Cíl: Naším prvním cílem bylo zhodnotit proveditelnost podávání kombinace doxilu, pegylovaného lipozomového přípravku doxorubicinu, a cisplatiny a stanovit maximální tolerovanou dávku této kombinace. Sekundárním cílem bylo prozkoumat maximální a 7denní postinjekční plazmatické hladiny Doxilu při různých testovaných dávkách.
Metody: Pacienti s pokročilými solidními nádory byli každé 4 týdny léčeni cisplatinou 1. den a Doxilem 2. den. V prvních třech dávkových úrovních byla dávka Doxilu fixována na 40 mg/m(2), zatímco dávka cisplatiny byla stupňována ze 40 na 50 a 60 mg/m(2). Ve čtvrté a páté dávkové hladině byla dávka cisplatiny stanovena na 60 mg/m(2), zatímco dávka přípravku Doxil byla zvýšena na 50 a 60 mg/m(2). Plazmatické hladiny Doxilu (ekvivalent doxorubicinu) byly měřeny pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s fluorescenční detekcí po 1 hodině a 7 dnech po infuzi Doxilu.
Výsledky: Do studie bylo zařazeno 26 pacientů. Dvacet čtyři pacientů dokončilo minimálně 2 cykly a bylo možné je plně vyhodnotit z hlediska toxicity a účinnosti. Osmnáct pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii, z toho 11 s režimy obsahujícími antracykliny. V rámci studie bylo podáno celkem 177 cyklů. U 12 pacientů byla cisplatina vysazena po 1 až 13 kurzech a samotný Doxil pokračoval po 1 až 22 kurzech. Všichni ostatní pacienti dostávali oba léky až do ukončení léčby. Toxicitou limitující dávku byla neutropenie a mukozitida. Neutropenie 4. stupně se vyskytla u 3 pacientů (u jednoho s neutropenickou horečkou) při dávkách 4 a 5. Mukozitida 3. stupně byla pozorována u 4 pacientů při dávkách 3, 4 a 5. Naopak nejzávažnější projev palmární-plantární erytrodysestezie byl stupně 2 pozorovaný pouze u 1 pacienta. Nádorové odpovědi zahrnovaly sedm částečných odpovědí, z nichž tři byly u pacientek s karcinomem vaječníků. U čtyř ze sedmi respondentů přesáhla doba do progrese onemocnění 1 rok. U 20 pacientů byly hodnoceny hladiny přípravku Doxil 1-h (ekvivalent C(max)). Průměrná hodnota Doxilu C(max) (mg/l plazmy) se postupně zvyšovala se zvyšováním dávky z 14,7 +/- 1,9 pro 40 mg/m(2), na 17,3 +/- 3,0 pro 50 mg/m(2) a 23,3 +/- 5,5 pro 60 mg/m(2). Hodnota C(max) 60 mg/m(2) byla podobná údajům získaným v paralelních klinických studiích na našem pracovišti s jednorázovým přípravkem Doxil v dávce 60 mg/m(2). Sedmidenní hladiny přípravku Doxil po infuzi však byly významně nižší u pacientů, kteří dostávali kombinaci Doxilu a cisplatiny, než u pacientů, kteří dostávali jednopřípravek Doxil.
Závěr: Doxil lze podávat v plné maximální tolerované dávce (50 mg/m(2) každé 4 týdny) v kombinaci s cisplatinou v dávce 60 mg/m(2), aniž by se prokázala závažná překrývající se toxicita. Výskyt a závažnost palmárně-plantární erytrodysestezie se zdá být snížena ve srovnání s údaji dostupnými pro samostatně podávaný Doxil. Údaje o plazmatické koncentraci ukazují na zrychlenou clearance přípravku Doxil při podání po cisplatině.