KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) se po perorálním podání rychle vstřebává. V krvi se vyskytuje ve formě nevázané, vázané na bílkoviny a metabolizované. Deset až dvacet procent trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) se metabolizuje především v játrech; zbytek se vylučuje v nezměněné formě močí. Hlavními metabolity trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) jsou 1- a 3-oxidy a 3′- a 4′-hydroxy deriváty. Volná forma je považována za terapeuticky aktivní formu. Přibližně 44 % trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) je vázáno na plazmatické bílkoviny.
Přibližně 1 až 4 hodiny po perorálním podání jedné 100 mg dávky se vyskytují průměrné maximální plazmatické koncentrace ve výši 1 mcg/ml. Po podání jednotlivé 200 mg dávky budou sérové hladiny přibližně dvakrát vyšší. Poločas rozpadu trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) se pohybuje od 8 do 10 hodin. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin však dochází k prodloužení poločasu trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) , což vyžaduje buď úpravu dávkovacího režimu, nebo nepoužívání přípravku u těchto pacientů (viz Dávkování a způsob podání). Během 13týdenní studie trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) podávaného v denní dávce 200 mg (50 mg q.i.d.) byla průměrná minimální koncentrace léčiva v ustáleném stavu 1,1 mcg/ml. Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo během 2 až 3 dnů po chronickém podání a udržovaly se po celou dobu experimentu.
Vylučování trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) probíhá především ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Koncentrace trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) v moči jsou podstatně vyšší než koncentrace v krvi.
Po jednorázové perorální dávce 100 mg se koncentrace trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) v moči pohybovaly v rozmezí 30 až 160 mcg/ml během 0 až 4 hodin a klesaly na přibližně 18 až 91 mcg/ml během 8 až 24 hodin. Při podání 200 mg jednorázové perorální dávky budou hladiny trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) v moči přibližně dvakrát vyšší. Po perorálním podání se 50 % až 60 % trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) vyloučí močí během 24 hodin, přičemž přibližně 80 % z toho je nemetabolizovaný trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) .
Protože normální vaginální a fekální flóra je zdrojem většiny patogenů způsobujících infekce močových cest, je důležité zvážit distribuci trimethoprimu do těchto míst. Koncentrace trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) ve vaginálních sekretech jsou trvale vyšší než koncentrace zjištěné současně v séru a jsou obvykle 1,6krát vyšší než koncentrace současně získaných vzorků séra. Dostatečné množství trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) se vylučuje stolicí k výraznému snížení nebo odstranění organismů citlivých na trimethoprim z fekální flóry.
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) také prochází placentární bariérou a vylučuje se do lidského mléka.
Mikrobiologie
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) blokuje tvorbu kyseliny tetrahydrofolové z kyseliny dihydrofolové tím, že se váže na potřebný enzym dihydrofolátreduktázu a reverzibilně ji inhibuje. Tato vazba je mnohem silnější pro bakteriální enzym než pro odpovídající enzym savců. Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) tedy selektivně zasahuje do bakteriální biosyntézy nukleových kyselin a proteinů.
In vitroseriální zřeďovací testy ukázaly, že spektrum antibakteriální aktivity trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) zahrnuje běžné patogeny močových cest s výjimkou Pseudomonas aeruginosa.
Dominantní fekální organismy, které nejsou z rodu Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. a Lactobacillusspp, nejsou citlivé na koncentrace trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) dosažené při doporučeném dávkování.
Bylo prokázáno, že trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) je účinný proti většině kmenů následujících mikroorganismů, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích, jak je popsáno v části INDIKACE A POUŽITÍ.
