithium, ethanol nebo benzodiazepiny.
Dávkování
Poločas venlafaxinu (4 hodiny) a jeho aktivního metabolitu (11 hodin) je ve srovnání s některými antidepresivy, jako je fluoxetin, poměrně krátký. Krátký poločas naznačuje potřebu častějšího dávkování. Nezdá se, že by dávkování tid obecně přinášelo výhody oproti dávkování bid. Vzhledem k pravděpodobnosti větší compliance s dávkováním bid má smysl obecně používat tento dávkovací režim. nicméně při nejvyšších dávkách, 300 až 400 mg denně, někteří pacienti podle neoficiálních informací lépe snášejí režim tid. Na rozdíl od mnoha jiných SSRI se zdá, že venlafaxin má lineární křivku odezvy na dávku. Vyšší dávky jsou spojeny s vyšší účinností, ale také s větším počtem nežádoucích účinků. Údaje naznačují, že většina pacientů bude reagovat na dávky v rozmezí 75 mg až 225 mg denně. Nejvíce depresivních, melancholických hospitalizovaných pacientů bylo často léčeno dávkami v rozmezí 300 mg až 400 mg denně.
Většinu pacientů lze začít léčit dávkou 37,5 mg denně. Existuje však několikvýjimek z tohoto režimu. Jednou z výjimek jsou pacientis rozsáhlým jaterním onemocněním, jako je cirhóza. Vzhledem k tomu, že venlafaxinje metabolizován prostřednictvím systému cytochromu P-450, měli by pacienti se závažným onemocněním jater pravděpodobně začínat s poloviční obvykloupočáteční dávkou. Stejně tak pacienti s výrazně sníženou funkcí nadledvin by měli rovněž začít užívat a udržovat menšídávky venlafaxinu, protože se u nich bude léčivo hůře clearovat.Výrobce nenaznačuje, že by u starších osob byly nutné snížené dávky. Mnoho geriatrických psychiatrů však začíná u svých pacientů s dávkou 25 mg denně; to se zdá být rozumné vzhledem ke snížené jaterní a renální clearance starších pacientů.
Obvyklým přístupem k titraci dávky směrem nahoru při současném umožnění adaptace na nežádoucí účinky je začít s dávkou 37,5 mg bid po dobu dvou týdnů a poté zvyšovat dávku o 75 mg týdně až do dosažení dávky 225 mg denně. Zdá se, že toto dávkovací schéma je vhodné pro většinu ambulantních pacientů s mírnou až středně těžkou depresí; hospitalizovaní pacienti a ambulantní pacienti s těžšími depresivními epizodami mohou vyžadovat rychlejší titraci dávkami v rozmezí 300 mg až 400 mg. V hospitalizačních studiích před uvedením na trh se dávka někdy zvyšovala na více než 300 mg za pouhých 7 dní. Výrobce však doporučuje zvyšovat dávku maximálně o 75 mg každéčtyři dny.
Venlafaxin se jeví jako bezpečný a účinný lék pro léčbu závažné deprese. Oproti SSRI může mít výhody v tom, že působí na několik monoaminových neurotransmiterových systémů namísto primárního působení na serotonin. Existují určitépotěšující, ale předběžné údaje o rychlém nástupu účinku a užitečnosti u těžších depresí i u refrakterních pacientů. Je zapotřebí dalších kontrolovaných studií, aby se zjistilo, zda lze tato zjištění potvrdit. Hlavní nevýhodou venlafaxinu je v současné době dělené dávkování, profil nežádoucích účinků, který se zdá být lepší než u SSRI, a obecný nedostatek zkušeností s tímto lékem. Čas ukáže, jak důležitý je venlafaxin v rychle rostoucím arzenálu antidepresiv.
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double-blind comparisonof venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for majordepression and melancholia.
Int Clin Psychopharmacol.
1994;9:139-143.
Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, et al. A comparison ofvenlafaxine, trazodone and placebo in major depression.
J ClinPsychopharmacol
. 1994;14(2):99-106.
Derivan AT, Entsuah R, Rudolph R, Rickels K. Early responseto venlafaxine hydrochloride, a novel antidepressant.
Abstractsof Panels and Posters, Poster Session 1,
p. 141. AmericanCollege of Neuropsychopharmacology 29th Annual Meeting. San Juan,P.R., Dec. 10-14, 1990.
Derivan AT, Upton GV. Venlafaxinová léčba hospitalizovanýchpacientů s velkou depresí a melancholií: srovnání splacebem a fluoxetinem.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 191. American College of Neuropsy-chopharmacology32. výroční zasedání. Honolulu, December 13-17, 1993.
Entsuah R, Rudolph R, Derivan AT, Rickels K. A low relapserate confirms the long-term efficacy of venlafaxine in the treatmentof major depression.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 192. American College of Neuropsychophar-macology32. výroční zasedání. Honolulu, December 13-17, 1993.
Goldberg HL, Finnerty R. An open-label, variable-dose studyof WY-45,030 (venlafaxine) in depressed outpatients.
PsychopharmacolBull.
1988;24:198-199.
Guelfi JD, White C, Magni G. A randomized, double-blind comparisonof venlafaxine and placebo in patients with major depression andmelancholia.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl 1):323B.
Higgins G. Venlafaxin a ademetionin při hledání rychleji působícíchantidepresiv.
Inpharma.
1992 May 30;839:3-5.
Howell SR, Hicks DR, Scatina JA, Sisenwine SF. Farmakokinetikavenlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu u laboratorních zvířat.
Xenobiotika
. 1994;24(4):315-327.
Khan A, Fabre LF, Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients.
Psychopharmacol Bull.
1991;27(2):141-144.
Mendels J, Johnston R, Mattes K, Riesenberg R. Efficacy andsafety of bid doses of venlafaxine in a dose-response study.
PsychopharmacolBull.
1993;29(2):169-174.
Moyer J, Andree T, Haskins JT, et al. The preclinical pharmacologicalprofile of venlafaxine: a novel antidepressant agent.
ClinNeuropharmacol.
1992;15(Suppl 1):435B.
Nierenberg AA, Feighner JF, Rudolph RR, et al. Venlafaxinefor treatment-resistant depression.
1993 New Research Programand Abstracts,
97, Abstr. 68. Patient Care for the 21st Century: Asserting Professional Values Within Economic Constraints (Péče o pacienty pro 21. století: prosazování profesních hodnot v rámci ekonomických omezení). SanFrancisco. May 22-27, 1993.
Rickels K, Feighner J, Boyer W, Schweizer E. Venlafaxine vs.imipramine for the treatment of depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):208B.
Rudolph R, Derivan A. A 6-week comparison of venlafaxine,trazodone and placebo in major depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):202B.
Samuelian JC, Tatossian A, Hackett D. A randomized double-blindparallel group comparison of venlafaxine and clomipramine in ambulatientswith major depression.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl1):324B.
Schweizer E, Clary C, Rickels K. Placebem kontrolovaná studie venlafaxinu pro léčbu velké deprese. Světový kongres psychiatrie. 1989;8:403, Abstr 1555.
Schweizer E, Weise C, Clary C, et al. Placebem kontrolovaná studie venlafaxinu pro léčbu velké deprese.
J ClinPsychopharmacol
. 1991;11(4):233-236.
Shrivastava RK, Cohn C, Crowder J, et al. Double-blinded long-termsafety and clinical acceptability study of venlafaxine and imipramineinin outpatients with major depression.
Abstracts of Panels andPosters, Poster Session 3,
p. 202. American College of Neuropsychopharmacology31st Annual Meeting, San Juan, P.R., December 14-18, 1992.
Tiller J, Johnson G, O’Sullivan B, et al. Venlafaxine: a long-termstudy.
Biol Psychiatry.
1991;29(Suppl 1 IS):262S.
Troy S, Piergies A, et al. Venlafaxine pharmacokinetics andpharmacodynamics.
Clin Neuropharma-col
. 1992;15(Suppl 1):324B.
Chcete-li získat kredity kategorie 1,
přečtěte si článek „Venlafaxine in the Treatment of Depression: Praktické úvahy“. Vyplňte
žádost o udělení zápočtu
a spolu s platbou 10 zašlete na adresu společnosti CME LLC. O této aktivitě si musíte vést vlastní záznamy. Zkopírujte si tyto informace a pro účely vykazování je vložte do své složky o dalším vzdělávání.
CME LLC je akreditována Akreditační radou pro další vzdělávání lékařů k poskytování dalšího vzdělávání lékařů. Společnost CME LLC určuje tento článek až na jednu hodinu kreditu kategorie 1 pro udělení ocenění Physician’s Recognition Award Americké psychiatrické asociace, pokud je použit a vyplněn podle návrhu.
CME LLC vyzývá lékaře k absolvování tohoto posttestu pro udělení kreditu kategorie 1.
1. Vyzkoušejte si tento posttest. Venlafaxin by nejlépe zapadal do které z následujících tříd antidepresiv?
a. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
b. Tricyklická antidepresiva
c. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
d. Inhibitory monoaminooxidázy
2. Mezi potenciálně důležité farmakologické vlastnosti venlafaxinu patří:
a. Rychlé snížení regulace beta-adrenergně vázaného cAMP
b. Nízká vazba na bílkoviny
c. Krátký poločas rozpadu
d. Vše z výše uvedeného
3. Závažné interakce mohou nastat při současném užívání venlafaxinu s
a. Inhibitory monoaminooxidázy
b. Lithiem
c. Alkoholem
d. Nic z výše uvedeného
4. Nejčastější nežádoucí účinky léčby venlafaxinem jsou
a. Nevolnost, nespavost a somnolence
b. Zácpa, rozmazané vidění a sucho v ústech
c. Sexuální dysfunkce a ortostáza
d. Astenie, frekvence močení a hypertenze
5. Existují předběžné údaje o užitečnosti venlafaxinu u všech následujících depresivních populací kromě:
a. Pacienti s refrakterní depresí
b. Ambulantních pacientů s těžkou depresí
c. Pacientů hospitalizovaných s melancholickou depresí
d. Pacienti hospitalizovaní s atypickou depresí
.