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcusspecies (koaguláza-negativní kmeny, včetně S. saprophyticus)
Aerobní gram-negativní mikroorganismy
Enterobacter species
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metody testování citlivosti
Ředicí techniky
Kvantitativní metody se používají ke stanovení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) antimikrobiálních látek. Tyto MIC poskytují odhad citlivosti bakterií k antimikrobiálním sloučeninám. MIC by měly být stanoveny standardizovaným postupem. Standardizované postupy jsou založeny na ředicí metodě1 (bujón nebo agar) nebo ekvivalentní metodě se standardizovanými koncentracemi inokula a standardizovanými koncentracemi prášku trimethoprimu (tablety trimethoprimu). Hodnoty MIC by měly být interpretovány podle následujících kritérií:
Pro testování Enterobacteri-aceae a Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/ml) | Interpretace |
| ≤ 8 | Vnímavý (S) |
| ≥ 16 | Rezistentní (R) |
Hlášení „Citlivý“ znamená, že patogen bude pravděpodobně inhibován, pokud antimikrobiální látka v krvi dosáhne obvykle dosažitelných koncentrací. Hlášení „Intermediate“ znamená, že výsledek by měl být považován za nejednoznačný, a pokud mikroorganismus není plně citlivý na alternativní, klinicky proveditelná léčiva, měl by být test opakován. Tato kategorie znamená možnou klinickou použitelnost v místech těla, kde je léčivo fyziologicky koncentrované, nebo v situacích, kdy lze použít vysoké dávky léčiva. Tato kategorie také poskytuje nárazníkovou zónu, která zabraňuje tomu, aby malé nekontrolované technické faktory způsobily velké rozdíly v interpretaci. Hlášení „Rezistentní“ znamená, že patogen pravděpodobně nebude inhibován, pokud antimikrobiální sloučenina v krvi dosáhne obvykle dosažitelných koncentrací; měla by být zvolena jiná terapie. Standardizované postupy testů citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrolních mikroorganismů pro kontrolu technických aspektů laboratorních postupů. Standardní trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) prášek by měl poskytovat následující hodnoty MIC:
| Mikroorganismus | MIC (mcg/ml) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aVelmi závislé na médiu. | |
Difuzní techniky
Kvantitativní metody, které vyžadují měření průměrů zón, rovněž poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti bakterií k antimikrobiálním sloučeninám. Jeden z takových standardizovaných postupů2 vyžaduje použití standardizovaných koncentrací inokula. Tento postup používá papírové disky napuštěné 5 mcg trimethoprimu k testování citlivosti mikroorganismů k trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) .
Zprávy z laboratoře poskytující výsledky standardního testu citlivosti s jedním diskem s 5 mcg trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) by měly být interpretovány podle následujících kritérií:
Pro testování Enterobacteri-aceae a Staphylococcus spp.:
| Průměr zóny (mm) | Interpretace |
| ≥ 16 | Vnímavý (S) |
| 11-15 | Intermediární (I) |
| ≤ 10 | Rezistentní (R) |
Interpretace by měla být taková, jak je uvedeno výše pro výsledky využívající techniky ředění. Interpretace zahrnuje korelaci průměru získaného v diskovém testu s MIC pro trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) .
Stejně jako u standardizovaných ředicích technik vyžadují difuzní metody použití laboratorních kontrolních mikroorganismů, které se používají ke kontrole technických aspektů laboratorních postupů. U difuzní techniky by měl diskb 5 mcg trimethoprimu (trimethoprim (trimethoprim tablety) tablety) poskytnout následující průměry zón u těchto laboratorních kontrolních kmenů kvality.
| Mikroorganismus | MIC (mcg/ml) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Mikroorganismus | Průměr zóny (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hintonův agar je třeba zkontrolovat na nadměrné množství thymidinu. Pro zjištění, zda má Mueller-Hintonovo médium dostatečně nízké hladiny thymidinu a thyminu, lze testovat Enterococcus faecalis (ATCC 29212 nebo ATCC 33186) s disky trimethoprim (tablety trimethoprimu) /sulfamethoxazol. Inhibiční zóna ≥ 20 mm, která je v podstatě bez drobných kolonií, ukazuje na dostatečně nízkou hladinu thymidinu a thyminu.
1. Národní výbor pro klinické laboratorní standardy. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. 3. vydání; schválená norma. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Výkonnostní standardy pro diskové testy citlivosti na antimikrobiální látky. Šesté vydání. Approved Standard NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.